第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药.doc

药 理 学pharmacology第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药甲状腺激素激素的生物合成及发挥效应的过程中，涉及一些新的药理学机制，即跨膜转运及作用于细胞核内受体。一、甲状腺腺泡细胞摄取碘的机制甲状腺腺泡细胞从血中摄取碘（I-）的过程，是通过“碘泵”的主动转运过程。碘泵的分子基础现在已经得到阐明，它是一种细胞膜上的转运体“钠-碘同向转运体（Na+-I- symporter，NIS） ”，是具有13次跨膜结构的膜蛋白。甲状腺腺泡细胞对I-的转运属于一种继发性主动转运过程。首先，在细胞膜Na+-K+-ATP酶水解ATP提供能量，转运Na+和K+后形成膜内外电化学梯度；甲状腺腺泡细胞膜内外存在电化学梯度时，细胞膜Na+-I- 同向转运体将血液中的I-与Na+（1个I-和2个Na+）一起转运到细胞内（图1）。进入细胞内的I-，再通过另一侧细胞膜上的通道（如Cl-/I-通道、Pendrin等），转运到甲状腺滤泡内。甲状腺滤泡内，在甲状腺过氧化物酶（TPO）的作用下，I-与甲状腺球蛋白上的酪氨酸结合，形成碘化酪氨酸（一碘酪氨酸和二碘酪氨酸），再进一步合成甲状腺激素（T3和T4）。Na+-I- 同向转运体为认识甲状腺特异性摄取碘的机制，提供了理论说明；同时也是放射性碘（131I）进入甲状腺发挥治疗作用的基础。图1 Na+-I-同向转运体及甲状腺滤泡细胞碘转运示意图二、甲状腺激素作用机制1甲状腺激素进入靶细胞 甲状腺激素主要作用部位在细胞核，因此，要发挥生理或药理作用，首先必须通过靶细胞的细胞膜。甲状腺激素是含碘的氨基酸衍生物，分子量约700 Da，由于其具有水溶性特征，难以通过简单扩散方式跨膜转运。目前，已经了解到甲状腺激素可通过细胞膜的多种转运体进行跨膜转运，包括氨基酸转运体（amino acid transporters）、单羧酸转运体（monocarboxylate transporters）、有机阴离子转运体（organic anion transporters）、有机阴离子转运肽（organic anion transporting polypeptides）、有机阳离子转运体（organic cation transporters）、多药耐药转运体（multidrug resistance transporters）及脂肪酸易位酶（fatty acid translocase）。这些转运体转运甲状腺激素的选择性低，可通过易化扩散（facilitated diffusion）和主动转运（active transport）两种方式进行。通过易化扩散的转运不需要消耗能量，仅能顺电化学梯度由高浓度向低浓度一侧转运，上述转运体的大多数属于此类；主动转运过程需消耗能量，能逆电化学梯度由低浓度向高浓度一侧转运，上述的多药耐药转运体属于此类。对转运体的深入了解，不仅能更好地理解甲状腺激素的药理作用机制，也有助于研制更加理想的作用于甲状腺的药物。2甲状腺激素与受体的相互作用 当血中的甲状腺激素（T3和T4）与血浆蛋白解离，T3和T4通过转运体进入靶细胞，T4进一步转化为T3，然后T3进入细胞核与甲状腺激素受体（thyroid receptor，TR）相互作用。T3与TR的亲和力比T4大10倍，85%90%的TR与T3结合，故TR又称为T3受体。在细胞核内，两个TR形成同源二聚体，或TR与其他核受体（如视黄醛X受体，retinoid X receptor，RXR）形成异源二聚体。在无激素存在时，该二聚体因与辅助抑制因子结合而处于失活状态。一旦T3进入细胞核内与TR结合，辅助抑制因子就与TR分离。这样，TR二聚体就能与DNA的特异区域（T3反应元件，T3 responsive elements，TRE）结合，并能接纳辅助激活因子以及发生构型改变，从而启动靶基因转录mRNA，通过翻译合成新的功能蛋白（如酶等），进一步产生生物效应（图2）。除了核内TR外，甲状腺激素还有“非基因作用”，通过核