2011.6月CTD解答.doc

2011年6月10日CTD解答第一部分：答题卡问题解答1. Q：CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订？A：1）没有要求，可以根据模块资料的厚度定，允许内容少的多个模块装订在一起；2）封面格式目前没有要求；3）附件应装订在各模块下，在相应模块部分需要进行说明。2. Q：工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供，是否可采用附件提供，是否可不提供电子版？A：1）可以采用附件形式提供，需要在相应模块部分进行说明；2）电子提交目前只要求信息汇总表，其余部分现在不要求。3. Q：参考文献是否需要提供，是否可以采用附件形式？A：1）需要提供；2）可以采用附件形式，需要在相应模块部分进行说明。4. Q：批检验报告（3.2.S.4.4）部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱？A：可以不附，但是企业内部必须有，现场核查时会看。5. Q：SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP（中国药典）格式的？A：1）批准的标准为CP格式的，申报时需要提交CP格式的注册标准；2）申报时的标准为货架期标准。6. Q：口服固体制剂放大时一般不超过10倍，那么液体如口服溶液呢？A：和生产设备，如配液罐有关，需要对此进行关注。7. Q：已按附件2要求申请临床，现在申请上市时，如何准备CTD？A：1）这类临床很多是06年批准的，当时要求低，现在需要结合具体情况具体分析，来确定是否需要继续做部分工作，尤其是工艺放大部分的；2）相对于临床申报时没有发生改变的，可以采用当初申报临床时的资料。8. Q：和原研药对比，如不同释放介质中的释放行为比较信息，如何提供？A：1）这部分工作在处方筛选部分已经进行，可以放在产品开发这部分；2）杂质谱的对比，不必完全放在3.2.P.5.6部分，可以放在产品开发这块；3）可以在对应小结部分，引用这部分内容的模块。9. Q：研发过程中有关物质标准进行了升级，如何体现？A：可以放在方法学验证部分，这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内容。10. Q：在培训教材中有关于处方变更的示例，这些变更是否需要重新进行方法学和稳定性试验？A：需要，这些工作就是变更的支持性信息。11. Q：处方的变更，是否会被认为申报和批准的处方不一致？A：不会，核查时根据最终工艺进行的。12. Q：日出条款和日落条款如何理解？A：1）日出条款指以前不（每批）测，比如每年只测一批，但是如果这批出现异常后，则需要以后每批都要测；2）日落条款是以前测很多批（如20批），没有测出某些指标的异常，那么以后不再测这个项目。13. Q：GMP声明是否需要相应GMP证件？A：国外注册时需要厂家提供的声明，如果有FDA/EDQM的证书，可附在后面。14. Q：仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表，如何理解？A：是在两种情况都需要提交信息汇总表，不是指另外再提交一份信息汇总表。15. Q：企业按CTD提交，是否还需要提交药学研究综述？A：1）不需要；2）但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交，药品评价中心根据这些进行核查。16. Q：如果已经按附件2提交资料，现在可以提交CTD格式的信息汇总表，是否能加快该品种的审评进度？A：1）可以提交；2）采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进度，减少审评员手工输入的工作量，将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/个；3）现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天；4）CDE最近收到CTD格式申报的品种30多个，附件2格式的10多个，CDE最近会在这些CTD格式申报的质量进行评估。17. Q：3-6类申报上市/生产是可以提交CTD，临床部分怎么处理？A：目前CTD只针对药学部分，其余部分仍旧按照附件2的要求。18. Q：申报临床可否采用CTD？A：1）可接受，也鼓励采用CTD申报；2）但不享受单独排队待遇。19. Q：以前按照附件2格式申报临床，现在如何按照CTD申报生产？A：1）可以按照CTD格式也可以按照附件2格式；2）若采用CTD格式，需要整合以前临床申报时的信息，必要时补充一些信息，不可再CTD相应模块并空白表示。20. Q：药品和包材的相容性研究如何开展？A：1）这些研究在国内还属于起步阶段，但是需要开展；2）CDE目前的考虑是先对风险最高的品种（注射剂、吸入剂、滴眼液等）考核，同时根据具体包材的风险考察，目前重点关注塑料包材；3）相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个方面，提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察，吸附和迁移可通过常规稳定性试验支持；4）对于添加剂，可以参考美国和欧洲的指南以及药典标准，如果水平超过或多处物质，需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒理研究支持；5）CDE目前没这方面的指南，但是今年会和包材协会合作，尽力年内推出塑料包材相容性的指南。21. Q：原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑，是否可中试1-2kg，生产为50kg？A：原料放大要求参考制剂相关要求，在设备支持的前提下最大放大10倍。22. Q：CTD中分析方法编号如何制定？A：CTD无统一要求，由企业自行规定？23. Q：研究图谱如何提交，是否需要编页码？A：1）谱图需要提交；2）应提供交叉引用表，对图谱的位置进行说明。24. Q：批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模？A：1）需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模；2）CDE审评更关注实际生产规模。25. Q：批记录等版本号是否必须要有？A：必须要有。26. Q：3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别？A：前面一种指小试多批次，后面一种指中试规模。27. Q：3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法？A：需要，但是简单的方法描述可相对简单。28. Q：制剂申报时，对照品信息可否由原料药厂家提供，是否需要进行标定？A：1）如同时申报，对照品可在原料药厂家申报资料中体现；2）制剂厂家需要负责审计和完善。29. Q：CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系？A：1）不需要重复提交；2）两个文件的格式有区别。30. Q：有些CTD提到的内容以前申报时未提交，如何处理？A：1）可以写未提交，不可以写不适用；2）不可以主动提交以前未申报的资料。31. Q：需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂？A：是指最后达到无菌水平的制剂，包括无菌过滤的冻干粉等，并非仅指无菌工艺生产的制剂。32. Q：原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性？A：1）有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的物质，但是价格昂贵；2）华海主要根据文献来判断。33. Q：如何获得原研药的处方，稳定性是否需要同步？A：1）可以看原研药的说明书，但是只能看到辅料种类，不能看到确切组成；2）可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较；3）法规无要求加速和长期稳定性试验中必须和原研药进行直接对比。34. Q：纸质版现在有无相关格式要求？A：电子版已经有标准，纸质版的标准正在由SFDA进行审核，待批准后公布。35. Q：仿制药已按附件2提交，在提交CTD格式的汇总表，可能出现和申报资料不一致的情形如何处理？A：1）若CTD格式汇总表有未提交的内容，可注明正在做或未提交；2）CDE可能会以发补的方式让提供这些信息；3）建议早些关注申报资料和CTD格式要求之间的差异问题。36. Q：进口仿制药完成BE后，是否需要按CTD提交全部资料？A：1）CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交，可以按CTD或附件2格式；2）验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。37. Q：包材可否按照CTD格式注册，保密部分是否可有厂家直接提交给CDE？A：可以接受。38. Q：是否需要同时提交货架期标准和放行标准？A：1）这些标准体现了过程控制的理念；2）药典标准和注册批准的标准为货架期标准；3）放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准；3）如果以前已经按附件2提交，暂时不要补充提交放行标准。39. Q：验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有？A：1）必须要有；2）由企业自行决定编排规则。40. Q：工艺开发中需提交每批杂质的信息，是否包括小试和实验室研制的批次？A：1）从能稳定生产出原料药的批次开始，前期的不要求；2）杂质水平的积累有意义，为终产品质量标准的范围制定提供依据。41. Q：接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准？A：两者都需要。42. Q：原料药的相容性是否可以参考review中的信息？A：1）可以根据理解和认识确定需要进行的工作；2）辅料有多种规格，即使同一名称，里面的成分也可能不同，可能影响辅料的性能；3）可以关注CDE2008年的对此问题进行讨论的电子刊物。43. Q：包材的试验，可否由原料提供商提供？A：1）供应商能提供最好了，但是需要注意他们做的工作，不可以仅作水和盐的提取；2）需要考虑不同因素（pH、离子强度等）的影响。44. Q：如果供应商不肯提供包材试验的信息，怎么做？A：会比较困难，没有针对性。45. Q：可提取物和可浸出物的关系？A：1）可提取物是在苛刻条件下得到的，可浸出物是在正常条件下得到的；2）美国和欧洲有这方面的指南；3）可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。46. Q：验证方案和报告的提供？A：需要分开，这样符合GMP的理念。47. Q：CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时，比如未作影响因素，但做了冻融试验，如何处理？A：可以，但是需要说明理由。48. Q：6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月，效期是否只能定位12个月？A：1）稳定性只能根据长期试验的数据定；2）不建议进行外推，因为我国关于外推研究的基础还很薄弱。49. Q：现有进行研究的方法专属性均不高，方法学研究如何进行？A：1）官方也知道这种情况，因此没有进行控制水平的限度要求；2）需关注重复性，可以考虑半定量方法，但是这种方法需关注样品均一性问题。第二部分：现场提问解答1. Q：1）如果同时提交货架期标准和放行标准，SFDA批得是哪个？2）仅几批数据就来制定放行标准是否合适？A：1）国家批的是货架期标准；2）放行标准可能存在不妥当的问题，由企业自己完善。2. Q：有关物质方法学验证，重复性试验RSD，1）是否限度不同，RSD标准不同？2）杂志限度是标准值还是测定值？A：1）如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围，RSD和杂质具体限度应该没有直接关系。3. Q：外购原料的资料保密部分如何寄给CDE，何时邮寄？A：1）可以直接寄给CDE资料组；2）应该在正式审评前寄到。4. Q：1）制剂杂质谱如何进行？如何对杂质归类？如何确定是否列入质量标准？A：1）参照API，如有机杂质等；2）杂质可分为原料来源、中间体、副产物和降解产物等，由研发人员根据科学判定；3）杂质的归类可以用排除法，结合工艺说明不存在的理由；4）结合分析和实际检测判定是否列入质量标准；5）制剂中不比原研高的杂质可不列入质量标准；6）原研中没有，同时不能进行结构确证的，需要通过工艺降低到0.1%以下；7）原料和辅料反应产生的杂质，厂家需要考虑自己合成。5. Q：如果中试中出现的杂质，在工艺验证时却未出现，是否列入质量标准？A：1）需要考虑自己合成杂质；2）来确定目前方法是否可检出该杂质；3）原则是先先说明，再用检测来支持。6. Q：强制降解，需要对所有杂质进行结构鉴定，还是需要结合稳定性试验判断？A：1）应先结合对产品讲解机理进行理论分析，再通过强制降解试验看看是否出现理论出现的杂质；2）强制降解的杂质不需全部鉴定；3）强制降解是方法学验证阶段，稳定性是其后的事情，不可能参照。7. Q：影响因素试验的限度如何制定？A：按货架期标准进行指定。8. Q：软胶囊的囊壳如何体现？A：1）按辅料；2）其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。9. Q：包材，如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察？A：可以增加配件部分。10. Q：原料药和合成阶段的质量标准如何定，如何对合成进行评价？A：1)CTD主要针对仿制药，应该是在原料必须了解的基础上的进行的；2）仿制药和创新药在这方面有所不同；3）过程中应当进行相应的验证。11. Q：固体制剂的相容性有指南，但是液体和半固体如果进行？A：1）对半固体，杂质检测只是评价的一个方面，可以结合其它指标如物理性能进行评价；2）液体的也一样，可以参考影响因素试验。12. Q：非无菌不用马上提交验证报告，是否意味着可以先不做？A：1）如果不做，不能保证连续生产出合格的药品，风险很大；2）美国是允许批下来后才进行方法学验证的。13. Q：讲义P146中是否中试处方是申报的，拟大生产处方出估算的？2）如何保证混晶与原研一致，因为买不到原料？3）是否仿制药注册批和拟大生产批一致？A：1）仿制药有了拟大生产批才能现场检查，新药可以是中试批；2）对于混晶，首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响，如果不大，可以不在意，反之需要进行严格控制，可参考FDA指南和CDE电子刊物；3）仿制药注册批和拟大生产批是不一样的，后者是现场检查时的批次。14. Q：动态检