多巴胺临床应用的新认识.doc

综述多巴胺临床应用的新认识刘野(首都医科大学附属北京妇产医院)长期以来多巴胺(DA)被用于治疗休克和心衰，近年来发现新的DA1受体激动剂Feuoldepam在治疗高血压、心衰及保护肾脏功能方面有显著疗效。1987年又发现DA2受体，主要分布在交感神经末捎和血管运动中枢，激活该受体可抑制腺苷酸环化酶，从而减少交感神经末梢释放去甲肾上腺素。自Goldberg1的研究显示了小剂量DA（5g/kgmin）对肾功能有保护作用以来，该药在临床特别是ICU中得到广泛应用，以期改善肾和内脏灌注，但是越来越多的研究对这一传统观点发出挑战，有关DA临床应用的副作用报道日渐增多，由此引发了DA在临床对危重症患者是否有应用价值的争议2，本文就目前临床应用情况以及DA对重要器官的效应加以综述。1 DA的药理学效应1.1 对心脏及全身主要血管的作用 多巴胺为中枢神经和传出神经的化学递质和去甲肾上腺素生物合成的前体物质，直接兴奋和受体，且能释放交感神经末梢的去甲肾上腺素。中剂量（610g/kgmin）多巴胺可增加心肌收缩力，扩张冠状动脉，改善节段性室壁运动，增加心排血量，升高血压。大剂量（10g/kgmin）多巴胺刺激外周受体，使所有动静脉收缩，血压升高。1.2 对肾血管的作用 小剂量（5g/kgmin）多巴胺引起肾、肠系膜与脑组织的血管扩张，肾血流量增多，排钠利尿作用增强。这与多巴胺兴奋多巴胺受体（DA1和DA2），选择性的使肾血管扩张有关。1.3 多巴胺利尿作用机制 小剂量多巴胺可兴奋位于近曲小管血管的DA1受体，扩张肾血管，增加肾血流量(RBF)及肾小球滤过率(GFR)，促进排钠、利尿，减少肾小管重吸收作用；中剂量多巴胺刺激心肌1肾上腺素能受体，增加心排血量来影响RBF；大剂量多巴胺刺激外周1肾上腺素能受体，引起全身血管收缩，增加灌注压来影响RBF。上述任何机制都可增加肾血流量而增加尿量3。另外，多巴胺与交感神经节前神经末梢及肾上腺的DA2受体结合，抑制去甲肾上腺素和醛固酮的分泌，间接促进尿量增加；抑制近曲小管、髓拌升支粗段的Na+-K+ATP酶来增加尿钠排泄和利尿。多巴胺还可能通过抑制抗利尿激素(ADH)的释放，并拮抗ADH对集合管细胞的作用而促进自由水的排泄4。2 DA对肾脏的影响二十多年来，人们一直认为小剂量DA具有肾脏保护作用，但是，DA的剂量区间并不是开关效应的，开关效应应该是一种受体被激活，另一种受体随之就被关闭。而实际情况是在某个剂量区间时，一个受体的作用大于另外一个受体的作用，这些作用还有很大的个体差异，而且危重病人的多巴胺血浆清除率与健康人相比要小很多5，并与血浆浓度和输注速度的关联极小，因此，输注小剂量的多巴胺并不代表体内的多巴胺处于小剂量水平。而且小剂量DA使肾内的血流重新分配，主要是增加皮质的血流，同时也可增加前列腺素E2的分泌，增加内层髓质的血流，这样小剂量DA就减少了外层髓质的血流。在急性肾功能衰竭(ARF)时，外层髓质的代谢活性很高，特别容易遭受缺血性损伤。小剂量DA可增加冠脉搭桥术后患者2微球蛋白的分泌，而2微球蛋白的分泌往往提示肾小管的损伤，即外层髓质受到损伤6。2000年澳洲重症医学会进行首次前瞻性、随机、双盲、对照的大样本临床研究，对324例伴有全身炎性反应综合征(SIRS)和早期肾功能障碍患者的研究显示，小剂量DA (2gkgmin )不能防止或逆转ARF，也不能改善患者预后7。大样本的回顾性研究也显示类似结果，Kellum等在荟萃分析中评价DA对ARF的预防、进展、临床进程、病死率和血液透析等的影响8。目前没有证据支持小剂量DA可预防和治疗ARF。3 DA对消化系统的影响 在休克期间，肠道对缺血尤为敏感，肠粘膜屏障的破坏在多器官功能衰竭的发生发展中起重要作用。理论上，小剂量DA可通过激动内脏器官上的DA受体时期血流量增加，然而缺乏科学依据。在动物实验模型中，DA可以增加消化道和肝脏的血流，减轻胃张力，加强胃的容受性舒张，降低胃内压，降低应激反应。Eble于1964年首先报道DA可扩张内脏血管，但后来人们又发现DA虽然增加内脏血流量，却引起肠系膜血供下降，使内脏氧摄取量减少。Segal9等对出血性休克猪模型的研究发现，小剂量DA不但不能保护肠缺血，反而减少肠道氧摄取，促进肠系膜缺血、缺氧。Nevire10等也证实，小剂量DA能明显降低脓毒症患者肠系膜血流灌注，但不能改善胃肠系膜的pH值。而且，目前对重症患者更倾向于应用肠内营养，小剂量DA会降低这类患者的胃排空能力，加重肠道负担，因此从消化系统的角度考虑，不推荐应用小剂量DA。4 DA对呼吸系统的影响DA对呼吸系统的影响往往被忽略。首先DA可以抑制颈动脉体，降低机体对低氧和高二氧化碳的反应。其次，DA降低通气血流比值，影响动脉氧合。其机制为应用DA后心输出量增加，肺血流量增加，使通气不足区域的肺血管开放，增加肺内分流11。对于危重症脱机患者，DA可能会增加呼吸衰竭发生的可能性。这些作用对机械通气的患者可能没有太大影响，但如患者应用DA过程中撤除机械通气，临床医生便不容易通过症状发现其缺氧。5 DA对免疫系统的影响危重患者的免疫紊乱主要表现为免疫功能缺陷，以中性粒细胞趋化作用和T 淋巴细胞功能障碍为特征。DA可抑制黏附因子、炎性因子和趋化因子的产生，通过抑制中性粒细胞的趋化和 T 淋巴细胞的增殖而抑制免疫反应。DA 还可与淋巴细胞相互作用，动物实验证实 ，注射DA能造成T淋巴细胞缺陷。Devins12等将6例接受DA治疗与2O例未经治疗的患者进行比较发现接 受DA 治疗患者的T淋巴细胞反应性下降。6 结论DA的应用并不能提高ARF患者的生存率或降低肾功能衰竭的发生率，越来越多的证据质疑小剂量DA对肾和内脏的保护作用。此外，考虑到DA 对危重患者胃肠道、内分泌 、免疫和呼吸 系统的负面影响，其在危重病治疗领域的重要地位有所下降 。参考文献1Goldberg L I.Dopamine:clinical uses of an endogenous catecholamineJ.N Engl J Med ,1974 ,29(1):707-710.2MarikP E. glesias J.Lowdosedopaminedoesnotpreventacuterenalfailure inpatientswhhsepticshockandoliguriaNORASEI II StudyInvestigatorsAm J Med.1999,10(7):387-390.3陈新祥,刘登友,雇吉明,等 .酚妥拉明、多巴胺及速尿联用治疗肾综合征出血热性急性肾衰35例疗效观察J.中国实用内科杂志,2002,22(6):429-430.4刘大为.危重病医学M.第1版.北京:中国协和医科大学出版社,2000:228-230.5Belorno R,Chapman M,Finfer S,et al.Low-dosed opamine in patients with early renal dysfunction:a placeo-controlled randomized trialJ.Lancet,2000,356(9248):2139-2143.6 Carcoana O V,Mathew J P,Davis E,et al.Mannitol and dopamine in ptients undergoing cardiopulmonary bypass:a randomized clinical trialJ.Anesth Analg,2003,97(5):1222-1229. 7 Ichai C,Soubielle J,Caries M,et al.Comparison of the renal effect .low to high doses of dopamine and dobutamme in cirticaly ill patients:A single-blind randomized studyJ.Crit Care Med,2000,28(4):921-928.8 Kellum J AM Dccker J Use of dopamine in acute renal failure：a meta-analysisJGrit Care Med,2001,29(11):1526-15319Segal J M，Phang P T，Walley K R,et alLow dose dopamine hastens onset of gut ischemia in a porcinemodel of hemor-rhagic shockJJ Appl Physiol,1992,7(3):1159-116410 Nevire R,Mathieu D，Ghagnon J L，et alThe contrastingeffectsofdobutamineanddopamine on gastric mucosal perfusion in septic patientsJ.Am J Respir Crit Care Med.1996, 15(4):1684-168811Philippe van de Borne,Ron Oren,Virend K.Dopamine Depresses Minute Ventilation in Patients With Heart FailureJ.Circulation,19