1 增加制剂的原料药产地.docx

变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求 变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除药品注册管理办法要求申报的资料外，还应提供以下资料： 1、新旧产地原料药的质量标准。 2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。 3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量比对研究，证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。 4、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行36个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。企业内部变更生产药品制剂的原料药产地一、申请前的准备工作及办理条件: 1、受理范围：改变国内生产药品制剂的原料药产地由市药品监督局受理。 变更药品批准证明文件及其所附药品标准、药品说明书、标签内载明事项的，以及改变生产工艺影响药品质量的，申请人应当提出补充申请。 申请人应当填写药品补充申请表，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报送有关资料和说明。涉及药品权属变化的，应当提供有效证明文件。 2、改变企业名称、按规定变更药品包装标签、根据国家食品药品监督管理局的要求修改说明书等的补充申请，由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门受理并审批，认为符合规定的，发给药品补充申请批件，并报送国家食品药品监督管理局备案；认为不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。 3、条件 （1）改变国内生产药品制剂的原料药产地，是指国内药品生产企业改换其生产药品制剂所用原料药的生产厂，该原料药必须具有药品批准文号或者进口药品注册证书，并提供获得该原料药的合法性资料。补充申请的申请人，应当是药品批准证明文件的持有人或者药品注册申请人。 （2）办理药品注册申请事务的人员应当是药品注册专员或相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求。 4、申请人在提交纸质资料之前，应先完成电子申请程序 （1）从国家食品药品监督管理局网站（WWW.SFDA.GOV.CN）上下载申请表填表程序并安装在电脑上； （2）按照填表说明填写药品补充申请表、修改、保存、打印、核对电子文档和纸质文档的数据核对码一致； （3）制作其它需要提交的电子文档（压缩成ZIP格式）； （4）将全部电子文档发送到北京市药品监督管理局： a、化学药类发到 Y b、中药类、生物制品和诊断试剂类发到Y。二、申请 （一）提交材料 药品补充申请表 新药研制现场考核报告表 申请资料目录 按项目编号排列的申请资料 1、药品批准证明文件及其附件的复印件。 2、证明性文件： 申请人应当提供药品生产许可证、营业执照、药品生产质量管理规范认证证书、药包材注册证的复印件和有关管理机构同意药品生产企业的生产车间异地建设的证明文件。 3、修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明（如有修改）。 4、提供原料药的批准证明文件及其合法来源证明、制剂1个批号的样品检验报告书。企业自检验报告书应包括：检品名称、批号、供样单位（部门）、检验目的、检验依据、规格、包装、检品数量、开检日期、报告日期、标准规定、检验结果（应当以文字或数据表达）、结论、检验者、复核者等内容，并加盖公章或检验专用章。 5、药品实样。 6、申请人应当对申报资料全部内容的真实性负责； 7、凡申请企业申报材料时，申请人不是法定代表人或负责人本人，企业应当提交授权委托书2份。 （二）注意事项：对药品包装标签和说明书的要求 1、内容及形式应当按照药品包装、标签和说明书管理规定及其细则执行。标签的文字内容不应超出说明书范围； 2、所提供包装标签应为直接接触药品内包装的外包装标签。此种包装标签一般为直接销售单元； 3、标签一般应同时报送两种形式样稿，即文字样稿（书面文件+电子文件）和图形（图像）设计稿（仅书面图稿）。文字样稿按正面（主视面）、背面、上面、下面、左面、右面分别列明该视面全部文字内容和书写顺序，以常用中文编辑软件（如Word、WPS等）兼容格式存盘。图形（图像）设计稿可使用包装盒展开图样。 对申报资料的要求： 1、申报资料按药品注册管理办法附件四规定的资料顺序编号； 2、使用A4纸张，4号5号宋字体打印； 3、每项资料单独装订一册，整套资料按套装入档案袋，贴上已正确填写内容的资料档案袋标签（资料档案袋标签请从我局网站下载）； 4、申报资料排列顺序：技术资料目录、按项目编号排列的技术资料； 5、注册申请报送资料要求：1套完整申报资料（原件），药品注册申请表2份。 三、申请人需要参与的工作 配合现场考核工作 四、办理结果 （一）结果形式： 1、审核通过，制作的药品注册审查意见表。 2、申请单位资质不够、材料不齐等，不予受理。 （二）注意事项： 1、完成时限：30个工作日 2、收费标准：本项目不收费五、提示说明： 对申请人及申报资料的要求： （一）、服务对象：法人 （二）、办事依据： 1、(中华人民共和国主席令第45号) 2、（国家食品药品监督管理局令第17号 第六条、第九条、第十条、第十一条、第十九条、第二十条、第二十一条、第二十二条、第四十七条、第四十八条、第五十条、第一百二十九条、第一百三十条、第一百三十二条、附件4） （三）、收费标准：本项目不收费 （四）、办理时限：30个工作日（不含送达时间） （五）、办理机构：药品监督管理局行政受理大厅 变更国内生产药品制剂的原料药产地的指导原则 （一）总体考虑 国内生产药品制剂所用原料药的新产地应已获得国家食品药品监督管理局批准，并获得GMP认证。总体上，新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。 不同企业生产的原料药合成工艺和路线很难一致；即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。故变更原料药产地一般归入类变更和类变更。 研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响程度，（3）原料药性质及所制备的制剂特性综合进行。研究工作中需重点关注变更前后原料药关键理化性质（如晶型等）是否保持一致，并注意对新产地原料药制备的制剂的杂质状况进行研究。 对于原料药粒度与生物利用度相关的，变更制剂所用原料药的产地后需特别注意研究新产地生产的原料药粒度对制剂的影响。 对于缓释、控释和速释制剂，变更制剂所用的原料药产地后需特别注意研究新产地生产的原料药对制剂的适用性。 （二）类变更 1、具体变更情况及前提条件 这种变更包括改变原料药的生产地点，或增加原料药的生产地点，但原料药的关键理化性质（如晶型等）需保持一致；变更原料药产地后制剂质量不得发生变化，包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质；变更原料药产地后制剂稳定性不得较原制剂降低。 2、研究验证工作 根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见下表）。研究工作需证明变更前后原料药主要指标，尤其是原料药的晶型等与变更前保持一致。同时，需根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化，药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中类变更研究验证工作相关内容进行。 不同产地原料药合成工艺不同的，引入的工艺杂质也不同，而药品制剂有关物质检查方法及含量测定方法都是基于原产地原料药确定的，所以这些方法是否仍适用新产地的原料药，尚需进行必要的方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。原则上，原料药产地变更不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。变更国内生产药品制剂的原料药产地（类变更）变更情况前提条件研究验证工作 R 变更国内生产药品制剂的原料药产地1,21,2,3,4前提条件 1 原料药变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（如晶型）应保持一致。 2 原料药产地变更不应引起制剂质量发生变化，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。 3原料药产地变更不应引起制剂稳定性降低。研究验证工作 1 提供新旧产地原料药的质量标准。 2 对新旧产地原料药质量进行对比研究，关键项目（如晶型等）应保持一致。 3 根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。 4 对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证。 5 对新产地原料药生产的制剂进行检验。 6 对新产地原料药生产的3批制剂进行36个月加速试验，及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较。 （三）类变更 此类变更包括改变原料药生产地点，其原料药关键理化性质（如晶型等）与变更前不同；药品制剂质量发生变化，包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生变化；药品制剂出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。此类变更需要进行的研究验证工作主要有： 1、提供新旧产地原料药的质量标准。 2、对新旧产地原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点比较产地变更后原料药的杂质和原料药与制剂体内吸收和疗效有关的指标（如晶型、分子量分布、粘度等）的变化。 3、进行相应的研究，证明新产地生产的原料药适用于制剂的生产。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，具体项目可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中类变更研究验证工作相关内容进行，如用于口服固体制剂，可进行溶出或释放行为检查，对粉末吸入剂可对有效部位的药物沉积量进行比较研究。 4、对药品制剂中有关物质检查及含量测定等方法对新产地的原料药的适用性进行研究，进行必要的方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。 对于原料药产地变更后出现的原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质进行研究，杂质限度需符合化学药物