钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用.doc

钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用报告人：张海宏 张强强 昔强强 一 文献概述文献主要讲述了钙调磷酸酶在由蛋白质作物折叠和内质网应激引起的神经退行性疾病中的作用。那么什么是神经退行性疾病呢？神经退行性疾病 是由错误折叠的蛋白质在大脑中积累导致神经元功能障碍。证据表明：错误折叠的蛋白质通过诱导内质网压力和改变钙的稳态平衡来破坏细胞 。胞质钙浓度的变化导致信号传导通路障碍，钙介导的超活化钙调磷酸酶（CaN）是大脑中的主要磷酸酶，能够引起大脑功能障碍和神经突触触发器死亡，导致形成神经退行性疾病。因此，抑制钙调磷酸酶的活性可能在脑损伤的神经退行性疾病治疗方面是一个很有前途的策略。神经退行性疾病是破坏人的神经元细胞或神经突触，导致人类得病，影响人类，包括抽象思维，熟练的动作，情绪情感，认知与众不同的品质，主要病类包括阿尔茨海默病，帕金森病，海绵状脑病，与肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。令人信服的证据表明，脑蛋白错误折叠和聚集是典型的这些疾病的发病机制和最有可能引发特征。错误折叠蛋白的积累可能导致突触异常和神经元死亡，并最终产生脑功能障碍和疾病。.目前，还没有有效的治疗这些疾病或为任何症状前诊断。为了确定新的策略进行治疗，必须了解蛋白质错误折叠的机制和途径，其中错误折叠的聚集诱导神经元死亡和突触的改二 主要内容1、内质网应激与钙浓度的变化。2、钙调磷酸酶生物学。3、在神经元动态平衡中钙调磷酸酶的作用。4、钙调磷酸酶和神经退化性。5、钙调磷酸酶和突触功能障碍。三、研究内容1、内质网应激与钙浓度的变化。 什么是内质网应激呢？内质网应激：（内质网压力ERS)是指由于某种原因使细胞质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。内质网处于长期的压力下，在内质网腔中逐渐积累错误折叠的蛋白质，而细胞自身可以通过放缓翻译速度并增加正确折叠的蛋白质产物来进行矫正。但随着压力的持续影响，转录因子CHOP延长表达会引起细胞凋亡，这种细胞凋亡体系是由从内质网中释放的钙离子引发的，最终导致神经病变2、钙调磷酸酶生物学 钙调磷酸酶（ 简称CaN ）：依赖钙和钙调蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，激活磷酸化的转录因子NF-ATp，参与T细胞激活信号的转导， CaN的结构和功能是当前研究很活跃的领域，由于其在神经及免疫系统中发挥着重要的作用，尤其是90年代后证明它在T细胞活化过程中起关键作用。CaN是迄今所知的惟一一种受Ca(2+)/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶。CaN广泛分布于机体内各种组织中,参与多种受Ca(2+)调节的信号转导通路,并通过作用于不同的底物而产生不同的生物学效应。新近研究表明,CaN信号通路的下游信号因子-T细胞激活核因子在心房颤动(房颤)的发生发展中起重要作用.3、神经元动态平衡中CaN的作用CaN 为一个催化亚单位（CnA）和一个调节亚单位（CnB）组成的异源二聚体,有3种主要同工酶：CaN,CaN,CaN。钙/钙调素与钙调节神经磷酸酶结合后诱发CnA构象的改变,致使自身抑制域移位,暴露出活性位点,产生钙调节神经磷酸酶的活化。4、CaN和神经退行性疾病 神经退行性疾病 (Neurodegenerative disease) 是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致, 随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍NFAT是一种细胞核因子在钙调磷酸酶的活化过程中起到重要作用。NFAT:nuclear factor of activated T cells 活化T细胞核因子。是一类转录因子家族，在免疫反应中对诱导基因转录起重要作用。除T细胞外，这类蛋白质还可以在许多免疫细胞上进行表达，如B淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等。其活性受到钙离子依赖性的钙调蛋白磷酸酯酶C的调节。 长期激活CaN使神经元细胞死亡表现在三个方面:首先,长期激活CaN使脚手架蛋白14-3-3脱磷酸并释放14-3-3亚基使神经元细胞凋亡;其次,NFAT的异常磷酸化作用诱导NFAT的细胞核中的易位子，导致NFAT调节基因慢性感应，最终导致神经元细胞死亡;第三,杭丁顿蛋白通过脱磷酸作用,使自身局部功能受损导致小泡运输：特别是各种生长因子,包括BDNF(脑源性神经营养因子)5、CaN和突触功能障碍 神经元与神经元之间，或神经元与非神经细胞（肌细胞、腺细胞等）之间的一种特化的细胞连接，称为突触。它是神经元之间的联系和进行生理活动的关键性结构。CaN在突触功能障碍中的作用主要表现在: 第一、具有活性的CaN抑制CREB进入核内，导致异常基因表达的调控所需CREB神经元生长和突触可塑性;第二、CaN介导的内化AMPA受体与错误折叠的蛋白质(特别是Aboligomers)诱导突触电势差长期增强和抑制;第三、CaN通过阻止突触蛋白1脱磷酸化妨碍突触小泡运输从而抑制神经递质的释放。前面提到AMPA 受体，它的作用是介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递，其在突触后膜的动态表达与长时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动。它还参与谷氨酸介导的兴奋性损伤，C a 2 + 通透性A M P A R 亚型的过度激活能导致阿尔茨海默病神经元的功能障碍甚至死亡。四、蛋白质错误折叠导致 神经退行性疾病的四个不同方面：(1) 能引起错误折叠蛋白质堆集的诱因：包括突变和表遗传性因素。(2) 错误折叠蛋白堆集的直接原因这与泛素-蛋白酶体系统(UPS)功能降低有关，这是由蛋白过载或被底物堆集抑制所引起的。堆集的错误折叠蛋白可被分子伴侣从新折叠，或沉集在细胞质、胞核、或细胞外间隙中的聚集体上。聚集体可接收更多的蛋白。(3) 在PD(帕金森病)、AD(阿尔茨海默病)、朊病毒病、ALS(肌萎缩性侧索硬化) 和多谷氨酰胺病(PolyQ) 病人的病理切片中，发现中枢神经系统的细胞内外均有蛋白质沉淀。(4) 继发病变，即蛋白构象变化对细胞功能的影响。在不同的蛋白构象病变中，已经证实基因转录在组蛋白调节和个别转录因子水平明显受到干扰。已有证据证明不同细胞组分轴突运输的破坏。在突触前水平，神经递质合成可能受损，有时小泡贮存受阻；小泡循环的相关蛋白也发生了改变。在突触后水平，错误折叠的蛋白能改变受体密度并下调信号传导通路。最后，这些病变可经某些的机制导致神经元死亡，包括损伤线粒体的功能，线粒体细胞色素c 的释放并伴随半胱天冬酶的活化。已有证据提示异常折叠的蛋白可在膜上形成小孔并使内环境中离子丢失。神经退行性疾病 是由错误折叠的蛋白质在大脑中积累导致神经元功能障碍。证据表明：错误折叠的蛋白质通过诱导内质网压力和改变钙的稳态平衡来破坏细胞 。胞质钙浓度的变化导致信号传导通路障碍，钙介导的超活化钙调磷酸酶（CaN）是大脑中的主要磷酸酶，能够引起大脑功能障碍和神经突触触发器死亡，导致形成神经退行性疾病。因此，抑制钙调磷酸酶的活性可能在脑损伤的神经退行性疾病治疗方面是一个很有前途的策略。主要内容 内质网应激与钙浓度的变化。钙调磷酸酶生物学。在神经元动态平衡中钙调磷酸酶的作用。钙调磷酸酶和神经退化性。钙调磷酸酶和突触功能障碍五、结论错误折叠蛋白质的积累，能够引起内质网应激和Ca2+稳态的变化，细胞利用错误折叠的蛋白质尝试正确反映内质网应激带来的负面影响.内质网应激的一个负面影响是释放钙到细胞质中，导