第二章.大学药剂学文本课件.doc

上节课重要知识回顾：药剂学 ,，原料药与医药品，药物剂型与药物制剂，辅料，药典，OTC，GMP第二章 液体制剂第一节概述液体制剂是将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的 液体形态的制 剂。 固体液体气体溶解胶溶乳化混悬离子分子胶粒液滴微粒液体制剂的特点优点： 药效发挥迅速，给药途径广泛，内服、外用，便于分剂量，服用方便，减小局部刺激性，提高生物利用度不足：化学不稳定性，物理不稳定性，生物不稳定性，携带储运不便液体制剂质量要求均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀，浓度准确；口服液体制剂外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不宜发生霉变。包装容器应方便患者用药。液体制剂分类按分散系统分类（1）均相 (单相) 液体制剂；药物以分子、离子形式分散在液体分散介质中(真溶液)。Eg。低分子溶液剂、高分子溶液剂（2）非均相 (多相) 液体制剂；药物是以微粒或液滴的形式分散在液体分散介质中。Eg。溶胶剂、乳剂、混悬剂不同分散体系中微粒大小及其特征液体类别微粒大小（nm）特征溶液剂100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。第二节 液体制剂的溶剂和附加剂一、选择溶剂的条件对药物具有较好的溶解性和分散性化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应。不影响药效的发挥和含量测定。毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。二、液体制剂常用溶剂溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。极 性 溶 剂 ：水； 甘油； 二甲基亚砜； 半极性溶剂： 乙醇； 丙二醇； 聚乙二醇；非极性溶剂 ： 脂肪油； 液体石蜡； 乙酸乙酯（极性溶剂）：水：最常用，无药理作用，价廉；应使用纯化水；溶解范围广：大多数无机盐；极性有机物；药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、蛋白质、酸类、鞣质等。水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，在一定比例时作为潜溶剂可增加难溶性药物的溶解度。但许多药物在水中不稳定，尤其是容易水解、氧化的药物；注意：水性制剂易霉变，不宜长期贮存。甘油：无色粘稠性澄明液体，有甜味，毒性小。能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合；对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。可供内服和外用：内服液体制剂：含甘油12%以上时，使制剂带有甜味并能防止鞣质析出。外用液体制剂：常为粘膜、皮肤用药物溶剂。无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用，含水10%甘油对皮肤和粘膜无刺激性。含甘油30%以上有防腐作用。二甲基亚砜：为无色澄明油状的粘性液体，具大蒜臭味，有强吸湿性，吸收水分可超过其本身重量的70%，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合，它的2.16%水溶液与血浆等渗，其水溶液冰点很低，浓度60%时可降低水的冰点到-80，故有较好的防冻作用。本品溶解范围很广，对水溶性，脂溶性及许多难溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药物，在本品中往往可以溶解，许多无机盐也能溶于其中，故有“万能溶剂”之称。本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。（半极性溶剂）：乙醇：一般情况乙醇是95%(v/v) 乙醇。能与水、甘油、丙二醇等任意比例混合。溶解范围很广：如生物碱、甙类、挥发油、树脂、有机酸、色素等。注意：乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高。1.为防止乙醇挥发，其制剂应密闭贮存。2.20%以上的稀乙醇即有防腐作用。3.乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20)后再调整至规定浓度。丙二醇：药用品为1,2-丙二醇，毒性小，无刺激性，微甜，黏度较甘油小。能与水、甘油、乙醇混溶，溶解于乙醚、氯仿中。能溶解很多有机药物：磺胺类药、维生素A、维生素D、氯霉素及挥发油。1.一定比例丙二醇-水混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性。2.可作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。3.可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。聚乙二醇其通式为H(OCH2CH2)nOH, n4。聚乙二醇分子量在1000以下者为液体，如PEG-200，PEG300，PEG400，PEG600均为中等粘度无色带有微臭的液体，略有吸湿性。液体制剂中常用的为聚乙二醇300600，本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物。对一些易水解药物有一定的稳定作用。在外用制剂中能增加皮肤的柔润性。（非极性溶剂）：脂肪油 ：常用非极性溶剂，包括麻油、豆油、花生油、茶油、橄榄油。能溶解油溶性药物：维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂混溶。1.多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦剂等，也可作为内服制剂的溶剂，如维生素A和D溶液剂。2.易氧化酸败，易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。液体石蜡：从石油中分离的液态烃混合物，无色澄明油状液体，无嗅无味；能与非极性溶剂混合，溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。化学性质稳定，但空气会使其徐徐氧化，产生不快嗅味，可加油性抗氧剂。本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。 可作口服制剂和擦剂的溶剂。乙酸乙酯：为无色油状液体，微臭。相对密度（20）为0.8970.906。有挥发性和可燃性。在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂。能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。三、液体制剂常用附加剂增加溶解度的附加剂，防腐剂，矫味剂，着色剂增溶剂：增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂被增溶的物质称为增溶质。在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。助溶剂：助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。例如，碘在水中的溶解度为12950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。I2 + KI KI3 = K+ + I3-潜溶剂：当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。图 ：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度思考如何区分增溶剂、助溶剂、潜溶剂？防腐剂：防腐剂指防止药物制剂由于细菌、酶、霉等微生物的污染而产生变质的添加剂。常见防腐剂： 对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐 苯扎溴胺 醋酸氯己定矫味剂：内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。 1.甜味剂2.芳香剂 3. 胶浆剂4. 泡腾剂苦味阻滞剂：苦味阻滞剂是近年来新发现的来自于植物提取的天然物质(如腺苷酸)，可以掩盖药物及食物的不良味觉，具有全新的作用机理，通过阻滞味觉信息从口内传至脑内来干扰味觉传导。作为苦味阻滞剂之一的核苷酸在制剂中的添加量通常为0.000 1%10%(w/w)，较佳用量为0.002 5%0.5%(w/w)。着色剂：着色剂亦称色素，分天然的和人工合成的两类，后者又分为食用色素和外用色素。只有食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。1. 天然色素 2. 人工合成色素：（1） 食用色素 （2） 外用色素第三节 低分子溶液剂低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。一、溶液剂溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄明液体制剂。根据需要可加入助溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等附加剂。二、糖浆剂糖浆剂系指含有药物，药材提取物或芳香物质的口服浓蔗糖水溶液。 糖浆剂根据所含成分和用途的不同，可分为以下几种： 单糖浆：为蔗糖的近饱和水溶液，其浓度为85%（g/m1）。不含任何药物，除可供制备药用糖浆的原料外，还可作为矫味剂和助悬剂。药用糖浆：为含药物或药材提取物的浓蔗糖水溶液。具有一定的治疗作用。其含糖量 一般为65%以上。 芳香糖浆：为含芳香性物质或果汁的浓蔗糖水溶液。主要用作液体药剂的矫味剂。 （举例）：枸橼酸哌嗪糖浆处方 枸橼酸哌嗪 160g 蔗糖 650g 尼泊金乙酯 0.5g 矫味剂 适量 纯化水 加至1000ml制法 取纯化水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，滤过，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量纯化水，使全量为1000ml，搅匀，即得。第四节 高分子溶液剂高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。高分子溶液剂以水为溶剂，称为亲水性高分子溶液剂，或胶桨剂。以非水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂。高分子溶液剂属于热力学稳定体系。第六节 混悬剂混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。粒度0.5-10mm。是热力学和动力学不稳定体系。在药剂学中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂都有混悬型制剂。制备混悬剂的条件：将难溶性药物制成液体制剂时；药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；为了使药物产生特殊作用。混悬剂的物理稳定性Stokes定律： 增加混悬剂稳定性方法。1.减小微粒粒径2.增加介质黏度絮凝与反絮凝：混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。絮凝状态经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。VR VT VA S MP位能混悬剂的稳定剂助悬剂：指增加分散介质的黏度或增加微粒亲水性的附加剂。润湿剂：指增加微粒被水润湿的能力的附加剂。絮凝剂与反絮凝剂：使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂，而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。助悬剂1低分子助悬剂 甘油、糖浆等。2高分子助悬剂天然助悬剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等。合成助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波普等。硅皂土：天然的含水硅酸铝，不溶于水，但水中体积膨胀10倍，具高粘度、触变性和假塑性。触变胶：静置时成凝胶防止微粒沉降，振摇时为溶胶可倒出，利于混悬剂稳定。第七节 乳剂乳剂系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。是热力学和动力学不稳定体系。乳剂的组成和分类：乳剂由水相、油相和乳化剂组成，缺一不可。1.水相水或水溶液；。2.油相与水不相混溶的有机液体3.乳化剂防止油水分层的稳定剂4.其他：防腐剂、调味剂可分为： 1.水包油O/W。 2.油包水W/O 3.复乳乳剂的特点：药物吸收和药效很快，生物利用度高；油性药物制成乳剂能保证剂量，且使用方便；O/W型乳剂可掩盖药物不良臭味；外相可加矫