PA086696-新案递交文件-我方文件-20081016-1.doc

PA086696说 明 书 摘 要本发明提供下式(I)、(II)或(III)的螺吲哚满酮及其对映异构体和药用盐和酯，它们具有作为抗增殖剂，特别是作为抗癌剂的功效。 (I) (II)(III)1权 利 要 求 书1. 一种选自下式I、式II和式III的化合物： I， II 和 III其中X选自氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，和乙烯基，Y是氢或氟，R4，R5选自氢和低级烷基，R1和R8中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，R6和R7中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，低级烷基或氰基，R2选自氢，低级烷基，取代的低级烷基，C(=O)R9，C(=O)NHR9，C(=O)NR9R9和C(=O)OR9,R3选自NHR9，SR9，和NR9R9，R9选自低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，R9选自低级烷基和取代的低级烷基，并且在R9和R9的情况下，它们可以独立地连接以形成选自杂环或取代的杂环中的环状结构，并且R10选自氢，羟基和低级烷基，及其药用盐和酯。2. 一种下式IV的化合物： IV其中X是Cl或Br，Y是氢，R1是氢，R4和R5都是氢，R6是氢，R7是选自下列基团中的取代的苯基或取代的杂芳基：R8选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，R3选自NHR9和NR9R9，R9选自低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，R9选自低级烷基和取代的低级烷基，并且在R9和R9的情况下，它们可以独立地连接以形成选自杂环或取代的杂环中的环状结构，及其药用盐和酯。3. 一种下式V的化合物： V其中X是Cl或Br，Y是氢，R1是氢，R4和R5都是氢，R6是氢，R7是选自下列基团中的取代的苯基或取代的杂芳基：R8选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，R10选自氢，羟基，和甲基，及其药用盐和酯。4. 一种下式VI的化合物： VI其中X是Cl或Br，Y是氢，R1是氢，R4和R5都是氢，R6是氢，R7是选自下列基团中的取代的苯基或取代的杂芳基：R8选自低级烷基，取代的烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，R2选自氢，低级烷基，取代的低级烷基，C(=O)R9，C(=O)NHR9，C(=O)NR9R9和C(=O)OR9，R9选自低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，环烷基和取代的环烷基，R9选自低级烷基和取代的低级烷基，并且在R9和R9的情况下，它们可以独立地连接以形成选自杂环和取代的杂环中的环状结构， 及其药用盐和酯。5. 一种下式VII的化合物：VII其中X是Cl或Br，Y是氢，R1是氢，R4和R5都是氢，R6是氢，R8是取代的苯基，其选自： 并且R7选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，R2选自氢，低级烷基，取代的低级烷基，C(=O)R9，C(=O)NHR9，C(=O)NR9R9和C(=O)OR9，R9选自低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，环烷基和取代的环烷基，R9选自低级烷基和取代的低级烷基，并且在R9和R9的情况下，它们可以独立地连接以形成选自杂环和取代的杂环中的环状结构， 及其药用盐和酯。6. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2S,3S,4S)-6-氯-2-(3-氯苯基)-4-(2,2-二甲基丙基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3R)-6-氯-2-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-4-异丙基-6-(甲硫基)螺3H-吲哚-3,3-吡啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3S,4S)-6-氯-2-(3-氯苯基)-4-乙基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3-氟苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3S,4R)-6-氯-2-(3-氯苯基)-4-苯基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S,5S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，和外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(2,3-二甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮。7. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-2-(三氟甲基)-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3R)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-6-(甲硫基)-2-2-(三氟甲基)-苯基螺3H-吲哚-3,3-吡啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-5-氟-2-(三氟甲基)-苯基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(1-萘基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3-吡啶基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3,4-二氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，和外消旋(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-3-羟基螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮。8. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-3-羟基螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4- 三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(2,3-二氟-6-甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-5-氟-2-(5-氟-2-甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(1-乙基-丙基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2,5-二甲基-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-2-(1-萘基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3S,4R)-6-氯-4-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3S,4R)-1-叔丁基氨基羰基-6-氯-4-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，和外消旋(2S,3S,4R)-6-氯-4-(4-氯-苯基)-1-(3-氰基-苯基氨基羰基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮。9. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-1-(3-氰基-苯基氨基羰基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-叔丁基氨基羰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-苯甲酰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-乙酰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-4-(氨基羰基甲基)-哌嗪-1-羰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-1-4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-1-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-4-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，和外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-1-4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮。10. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-1-环己基氨基羰基-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-苄基氨基羰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-3-羟基螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，手性(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-3-羟基螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-羟基羰基甲基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(1-亚甲基-丁基)-5,6,7,8-四氢-螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，手性(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(1-亚甲基-丁基)-5,6,7,8-四氢-螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，外消旋(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-3-甲基-5-(1-亚甲基-丁基)-5,6,7,8-四氢-螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(1,4-哌嗪基)-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，和外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-4-1,1-二甲基乙氧基-羰基氨基乙基氨基-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮。11. 权利要求1的化合物，其选自：外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-4-氨基乙基氨基-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，三氟乙酸，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基哌嗪基-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-4-(3-甲基磺酰基)-丙基哌嗪基-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，和外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6- 1-甲基磺酰基-4-哌啶基氨基-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮。12. 一种药物制剂，其包含下式I、式II或式III的化合物： I， II 或 III其中X选自氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，和乙烯基，Y是氢或氟，R4，R5选自氢和低级烷基，R1和R8中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，R6和R7中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，低级烷基或氰基，R2选自氢，低级烷基，取代的低级烷基，C(=O)R9，C(=O)NHR9，C(=O)NR9R9和C(=O)OR9,R3选自NHR9，SR9，和NR9R9，R9选自低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，R9选自低级烷基和取代的低级烷基，并且在R9和R9的情况下，它们可以独立地连接以形成选自杂环或取代的杂环中的环状结构，R10选自氢，羟基和低级烷基，及其药用盐和酯，以及药用载体或赋形剂。13. 根据权利要求12的药物制剂，其用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。14. 用作药物的根据权利要求1至11的化合物。15. 用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤的根据权利要求1至11的化合物。16. 根据权利要求1至11的化合物在制备用于治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤的药物中的应用。17. 一种制备下式VIII或式VIII的化合物的方法，VIII或VIII其中X选自氢，卤素，氰基，硝基，环丙基，甲基，乙基，和异丙基；Y是氢或氟；R1是氢；R4和R5是氢或低级烷基；R8选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基；R6和R7中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，氰基或低级烷基，该方法包括：在约110-160C并且在无水条件下，使下式的化合物，与下式的化合物反应，以制备式V或V的化合物。18. 一种制备下式VIII或VIII的化合物的方法，VIII或VIII其中X选自氢，卤素，氰基，硝基，环丙基，甲基，乙基，和异丙基；Y是氢或氟；R1是氢；R4和R5是氢或低级烷基；R8选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基；R6和R7中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，氰基或低级烷基，该方法包括：使下式的化合物与适宜的保护基团(Pg)反应，以提供下式的化合物，然后，在约110-160C并且在无水条件下，其与下式的化合物反应，然后将得到的产物脱保护，以制备式 V和V的化合物。19. 基本上如上所述的新化合物、中间体、方法和应用。13说 明 书螺吲哚满酮衍生物本发明涉及下式I、式II或式III的螺吲哚满酮衍生物， I， II 或 III及其对映异构体和药用盐和酯，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R9，R10如本文所述。所述的化合物具有作为抗增殖剂，特别是作为抗癌剂的功效。p53是在防止癌症发生中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长抑制或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上通常发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。抑制MDM2-p53在肿瘤细胞中与野生型p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期抑制和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一制剂可以为癌症疗法提供新手段或与广谱的其它抗肿瘤疗法联用。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。在J. Am Chem. Soc.，2005，127，10130中已经预先公开了作为MDM2拮抗剂的一系列螺吲哚满酮。本发明提供螺吲哚满酮衍生物，它们是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无细胞和基于细胞的试验中，本发明的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用。在基于细胞的试验中，这些化合物证明了机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与野生型p53一起保温导致p53蛋白累积，诱导p53-调节的p21基因，和细胞周期停滞在G1和G2期，导致了在体外对野生型p53细胞的有效的抗增殖活性。相反，在相当的化合物浓度下，在带有突变体p53的癌细胞中没有观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂的活性很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。本发明涉及下式I、式II或式III的3,3-螺吲哚满酮， I， II 或 III其中X选自氢，卤素，氰基，硝基，乙炔基，环丙基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，和乙烯基，Y是氢或氟，R4，R5选自氢和低级烷基，R1和R8中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，R6和R7中的一个选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，和取代的环烯基，并且另一个是氢，低级烷基或氰基，R2选自氢，低级烷基，取代的低级烷基，C(=O)R9，C(=O)NHR9，C(=O)NR9R9和C(=O)OR9，R3选自NHR9，SR9，和NR9R9，R9选自低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，R9选自低级烷基和取代的低级烷基，并且在R9和R9的情况下，它们可以独立地连接以形成选自杂环或取代的杂环中的环状结构，R10选自氢，羟基和低级烷基，及其药用盐和酯。优选的是具有如式IV所示的立体化学结构的式I化合物，IV其中X是Cl或Br，Y是氢，R1是氢，R4和R5都是氢，R6是氢，R7是取代的苯基或取代的杂芳基，其中所述取代的苯基或取代的杂芳基选自：R8选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，R3选自NHR9和NR9R9,R9选自低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，R9选自低级烷基和取代的低级烷基，并且在R9和R9的情况下，它们可以独立地连接以形成选自杂环或取代的杂环中的环状结构， 及其药用盐和酯。还优选的是具有如式V所示的立体化学结构的式II化合物，V其中X是Cl或Br，Y是氢，R1是氢，R4和R5都是氢，R6是氢，R7是取代的苯基或取代的杂芳基，其中所述取代的苯基或取代的杂芳基选自：R8选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，R10是氢，羟基，和甲基，及其药用盐和酯。还优选的是具有如式VI所示的立体化学结构的式III化合物，VI其中X是Cl或Br，Y是氢，R1是氢，R4和R5都是氢，R6是氢，R7是取代的苯基或取代的杂芳基，其中所述取代的苯基或取代的杂芳基选自：R8选自低级烷基，取代的烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，R2选自氢，低级烷基，取代的低级烷基，C(=O)R9，C(=O)NHR9，C(=O)NR9R9和C(=O)OR9，R9选自低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，环烷基和取代的环烷基，R9选自低级烷基和取代的低级烷基，并且在R9和R9的情况下，它们可以独立地连接以形成选自杂环和取代的杂环中的环状结构， 及其药用盐和酯。其它优选的是具有如式VII所示的立体化学结构的式III化合物，VII其中X是Cl或Br，Y是氢，R1是氢，R4和R5都是氢，R6是氢，R8是取代的苯基，其中所述取代的苯基选自： ,R7选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基和取代的环烯基，R2选自氢，低级烷基，取代的低级烷基，C(=O)R9，C(=O)NHR9，C(=O)NR9R9和C(=O)OR9，R9选自低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，环烷基和取代的环烷基，R9选自低级烷基和取代的低级烷基，并且在R9和R9的情况下，它们可以独立地连接以形成选自杂环和取代的杂环中的环状结构， 及其药用盐和酯。特别优选的化合物是下式的那些化合物：外消旋(2S,3S,4S)-6-氯-2-(3-氯苯基)-4-(2,2-二甲基丙基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3R)-6-氯-2-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-4-异丙基-6-(甲硫基)螺3H-吲哚-3,3-吡啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3S,4S)-6-氯-2-(3-氯苯基)-4-乙基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3-氟苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3S,4R)-6-氯-2-(3-氯苯基)-4-苯基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S,5S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-5-甲基-2-(2-甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(2,3-二甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-2-(三氟甲基)-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3R)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-6-(甲硫基)-2-2-(三氟甲基)-苯基螺3H-吲哚-3,3-吡啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-5-氟-2-(三氟甲基)-苯基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(2,4-二氟苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(1-萘基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3-吡啶基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(3,4-二氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-3-羟基螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮 ,外消旋(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-3-羟基螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(2,3-二氟-6-甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-5-氟-2-(5-氟-2-甲基苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(1-乙基-丙基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2,5-二甲基-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-2-(1-萘基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3S,4R)-6-氯-4-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3S,4R)-1-叔丁基氨基羰基-6-氯-4-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2S,3S,4R)-6-氯-4-(4-氯-苯基)-1-(3-氰基-苯基氨基羰基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-1-(3-氰基-苯基氨基羰基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-叔丁基氨基羰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-苯甲酰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-乙酰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-4-(氨基羰基甲基)-哌嗪-1-羰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-1-4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-1-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-4-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-1-4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯-苯基)-1-环己基氨基羰基-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-苄基氨基羰基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-3-羟基螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，手性(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-6-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-3-羟基螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-1-羟基羰基甲基-6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)螺3H-吲哚-3,3-哌啶-2(1H)-酮，外消旋(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(1-亚甲基-丁基)-5,6,7,8-四氢-螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，手性(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-5-(1-亚甲基-丁基)-5,6,7,8-四氢-螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，外消旋(5R,3R,7S)-6-氯-7-(3-氯苯基)-3-甲基-5-(1-亚甲基-丁基)-5,6,7,8-四氢-螺3H-吲哚-3,6-(1,2,4-三唑并4,3-a吡啶)-2(1H)-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(1,4-哌嗪基)-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-4-1,1-二甲基乙氧基-羰基氨基乙基氨基-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-4-氨基乙基氨基-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，三氟乙酸，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基哌嗪基-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-4-(3-甲基磺酰基)-丙基哌嗪基-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮，和外消旋(2R,3R,4S)-6-氯-4-(3-氯苯基)-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-1-甲基磺酰基-4-哌啶基氨基-螺3H-吲哚-3,3-2,3,4,5-四氢-吡啶-2-酮。在本说明书中，在指示时，各种基团可以被1-5个，或优选1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级烷基，低级-烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基 (形成例如苯并-1,3-二氧杂环戊烯基)，卤素，羟基，CN，CF3，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，NH2-低级-烷氧基，N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以任选被卤素，羟基，NH2，N(H，低级-烷基)或N(低级-烷基)2取代的低级-烷基。对于芳基，杂芳基和杂环的优选取代基是卤素，低级烷氧基，低级烷基和氨基。如果烷基，烯基，炔基或类似基团的两个末端连接到相同的部分上，则可以得到环状结构，其中所述部分的两个氢被所述的烷基，烯基，炔基或类似基团的两个末端代替，从而产生环状结构，如在1,2,3,4-四氢化萘、大环或螺环化合物中。术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括具有1至约7个碳原子的基团。在某些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，并且在某些实施方案中，是具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于，甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，和仲-戊基。如本文所用的，“环烷基”意指只由碳原子组成的任何稳定的单环或多环系统，其任何环是饱和的，并且术语“环烯基”意指只由碳原子组成的任何稳定的单环或多环系统，其至少一个环是部分未饱和的。环烷基的实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，双环烷基，包括双环辛烷如2.2.2双环辛烷或3.3.0双环辛烷，双环壬烷如4.3.0双环壬烷，和双环癸烷如4.4.0双环癸烷(十氢化萘)，或螺环化合物。环烯基的实例包括但不限于，环戊烯基或环己烯基。如本文所用的术语“烯基”是指含有一个双键并且具有2至6，优选2至4个碳原子的未饱和直链或支链脂族烃基。这样的“烯基”的实例是乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。如本文所用的术语“炔基”是指含有一个叁键并且具有2至6，优选2至4个碳原子的未饱和直链或支链脂族烃基。这样的“炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。如在定义中所使用的术语“卤素”是指氟，氯或溴，优选氟和氯。“芳基”是指一价的单环或双环的芳族碳环烃基，优选6-10元芳族环系统。优选芳基包括但不限于，苯基，萘基，甲苯基，和二甲苯基。“杂芳基是指含有至多两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于，噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。在双环的芳基或杂芳基的情况下，应当理解的是一个环可以是芳基，而另一个是杂芳基，并且两个都是取代或未取代的。“杂环”是指取代或未取代的5至8元单-或双环的芳族或非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子中的杂原子代替。实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。“杂原子”是指选自N，O和S中的原子。“烷氧，烷氧基或低级烷氧基”是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括：甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含义内进一步包括的是多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。“药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨