催化剂催化硝基烯烃与硫代乙酸的加成.doc

氮亚磺酰(硫)脲催化剂催化硝基烯烃与硫代乙酸的加成1引言含硫化合物存在于所有的有机体中，并且它们在生物化学及医药领域中有着重要的应用sulfa-Michael加成反应是引入硫元素的一类重要的反应，其产物中的C-S键可以转换成SH基团1，所以sulfa-Michael加成反应也是合成很多药物如：青霉素，维生素，硫康唑（临床上抗真菌的药物）的多功能中间体2-4。近些年来，大多数的研究采用硫醇作为Michael加成反应的亲核试剂5-7,但是研究表明，加成反应产物中的C-S键转换成SH基团需要很苛刻的条件。随后，科学家发现用硫代酸作为Michael加成反应的亲核试剂时，产物中的C-S键在一些简单的条件下就能转换成SH基团1，所以用硫代酸作为sulfa-Michael加成反应的亲核试剂具有重要的研究价值。然而，对于不对称的sulfa-Michael加成反应，由于其自身C-S键的形成需要很苛刻的条件，所以寻找高催化活性和高对映选择性的催化剂仍是一个重要的挑战8-11近年来,手性双官能团(硫)脲衍生物作为有效的有机催化剂已被广泛的应用于许多重要的有机反应中12-15。一些研究小组也开始了对双官能团(硫)脲催化剂催化机理的理论研究，研究表明，双官能团(硫)脲衍生物催化剂的(硫)脲基团和叔氨基可以与反应物通过多重氢键相互作用从而同时活化亲电试剂和亲核试剂16-19。2006年，新墨西哥大学的王伟小组首次把Takemoto设计的硫脲催化剂20,21运用到了硫代酸与硝基烯烃的Michael加成反应22中（Scheme3.1(a)）,实验结果表明，反应的产率在90%左右，反应得到对映选择性在70%左右，R构型的产物为优势产物。实验中还对当亲核试剂为硫代苯甲酸时反应做了测试，结果表明双官能团硫脲催化剂催化此反应没有对映选择性。该小组还预测了双官能团(硫)脲催化剂催化硫代酸与硝基烯烃加成反应的机理（Scheme3.1(b)）。2007年，Ellmanetal. 在(硫)脲催化剂的基础引入了一个既是酸性基团又是手性基团的亚磺酰基团，从而合成了一种新型的多立体中心催化剂氮亚磺酰(硫)脲催化剂23。为了证明此催化剂的广泛应用性，最近Ellman小组将氮亚磺酰(硫)脲催化剂应用到了硫代乙酸和硝基烯烃的Michael加成反应中，惊喜的发现此催化剂可以高效的催化sulfa-Michael加成反应，其对映选择性达到90%24。然而，目前还没有关于硫代乙酸与硝基烯烃的Michael加成反应以及多立体中心氮亚磺酰(硫)脲催化剂的理论研究。关于氮亚磺酰(硫)脲催化剂催化sulfa-Michael加成反应的机理还不是很清楚，并且催化sulfa-Michael加成反应高对映选择性的原因也有待于探索。为此，我们用量子化学的密度泛函理论讨论了多立体中心氮亚磺酰(硫)脲催化剂催化sulfa-Michael加成反应的微观机理，从分子水平上分析有机催化剂的结构与性能的关系，解释对映选择性的根源，弄清控制对映选择性的关键因素，并寻找催化剂的结构与活性及对映选择性的关系。为了和双官能团(硫)脲催化剂对比，我们还对氮亚磺酰(硫)脲催化剂催化硫代苯甲酸与硝基烯烃的加成反应做了研究，预测了反应的对映选择性，从而得出多立体中心氮亚磺酰(硫)脲催化剂在催化sulfa-Michael加成反应上的优势。2计算方法本章所有的计算都在Gaussian03程序25上运用密度泛函理论完成的，用B3LYP方法26,27在6-31G(d)基组上确定所有的反应物、过渡态、中间体及产物的几何构型。在同一水平上进行了振动频率分析，确定了各驻点的真实性，稳定点没有虚频而过渡态有且只有一个虚频。并通过IRC计算共同确保了计算结果的可信性。本文又在B3LYP/6-311+G(d,P)水平上完成了能量计算。因为该反应是在环戊甲醚（CPME，=3.1）中进行的，为了考虑溶剂对反应的影响，我们运用自洽反应场(SCRF)理论28-30的极化连续介质模型（Polarizable ContinuumModel,PCM）31-33，对优化好的构型在B3LYP/6-311+G(d,P)水平上进行了单点能的计算。为了更好的了解催化剂的作用及催化机理，本文还在运用同样的方法与基组计算了硫代苯甲酸与硝基烯烃的加成反应，预测了氮亚磺酰(硫)脲催化剂催化该反应的对映选择性。3.3 结果与讨论3.3.1 底物与催化剂的模型选择为了计算方便，我们把催化剂中的异丙基用氢原子代替，底物硫代乙酸和硝基烯烃均未作简化。优化得到的催化剂及底物的结构。3.3.2 催化反应的机理根据计算结果得出氮亚磺酰 ( 硫 ) 脲催化剂催化硫代乙酸与硝基烯烃的主要反应过程 (Scheme 3.2)。催化反应的第一步是催化剂的叔氨基夺取硫代乙酸上的氢，然后与反应底物以氢键的形式结合生成配合物 1(Figure3.2) 计算结果表明此过程放出7.71 kcal mol-1的能量。第二步硝基烯烃通过两个ONH氢键与1结合形成新的三元络合物。在三元络合物中，硝基烯烃通过氢键被催化剂的 ( 硫 ) 脲基活化，使其碳原子的亲电性增强，容易进攻硫代乙酸化合物中富电子的硫原子，从而发生 Michael.加成反应。硝基烯烃可以从两个不同的方向进攻 1 ，形成两个不同构型的新配合物r1和s1。反应从 r1 和 s1 开始，经过两条反应路径，标记为途径A和途径B，依次经过Michael加成，质子转移，氢键配合物的解离，最后形成产物并重新得到催化剂。途径A最后得到的产物为 R 构型，而途径B得到的产物为 S构型。下面将对反应的每一步进行详细的分析说明。C-S 键的形成优化得到 C-S 键生成过程中所有中间体及过渡态的构型见 Figure 3.3 ， 能量见整个反应过程所对应的溶剂中的势能图 Figure 3.4 。在反应途径 A 中 ， 首先 a2 与 1 通过两个弱的氢键作用 ， 形成氢键配合物 r1, 此过程需要 4.49 kcal mol-1的能量。在 r1 中 ， 两个氢键的键长分别为 2.612 和 1.930 ，硝基烯烃中碳原子与硫原子之间的距离为3.210。一旦 r1 形成，就会马上发生Michael 加成反应，生成 C-S 键，此过程经过过渡态 TS r1 ，越过一个 5.62 kcal mol- 1的低能垒。在过渡态 TS r1 中，硝基烯烃中的 碳原子与硫原子之间的距离缩短 为2.457 。 N + H O=C 氢键由r1中的强的氢键作用1.567 减弱为TS r1 中的弱相互作用2.381 。这一过程生成了 Michael 加合物与催化剂的氢键配合物r2，在r2中，三个N-H 基团都参与到氢键的形成，形成了一个氢键网。在反应途径 B 中，硝基烯烃与 1 中的 ( 硫 ) 脲部分通过两个键长分别为 2.059 和1.992 的氢键，生成三元配合物 s1 。在 s1 中，硝基烯烃中 碳原子与硫原子之间的距离为 3.731 。 s1 相对于孤立的硝基烯烃与 1 （ 1+a2 ） 仅放出了 0.64 kcal mol-1的能量。接着生成 C-S 键，形成配合物 s2 。此过程经过渡态 TS s1 ，越过 8.42 kcal mol- 1的能垒，比途径 A 中的能垒仅高 2.80 kcal mol-1。在过渡态 TS s1 中，硝基烯烃中的 碳原子与硫原子之间的距离为2.481 。N + HO=C 氢键由 s1 中的强的氢键作用1.617 减弱为TS s1 中的弱相互作用2.088 。在反应途径 A 中，首先a2与1通过两个弱的氢键作用 ，形成氢键配合物 r1, 此过程需要 4.49 kcal mol-1的能量。在 r1 中 ， 两个氢键的键长分别为 2.612 和 1.930 ，硝基烯烃中 碳原子与硫原子之间的距离为3.210 。一旦r1形成，就会马上发生Michael 加成反应，生成 C-S 键，此过程经过过渡态 TS r1 ，越过一个 5.62 kcal mol- 1的低能垒。在过渡态 TS r1 中，硝基烯烃中的 碳原子与硫原子之间的距离缩短为2.457 。 N + H O=C 氢键由 r1 中的强的氢键作用 1.567 减弱为 TS r1 中的弱相互作用2.381 。这一过程生成了 Michael 加合物与催化剂的氢键配合物r2，在r2 中，三个N-H 基团都参与到氢键的形成，形成了一个氢键网。在反应途径 B 中，硝基烯烃与 1 中的 ( 硫 ) 脲部分通过两个键长分别为 2.059 和1.992 的氢键，生成三元配合物 s1 。在 s1 中，硝基烯烃中 碳原子与硫原子之间的距离为3.731 。s1 相对于孤立的硝基烯烃与 1 （ 1+a2 ） 仅放出了 0.64 kcal mol-1的能量。接着生成 C-S 键，形成配合物 s2 。此过程经过渡态 TS s1 ，越过 8.42 kcal mol- 1的能垒，比途径 A 中的能垒仅高 2.80 kcal mol-1。在过渡态 TS s1 中，硝基烯烃中的 碳原子与硫原子之间的距离为 2.481 。 N + H O=C 氢键由 s1 中的强的氢键作用1.617 减弱为TS s1 中的弱相互作用2.088 。3.3.3 催化硝基烯烃与硫代乙酸加成反应的对映选择性本文还讨论了催化反应的对映选择性，利用相对自由能能够预测反应的不同产物的相对产率，在此定义为对映体过量（ee）值为(R-S)/(R+S) 34，即：我们计算得到298 K 时，反应通 道I r和I s的相对自由能变化分别为47.04 kJ mol- 1。和 59.46 kJ mol-1。应用公式（1）和（2）计算得到该不对称催化反应的ee值为98.5% ，与 Ellman 实验报道的（90%）基本一致。3.4本章结论用密度泛函理论研究了氮亚磺(硫)脲催化剂催化硝基烯烃与硫代酸的Michal加成反应。计算结果表明,反应有两条路径, 路径A生成R构型的产物，路径B生成S构型的产物。催化剂在反应中起到双活化的作用，脲基中的NH基团可以与硝基烯烃中的硝基形成氢键，活化亲电试剂；催化剂中的叔氨基通过夺H活化亲核试剂，使得Michael加成更加容易发生，第一步的势垒比第二部质子转移要小。决定对映选择性的的步骤是 C-S 键的生成 。 两个路径中的决速步骤不同，路径A中r 2构型扭转为r2-1 为决速步，而在路径 B 中，质子由叔氨基转移到硝基烯烃的碳上为决速步骤。比较决速步的势垒可得路径A，即得到 R构型产物的反应路径是优势路径， R 构型的产物是优势产物。质子转移是通过直接转移进行的。计