流行性感冒疫苗的预防接种

1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 流 行 性 感 冒 疫 苗 的 预 防 接 种卢 亦 愚(浙 江 省 疾 病 预 防 控 制 中 心 ,杭 州 310009)摘 要 :介 绍 了 目 前 的 流 行 性 感 冒 (流 感 )疫 苗 种 类 、 抗 原 含 量 、 接 种 人 群 、 免 疫 方 案 以 及 新 一 轮 流 感 疫 苗 株 的 确 定 原则 ,列 举 了 世 界 上 22 个 发 达 国 家 的 流 感 疫 苗 使 用 情 况 。 此 外 ,详 细 阐 述 了 流 感 疫 苗 的 有 效 性 、 保 护 效 果 与 开 展 流感 疫 苗 效 果 研 究 应 注 意 的 事 项 ,指 出 在 评 价 流 感 疫 苗 的 接 种 效 果 时 ,采 用 相 对 危 险 来 评 价 更 切 合 实 际 。关 键 词 :流 行 性 感 冒 ；疫 苗 ；预 防 接 种中 图 分 类 号 :R51117 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 :1006 - 916X(2003) 01 - 0053 - 06Vaccination of Influenza Vaccine LU - Yi - yu ( Zhengjiang Provi ncial Center f or Disease Cont roland Prevention , Hangz hou 310009 , Chi na1)Abstract :This paper gives a detailed account of the different influenza vaccines that are currently inuse ,their antigen content ,target population ,immunity plans and the principle that decides new influen2za vaccine strains1It presents readers with a picture of how influenza vaccines are applied in 22 devel2oped countries1It also gives a detailed account of the efficacy of influenza vaccines ,their protective ef2fects and points which should be paid attention to in the study of their efficacy1The author of this pa2per points out that it is more practical to use relative risk to evaluate the vaccination efficacy of influen2za vaccines1Key words : Influenza ；Vaccine ； Preventive inoculation流 行 性 感 冒 (流 感 )是 一 种 由 流 感 病 毒 感 染 引 起的 急 性 呼 吸 道 传 染 病 ,该 病 传 染 性 强 ,起 病 急 骤 ,伴有 呼 吸 道 症 状 及 全 身 症 状 ,有 时 它 可 引 起 严 重 的 并发 症 ,甚 至 导 致 死 亡 。 流 感 传 播 快 ,常 引 起 爆 发 与 流行 ,但 至 今 对 流 感 尚 无 十 分 有 效 的 治 疗 手 段 ,因 此 流感 疫 苗 的 接 种 仍 为 预 防 流 感 的 主 要 措 施 ,尤 其 对 于一 些 流 感 的 高 危 人 群 ,疫 苗 的 接 种 对 降 低 发 病 率 、 减少 并 发 症 等 方 面 起 到 重 要 的 作 用 。收 稿 日 期 :2002 - 07 - 05 ；修 回 日 期 :2002 - 10 - 08作 者 简 介 :卢 亦 愚 (1948 - ) ,男 ,浙 江 省 杭 州 市 人 ,浙 江 省 疾 病 预防 控 制 中 心 主 任 技 师 ,医 学 博 士 ,主 要 从 事 病 毒 性 疾 病 的 研 究 与 监 测 。1 流 感 疫 苗 的 预 防 接 种111 流 感 疫 苗 的 种 类 目 前 国 际 上 广 泛 使 用 的 流感 疫 苗 为 纯 化 的 多 价 灭 活 疫 苗 。 减 毒 活 疫 苗 正 在 试验 阶 段 ,尚 未 正 式 投 入 使 用 。 减 毒 活 疫 苗 经 吸 入 接种 ,免 疫 途 径 与 自 然 感 染 相 似 ,经 动 物 试 验 及 志 愿 者试 验 证 明 ,免 疫 后 除 血 清 特 异 性 抗 体 升 高 外 ,呼 呼 道局 部 分 泌 型 抗 体 如 IgA 也 大 量 产 生 ,免 疫 效 果 较好 ,很 有 发 展 前 景 。 此 外 ,病 毒 的 基 因 工 程 疫 苗 也 在研 究 中 ,包 括 :基 因 缺 失 活 疫 苗 、 载 体 疫 苗 、 基 因 工 程亚 单 位 疫 苗 表 达 病 毒 的 血 凝 素 ( HA) 、 神 经 氨 酸 酶(NA)和 膜 (M) 蛋 白 等 、 合 成 肽 疫 苗 以 及 核 酸 疫 苗等 。流 感 病 毒 灭 活 疫 苗 共 有 三 种 类 型 ,即 全 毒 粒 疫苗 、 裂 解 疫 苗 与 毒 粒 亚 单 位 疫 苗 。全 毒 粒 疫 苗 使 用 最 早 ,据 Francis T 报 导 ,1943年 美 国 的 临 床 试 验 表 明 ,全 毒 粒 灭 活 疫 苗 的 保 护 率可 达 70 %。 1945 年 ,美 国 首 次 批 准 这 种 流 感 灭 活 疫苗 投 放 市 场 。 这 种 早 期 的 粗 制 疫 苗 ,是 用 含 流 感 病毒 粒 子 的 鸡 胚 尿 囊 液 ,经 有 限 的 纯 化 后 用 甲 醛 灭 活而 成 。 在 20 世 纪 60 年 代 ,由 于 超 速 离 心 与 层 析 等技 术 的 发 展 ,使 病 毒 粒 子 的 纯 化 程 度 进 一 步 提 高 。流 感 病 毒 粒 子 的 双 层 脂 膜 上 具 有 刺 状 突 起 ,这 就 是HA 与 NA ,全 毒 粒 疫 苗 含 有 来 自 病 毒 包 膜 上 的 类 脂质 ,接 种 后 局 部 反 应 及 高 热 的 发 生 率 较 高 ,儿 童 在 使用 时 常 常 会 出 现 不 不 良 反 应 ,所 以 全 病 毒 粒 子 疫 苗主 要 用 于 成 人 。 以 后 ,纯 化 的 全 毒 粒 疫 苗 进 一 步 改良 成 为 裂 解 的 纯 化 疫 苗 ,它 用 裂 解 剂 如 乙 醚 、 SDS、Triton X2100 等 将 病 毒 的 结 构 蛋 白 如 基 质 蛋 白 等 释放 出 来 ,并 部 分 溶 解 表 面 糖 蛋 白 ,所 以 这 类 疫 苗 既 含35 中 国 计 划 免 疫 2003 年 2 月 第 9 卷 第 1 期 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 有 内 部 抗 原 也 含 有 外 部 抗 原 ,可 以 全 面 刺 激 抗 体 产生 ,而 且 由 于 去 除 了 类 脂 质 等 反 应 原 ,不 良 反 应 就 大大 减 少 了 。 这 种 裂 解 疫 苗 一 直 到 现 在 仍 在 广 泛 地 使用 着 。 目 前 欧 洲 、 美 国 、 日 本 等 地 使 用 的 主 要 就 是 裂解 疫 苗 。 此 外 ,中 国 使 用 的 法 国 安 万 特 巴 斯 德 生 物制 品 有 限 公 司 的 VAXIGRIP (凡 而 灵 ) 疫 苗 ,上 海 生物 制 品 研 究 所 从 日 本 大 阪 大 学 微 生 物 研 究 所 引 进 、2001 年 获 得 生 产 文 号 的 流 感 疫 苗 ,都 是 裂 解 疫 苗 。20 世 纪 70 80 年 代 ,在 裂 解 疫 苗 的 基 础 上 ,又 研 制出 毒 粒 亚 单 位 疫 苗 ,它 只 含 表 面 抗 原 ,无 内 部 抗 原 与类 脂 质 ,接 种 后 的 不 良 反 应 进 一 步 减 少 ,但 免 疫 原 性远 不 如 全 毒 粒 疫 苗 ,也 不 如 裂 解 疫 苗 1 ,2 。112 流 感 疫 苗 毒 株 的 确 定 流 感 疫 苗 的 表 面 抗 原 ,尤 其 是 HA 抗 原 ,它 诱 导 产 生 保 护 性 中 和 抗 体 ,在 免疫 中 起 着 十 分 重 要 的 作 用 。 由 于 HA 抗 原 经 常 不 断发 生 变 异 ,所 以 选 择 的 疫 苗 株 也 应 随 之 发 生 相 应 的改 变 ,否 则 疫 苗 预 防 的 效 果 就 难 以 保 证 ,甚 至 无 多 大效 果 。 为 此 世 界 卫 生 组 织 ( WHO) 在 世 界 各 地 设 置了 流 感 监 测 网 络 ,目 前 全 世 界 已 有 80 个 国 家 110 个实 验 室 参 加 了 WHO 的 国 际 流 感 监 测 网 。 国 际 上 还有 4 个 WHO 的 流 感 参 比 和 研 究 协 作 中 心 ,分 别 为美 国 亚 特 兰 大 的 美 国 疾 病 控 制 与 预 防 中 心 (CDC) ,英 国 伦 敦 的 英 国 国 立 医 学 研 究 院 ,澳 大 利 亚 墨 尔 本原 联 邦 血 清 实 验 室 ,日 本 东 京 的 国 立 公 共 卫 生 研 究院 。 这 些 中 心 及 实 验 室 ,不 断 地 对 世 界 各 地 的 流 感流 行 进 行 确 认 ,对 分 离 的 流 感 病 毒 株 进 行 抗 原 比 较 ,并 研 究 抗 原 变 异 的 程 度 与 抗 原 变 异 的 方 向 。 与 此 同时 ,结 合 以 往 流 感 的 流 行 状 况 ,对 原 流 行 株 和 新 分 离到 的 流 感 病 毒 株 在 人 群 中 的 抗 体 保 护 水 平 进 行 调查 ,决 定 出 新 的 疫 苗 推 荐 株 。 所 以 WHO 与 欧 盟 每年 都 召 开 有 关 的 专 家 会 议 ,来 讨 论 推 荐 新 一 轮 的 疫苗 株 。 由 于 北 半 球 与 南 半 球 流 感 的 流 行 季 节 不 同 ,从 1997 年 开 始 ,WHO 每 年 举 行 2 次 会 议 。 每 年 2月 的 会 议 讨 论 决 定 北 半 球 10 12 月 使 用 的 疫 苗 株 ；每 年 9 月 的 会 议 讨 论 南 半 球 第 2 年 3 5 月 使 用 的疫 苗 株 。 这 些 会 议 的 结 果 作 为 WHO 的 推 荐 提 供 给各 国 ,决 定 各 国 的 疫 苗 株 。 选 择 新 的 疫 苗 株 主 要 有以 下 条 件 :第 一 ,新 毒 株 HA 的 抗 原 性 明 显 不 同 于 以往 的 疫 苗 株 ；第 二 ,以 往 疫 苗 株 免 疫 所 产 生 的 免 疫力 、 保 护 力 对 新 毒 株 很 低 ,甚 至 无 效 ；第 三 ,该 新 毒 株是 当 前 与 未 来 的 流 行 优 势 毒 株 ；第 四 ,选 择 的 新 毒 株必 须 在 HA 蛋 白 的 HA1 区 (即 重 链 区 ) 有 4 个 的氨 基 酸 发 生 变 化 ,且 这 氨 基 酸 的 变 化 还 必 须 涉 及 2 3 个 抗 原 决 定 蔟 区 (如 流 感 H3N2 毒 株 HA 蛋 白 上有 5 个 抗 原 决 定 簇 区 ) 。因 为 目 前 世 界 上 流 行 甲 1 、 甲 3 与 乙 型 3 种 流 感 ,所 以 当 今 的 流 感 疫 苗 也 是 这 三 型 的 多 价 疫 苗 。 近 些年 来 ,由 于 世 界 性 流 感 监 测 体 系 的 建 立 ,由 WHO 选出 的 流 感 疫 苗 株 与 世 界 上 流 行 毒 株 之 间 的 抗 原 一 致性 很 好 1 ,3 。113 流 感 疫 苗 的 抗 原 含 量 流 感 灭 活 疫 苗 制 品 中抗 原 含 量 的 标 化 ,以 往 常 用 红 细 胞 凝 集 测 定 法 ,用 鸡细 胞 凝 集 单 位 (Chick Cell Agglutination ,CCA) 或 国际 单 位 ( IU ) 来 表 示 疫 苗 制 品 中 抗 原 的 含 量 。 如1999 2000 年 日 本 使 用 的 流 感 灭 活 疫 苗 的 组 成 成分 如 下 :A/ 北 京 / 262/ 95 ( H1N1) 250CCA/ mlA/ 悉 尼 / 5/ 97 ( H3N2) 300CCA/ mlB/ 山 东 / 7/ 97 300CCA/ ml合 计 850CCA/ ml2001 年 起 ,为 更 符 合 国 际 标 准 ,抗 原 含 量 用 流感 血 凝 素 的 蛋 白 质 来 表 示 。 2000 2001 年 流 感 疫苗 的 组 成 为 :A/ 新 加 里 登 / 20/ 99 ( H1N1) 15 g/ 015mlA/ 巴 拿 马 / 2007/ 99 ( H3N2) 15 g/ 015mlB/ 山 梨 / 166/ 98 15 g/ 015ml目 前 在 国 内 投 放 市 场 的 凡 尔 灵 灭 活 裂 解 流 感 疫苗 ,每 015ml 中 也 同 样 含 有 三 种 型 别 流 感 病 毒 的 血凝 素 各 15 g。114 流 感 疫 苗 的 免 疫 方 案 流 感 疫 苗 的 免 疫 方 案各 国 稍 有 不 同 。 如 在 中 国 使 用 的 凡 尔 灵 疫 苗 ,对 成人 及 3 岁 以 上 儿 童 ,一 次 性 注 射 015ml ；对 6 个 月 3 岁 的 儿 童 ,每 次 接 种 0125ml ,共 注 射 2 次 ,间 隔 1个 月 。 而 日 本 大 阪 大 学 微 生 物 研 究 所 生 产 的 灭 活 疫苗 ,在 每 015ml 疫 苗 中 血 凝 素 含 量 也 是 每 个 病 毒 型各 15 g。 为 了 获 得 较 好 的 免 疫 效 果 ,日 本 提 倡 对 儿童 与 中 小 学 生 每 年 进 行 2 次 皮 下 接 种 ,接 种 时 间 定在 11 月 12 月 上 旬 为 宜 ,这 样 到 了 1 2 月 份 流 感高 发 季 节 能 起 到 较 好 的 保 护 作 用 。 疫 苗 接 种 量 13 岁015ml ,区 分 很 明 确 。 也 有 人 认 为 对 中 学 生 以 上 的年 龄 组 ,因 过 去 大 多 有 罹 患 历 史 ,仅 接 种 1 次 也 是 可以 的 。 日 本 对 幼 儿 园 的 儿 童 进 行 了 流 感 灭 活 疫 苗 的免 疫 效 果 研 究 ,认 为 上 年 接 种 过 2 次 疫 苗 的 儿 童 ,次年 只 接 种 1 次 也 能 使 相 应 流 感 血 凝 抑 制 ( HI) 抗 体上 升 ,同 样 有 很 好 的 保 护 作 用 。美 国 1997 年 公 布 的 流 感 疫 苗 接 种 程 序 如 表 1。45 中 国 计 划 免 疫 2003 年 2 月 第 9 卷 第 1 期 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 表 1 美 国 的 流 感 疫 苗 免 疫 程 序年 龄 疫 苗 种 类 剂 量 接 种 次 数6 35 个 月 裂 解 疫 苗 0125ml 1 23 8 岁 裂 解 疫 苗 015ml 1 29 12 岁 裂 解 疫 苗 015ml 1 12 岁 全 病 毒 粒 子 疫 苗 015ml 1或 裂 解 疫 苗115 流 感 疫 苗 的 接 种 对 象 美 国 免 疫 实 施 咨 询 委员 会 (ACIP)在 2000 年 将 建 议 接 种 流 感 疫 苗 的 人 群划 分 为 两 大 类 :一 类 是 易 诱 发 流 感 并 发 症 的 高 危 人群 ,另 一 类 是 对 高 危 人 群 传 播 流 感 的 人 。 这 种 对 接种 对 象 的 建 议 ,对 中 国 有 一 定 的 借 鉴 作 用 ,划 分 标 准为 :(1)易 诱 发 流 感 并 发 症 的 高 危 人 群 : 50 岁人 群 ； 养 老 院 的 老 人 以 及 慢 性 病 医 院 的 住 院 患 者(不 论 年 龄 ) ； 患 有 呼 吸 系 统 、 循 环 系 统 慢 性 疾 病(包 括 支 气 管 哮 喘 )的 成 人 与 儿 童 ； 在 前 几 年 中 ,因患 慢 性 代 谢 性 疾 病 (包 括 糖 尿 病 ) 、 肾 功 能 障 碍 、 血 色素 异 常 或 者 免 疫 功 能 低 下 包 括 医 疗 中 使 用 免 疫 抑制 剂 的 患 者 与 艾 滋 病 病 毒 ( HIV) 的 感 染 者 经 常 要看 病 或 住 院 的 成 人 与 儿 童 ； 长 期 接 受 阿 司 匹 林 治疗 的 6 个 月 18 岁 的 人 群 ； 怀 孕 14 周 至 分 娩 期间 正 好 遇 上 流 感 季 节 的 孕 妇 。(2)对 高 危 人 群 传 播 流 感 的 人 : 医 疗 机 构 (医院 及 门 诊 部 )的 医 生 、 护 士 及 其 他 医 务 工 作 者 (包 括急 救 站 的 工 作 人 员 ) ； 养 老 院 以 及 慢 性 病 疗 养 医 院中 接 触 病 人 或 住 院 者 的 工 作 人 员 ； 对 高 危 人 员 进行 生 活 护 理 、 医 疗 护 理 、 家 庭 医 疗 的 有 关 人 员 ； 高危 人 群 家 庭 的 所 有 成 员 。美 国 前 几 年 把 流 感 高 危 人 群 的 第 一 条 起 点 定 为65 岁 ,但 现 在 改 为 50 岁 ,其 中 有 几 个 原 因 :一 是 50 64 岁 的 人 群 中 ,24 % 32 %的 人 患 有 相 关 慢 性病 ；二 是 目 前 美 国 50 64 岁 符 合 流 感 高 危 人 群 条 件者 ,其 接 种 率 只 有 40 % ,属 于 偏 低 状 态 。 有 关 孕 妇的 接 种 问 题 ,因 为 通 常 认 为 孕 妇 心 肺 的 负 荷 加 大 ,如心 跳 加 快 、 耗 氧 量 增 大 、 肺 活 量 减 少 等 。 如 孕 妇 因 心肺 功 能 异 常 而 住 院 的 相 对 危 险 ,与 分 娩 后 6 个 月 时相 比 ,妊 娠 14 20 周 时 相 对 危 险 为 114 ；妊 娠 3742 周 时 相 对 危 险 为 417 ；妊 娠 末 期 竟 达 510 ,上 升 了5 倍 。 美 国 有 人 认 为 ,对 于 流 感 的 高 危 孕 妇 来 讲 ,尽管 处 在 怀 孕 期 ,也 应 该 实 施 流 感 疫 苗 的 预 防 接 种 。也 有 人 主 张 可 给 怀 孕 4 个 月 以 后 的 孕 妇 进 行 预 防 接种 ,在 怀 孕 的 前 3 个 月 内 是 否 接 种 流 感 疫 苗 应 权 衡感 染 流 感 的 危 险 性 来 决 定 ,并 认 为 哺 乳 不 是 接 种 疫苗 的 禁 忌 证 。 笔 者 认 为 ,虽 然 目 前 美 国 已 有 2 000多 例 孕 妇 接 种 了 流 感 灭 活 疫 苗 ,尚 未 发 现 对 胎 儿 的有 害 报 道 ,但 对 孕 妇 进 行 接 种 应 持 慎 重 态 度 ,还 需 要进 一 步 积 累 资 料 3 - 5 。116 国 外 流 感 疫 苗 的 使 用 情 况 根 据 Frdson DS1997 年 报 导 的 22 个 发 达 国 家 的 流 感 疫 苗 使 用 情 况如 表 26 。表 2 22 个 发 达 国 家 的 流 感 疫 苗 使 用 情 况国 家 每 1 千 人 中 的 流 感 疫 苗 的 发 放 量美 国 239西 班 牙 170加 拿 大 150冰 岛 148意 大 利 136法 国 119澳 大 利 亚 117荷 兰 114葡 萄 牙 110比 利 时 105挪 威 105英 国 102芬 兰 96韩 国 95德 国 80瑞 士 64新 西 兰 64瑞 典 63丹 麦 56奥 地 利 54爱 尔 兰 48日 本 8这 里 需 要 说 明 的 是 ,排 在 最 前 面 的 15 个 国 家中 ,除 了 澳 大 利 亚 与 韩 国 外 ,其 余 国 家 流 感 疫 苗 接 种的 费 用 均 由 国 家 或 社 会 保 险 支 付 ,这 也 是 流 感 疫 苗接 种 率 高 的 一 个 重 要 原 因 。 据 广 田 等 报 导 ,虽 然 日本 近 年 来 流 感 疫 苗 的 接 种 率 很 低 ,但 在 20 世 纪 80年 代 初 ,其 每 千 人 疫 苗 的 发 放 量 达 280 左 右 (美 国 当时 仅 60 左 右 ) 7 。 日 本 与 中 国 的 观 念 不 同 ,历 史 上他 们 就 一 贯 重 视 流 感 ,从 日 本 的 谚 语 “ 感 冒 是 万 病 之源 ” 就 可 略 知 一 斑 。 20 世 纪 80 年 代 ,日 本 以 集 体 生活 的 儿 童 、 学 生 为 主 ,每 年 组 织 流 感 疫 苗 接 种 。 此外 ,也 有 一 些 企 事 业 单 位 把 它 作 为 卫 生 福 利 的 一 项 ,广 泛 对 人 群 进 行 疫 苗 的 预 防 接 种 。 以 后 有 人 提 出 ,每 年 对 学 生 接 种 流 感 疫 苗 是 没 有 意 义 的 ,同 时 认 为疫 苗 接 种 效 果 不 好 ,且 有 副 反 应 ,加 上 许 多 临 床 医 生也 不 重 视 ,导 致 了 许 多 人 反 对 流 感 疫 苗 的 广 泛 接 种 。1987 年 日 本 厚 生 省 出 台 的 流 感 疫 苗 接 种 通 知 阐 明 ,流 感 疫 苗 对 个 人 预 防 是 有 效 的 ,要 继 续 实 施 预 防 接种 ,但 必 须 要 实 行 个 人 自 愿 接 种 。 但 到 1994 年 ,日本 新 修 改 的 预 防 接 种 法 取 消 了 流 感 疫 苗 这 一 项 目 ,55 中 国 计 划 免 疫 2003 年 2 月 第 9 卷 第 1 期 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 仅 把 流 感 疫 苗 列 为 根 据 个 人 的 意 愿 自 愿 接 种 的 疫苗 ,所 以 近 年 来 疫 苗 的 接 种 率 急 剧 下 降 。 因 此 ,日 本医 务 界 的 部 分 人 士 向 厚 生 省 提 出 必 须 加 强 这 方 面 的调 查 研 究 ,重 视 使 用 流 感 疫 苗 的 建 议 。美 国 从 1993 年 起 , 65 岁 老 人 的 流 感 预 防 接种 费 用 列 入 医 疗 保 险 负 担 ,使 接 种 率 迅 速 上 升 ,流 感疫 苗 的 使 用 量 1990 1994 年 增 加 了 2 倍 以 上 。 与此 同 时 , 65 岁 人 口 的 疫 苗 接 种 率 在 1997 年 已 达到 66 % ,计 划 到 2010 年 达 到 90 %1 ,8 。2 流 感 疫 苗 的 有 效 性211 流 感 疫 苗 使 用 中 的 共 识 牛 痘 苗 的 接 种 使 天花 在 世 界 上 消 灭 。 由 于 脊 髓 灰 质 炎 (脊 灰 )疫 苗 的 使用 ,WHO 的 消 灭 脊 灰 工 作 也 取 得 了 决 定 性 的 胜 利 。在 许 多 病 毒 性 传 染 病 的 消 灭 与 控 制 上 ,疫 苗 作 出 了不 可 估 量 的 贡 献 ,受 到 了 人 们 普 遍 的 欢 迎 。 但 流 感疫 苗 却 是 一 个 例 外 ,国 内 外 对 流 感 疫 苗 的 使 用 与 流感 疫 苗 的 预 防 效 果 一 直 存 在 着 不 同 的 看 法 。 目 前 有关 流 感 灭 活 疫 苗 的 使 用 ,国 际 上 有 以 下 共 识 : 对 于确 认 的 流 感 感 染 ,目 前 使 用 流 感 灭 活 疫 苗 的 有 效 率仅 为 70 % 80 % ,并 非 100 % ,这 种 状 态 在 最 近 15年 来 无 多 大 进 展 ,因 此 很 有 必 要 开 发 新 一 代 的 疫 苗 ； 接 种 疫 苗 时 ,出 现 某 些 副 反 应 是 难 以 避 免 的 ,而 且也 不 能 在 接 种 前 预 知 是 否 会 有 副 反 应 的 发 生 ； 流行 的 流 感 毒 株 每 年 都 有 可 能 变 异 ,难 以 对 今 后 毒 株的 变 化 作 出 预 测 ； 流 感 疫 苗 的 使 用 ,并 非 是 阻 止 流感 的 扩 大 与 传 播 ,而 是 针 对 流 感 高 危 人 群 。212 流 感 疫 苗 的 有 效 性 (相 对 危 险 与 有 效 率 ) 以往 ,流 感 疫 苗 预 防 接 种 的 效 果 是 以 有 效 率 来 表 示 的 ,最 近 国 外 一 些 主 要 的 研 究 报 告 用 相 对 危 险 来 表 示(Relative Risk , RR) 。 根 据 美 国 CDC 2000 年 的 资料 ,美 国 ACIP 对 目 前 使 用 的 流 感 灭 活 疫 苗 的 有 效性 进 行 了 研 究 ,结 果 见 表 3。表 3 流 感 疫 苗 的 预 防 接 种 效 果接 种 对 象 评 价 指 标 相 对 危 险 有 效 率 ( %) 65 岁 的 健 康 人 群 流 感 发 病 011 013 70 90 65 岁 的 老 年 人 流 感 住 院 或诱 发 肺 炎013 017 30 70养 老 院 老 人 流 感 发 病 016 017 30 40养 老 院 老 人 流 感 住 院 或诱 发 肺 炎014 015 50 60养 老 院 老 人 流 感 导 致 死 亡 012 80 以 流 感 疫 苗 未 接 种 者 患 流 感 的 相 对 危 险 为 1 计 算 。如 65 岁 健 康 人 群 中 疫 苗 未 接 种 者 发 病 的 相对 危 险 为 1 ,则 在 接 种 流 感 疫 苗 后 的 相 对 危 险 也 即发 病 的 可 能 降 低 到 011 013 (有 效 率 为 70 %90 %) 。 如 对 这 种 高 危 人 群 组 老 年 人 ,尤 其 是 住 在 养老 院 的 老 年 人 ,即 使 接 种 了 流 感 疫 苗 ,流 感 发 病 的 危险 仍 在 016 017 (也 即 有 效 率 为 30 % 40 %) 。 而因 流 感 住 院 或 诱 发 肺 炎 的 危 险 在 014 015 左 右 (即有 效 率 为 50 % 60 %) ,其 因 流 感 而 死 亡 的 危 险 减少 到 012 (也 即 有 效 率 80 %) 。为 了 理 解 相 对 危 险 与 有 效 率 之 间 的 关 系 ,举 例加 以 说 明 。 如 假 定 流 感 疫 苗 接 种 人 群 的 流 感 发 病 率为 6 % ,而 未 接 种 人 群 的 流 感 发 病 率 为 20 % ,则 二 者之 比 为 6 20 ,换 算 成 013 1 ,也 即 当 疫 苗 未 接 种 者 的相 对 危 险 为 1 时 ,疫 苗 接 种 者 的 相 对 危 险 为 013 ,疫苗 有 效 率 为 70 %。 这 里 所 说 流 感 疫 苗 的 有 效 率 为70 % ,许 多 人 包 括 一 些 医 疗 机 构 的 医 务 工 作 者 都 有这 种 误 会 ,认 为 这 70 %有 效 率 的 含 义 是 ,100 个 人 接种 有 70 人 可 以 不 发 病 。 其 实 ,真 正 含 义 是 未 接 种 流感 疫 苗 而 发 生 流 感 的 人 群 中 ,如 果 接 种 了 流 感 疫 苗 ,其 中 70 %的 人 可 以 避 免 发 病 ,相 对 危 险 013 ,是 流 感疫 苗 使 发 病 的 危 险 下 降 到 30 %的 意 味 1 ,9 。这 里 ,肯 定 有 人 会 问 ,接 种 了 流 感 疫 苗 后 ,可 以使 流 感 的 发 病 率 降 低 多 少 。 这 个 问 题 不 能 一 概 而 论进 行 回 答 ,因 为 发 病 率 与 流 感 流 行 的 规 模 有 关 。 仍按 上 述 的 相 对 危 险 013 (有 效 率 70 %) 来 进 行 分 析 。如 流 感 流 行 的 规 模 较 大 一 些 ,疫 苗 接 种 人 群 发 病 率为 18 % ,疫 苗 未 接 种 人 群 的 发 病 率 为 60 %。 则 100个 接 种 者 中 ,有 18 人 发 病 ；100 个 未 接 种 者 中 ,有 60人 发 病 ,相 对 危 险 是 013 (即 18 60 = 013 1) 。 同 样当 流 行 规 模 较 小 时 ,疫 苗 接 种 人 群 的 发 病 率 为 3 % ,而 疫 苗 未 接 种 人 群 的 发 病 率 为 10 %。 则 100 个 接种 者 中 有 3 人 发 病 ,而 100 个 未 接 种 者 中 有 10 人 发病 ,相 对 危 险 仍 是 013 (3 10 = 013 1) 。 上 面 相 对 危险 相 同 均 为 013 ,疫 苗 的 有 效 率 也 相 同 均 为 70 % ,由于 流 行 规 模 不 同 ,100 个 疫 苗 接 种 者 中 发 病 的 人 数却 不 同 。 从 上 面 的 计 算 就 可 以 明 白 ,为 什 么 要 采 用有 效 率 与 相 对 危 险 作 为 指 标 的 原 因 。此 外 ,另 一 种 情 况 也 会 使 人 对 流 感 疫 苗 有 效 性引 起 怀 疑 ,如 对 学 生 进 行 流 感 疫 苗 接 种 ,某 小 学 有550 名 学 生 ,其 中 500 人 接 种 了 流 感 疫 苗 ,而 50 人没 有 接 种 疫 苗 。 在 随 后 的 一 次 流 感 流 行 中 ,如 按 接种 人 群 发 病 率 6 % ,未 接 种 人 群 发 病 率 20 %来 看 ,即疫 苗 接 种 者 的 相 对 危 险 013 (6 20 = 013 1) ,保 护 率为 70 %来 计 算 ,则 500 个 接 种 者 中 发 病 人 数 为 500 6 % = 30 人 ,而 未 接 种 者 中 的 发 病 人 数 为 50 20 % = 10 人 。 门 诊 医 生 如 从 流 感 患 者 的 绝 对 人 数来 看 ,发 现 40 个 流 感 患 者 中 有 30 人 ,也 即 占 75 %的 人 是 接 种 过 流 感 疫 苗 的 ,因 此 很 容 易 对 流 感 疫 苗65 中 国 计 划 免 疫 2003 年 2 月 第 9 卷 第 1 期 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 的 有 效 性 产 生 怀 疑 4 ,7 ,10 12 。在 中 国 及 日 本 ,人 们 往 往 把 流 感 与 普 通 感 冒 混为 一 谈 ,而 且 在 感 冒 易 发 的 冬 春 季 里 ,多 数 人 都 产 生过 感 冒 症 状 ,这 样 人 们 往 往 觉 得 自 己 虽 然 接 种 了 流感 疫 苗 ,但 还 是 患 了 感 冒 ,也 会 对 流 感 疫 苗 的 有 效 性产 生 怀 疑 。所 以 在 进 行 流 感 疫 苗 效 果 评 价 时 必 须 做 校 正 分析 ,不 能 光 凭 表 面 现 象 就 轻 率 地 下 结 论 。213 流 感 疫 苗 的 抗 体 效 果 疫 苗 有 效 性 表 示 的 指标 有 疫 苗 效 果 ( Vaccine efficacy , V E) 与 抗 体 效 果(Antibody efficacy ,AE) ,V E 就 是 常 用 指 标 有 效 率 ,以 疫 苗 接 种 人 群 与 未 接 种 人 群 之 间 的 发 病 与 死 亡 的频 度 来 进 行 比 较 。 另 一 个 有 效 性 的 指 标 是 AE ,是拿 有 保 护 水 平 的 抗 体 滴 度 和 无 保 护 水 平 的 抗 体 滴 度之 间 的 发 病 与 死 亡 频 度 进 行 比 较 ,它 比 V E 更 灵 敏 ,因 此 在 流 行 规 模 很 小 时 ,在 用 V E 难 以 计 算 时 计 算AE 更 为 适 用 。 接 种 疫 苗 后 ,正 常 的 儿 童 与 成 人 均能 产 生 较 高 的 HI 抗 体 ；与 此 相 比 ,老 年 人 和 慢 性 病患 者 接 种 疫 苗 后 产 生 的 HI 抗 体 滴 度 较 低 。214 流 感 疫 苗 的 保 护 效 果 根 据 稻 松 寺 思 发 表 在1998 年 日 本 医 学 杂 志 的 资 料 ,他 在 一 次 流 感 流 行 后调 查 了 养 老 院 的 情 况 ,如 表 47 。表 4 养 老 院 内 疫 苗 接 种 对 流 感 的 保 护 效 果流 感 疫 苗 接 种 者 流 感 疫 苗 未 种 者调 查 人 数 16 84未 发 病 12 (7510 %) 35 (4117 %)发 病 4 (2510 %) 49 (5813 %)其 中 : 39 0 12 (2415 %) 38 0 26 (5311 %) 37 2 (5010 %) 10 (2014 %) 37 2 (5010 %) 1 (210 %)死 亡 0 4 (812 %)目 前 国 外 提 倡 在 老 人 机 构 及 养 老 院 内 接 种 流 感疫 苗 ,其 结 果 疫 苗 接 种 者 比 未 接 种 者 在 死 亡 病 例 上与 重 症 并 发 症 上 都 有 明 显 减 少 。池 松 秀 子 等 人 对 近 年 部 分 老 人 的 流 感 疫 苗 接 种效 果 进 行 了 调 查 ,见 表 5。表 5 流 感 疫 苗 对 老 年 人 的 预 防 效 果流 感 疫 苗1992/ 1993 年调 查 数 发 病 数( %)1996/ 1997 年调 查 数 发 病 数( %)1998/ 1999 年调 查 数 发 病 数( %)接 种 者 92 5 (514) 166 5 (310) 195 17 (817)未 接 种 者 213 23 (1018) 104 17 (1613) 111 41 (3619)有 人 还 对 幼 儿 园 儿 童 进 行 了 流 感 疫 苗 接 种 效 果的 追 踪 调 查 ,见 表 6。表 6 幼 儿 园 儿 童 的 流 感 疫 苗 接 种 效 果 调 查流 行 年 份 疫 苗 接 种次 数 调 查 例 数 流 感 患者 数 3 罹 患 率( %)1982 年 0 78 24 3018乙 型 1 41 20 48182 107 34 31181983 年 0 35 16 4517甲 3 型 1 9 2 2212( H3N2) 2 120 27 22151984 年 0 27 14 5119甲 1 型 1 16 9 5613( H1N1) 2 134 34 25143 经 血 清 学 或 病 毒 分 离 确 认 。215 交 叉 免 疫 效 果 对 流 感 疫 苗 的 有 效 性 方 面 也常 常 有 人 认 为 ,流 感 病 毒 抗 原 容 易 变 异 ,接 种 的 疫 苗株 很 难 与 当 年 的 流 感 流 行 株 完 全 一 致 ,因 此 就 很 难指 望 接 种 后 有 多 大 效 果 ,这 种 想 法 有 一 定 的 偏 面 性 。因 为 接 种 的 疫 苗 株 与 流 行 株 之 间 即 使 存 在 差 异 ,由于 交 叉 免 疫 的 存 在 也 是 会 有 一 定 效 果 的 。 Plotkin SA 等 在 1999 年 对 此 现 象 作 了 调 查 ,见 表 73 ,13 。表 7 不 同 流 感 毒 株 间 的 交 叉 免 疫 效 果灭 活 疫 苗 株 流 行 株 抗 原 间 的 一 致 性 效 果A/ Aichi/ 68 A/ 英 格 兰 / 42/ 72 50 % 防 止 发 病 60 %A/ Hong Kong/ 68 A/ 英 格 兰 / 42/ 72 50 % 防 止 发 病 69 %A/ Victoria/ 3/ 75 A/ 德 克 萨 斯 / 1/ 77 13 % 防 止 发 病 80 %A/ Chile/ 1/ 83 A/ 台 湾 / 86 9 % 防 止 感 染 38 %虽 然 各 地 调 查 的 结 果 不 完 全 相 同 ,有 的 相 差 还很 大 ,但 从 表 7 中 可 以 看 出 ,交 叉 免 疫 还 是 有 一 定 效果 的 。 但 当 疫 苗 的 抗 原 性 与 流 行 株 之 间 的 差 异 很 大时 ,自 然 也 会 使 疫 苗 效 果 大 大 减 弱 的 。 此 外 ,由 于 只要 不 是 新 生 儿 ,人 们 或 多 或 少 都 会 在 过 去 的 流 感 病毒 暴 露 中 获 得 一 定 的 自 然 免 疫 ,自 身 体 内 存 在 一 定的 抗 体 ,疫 苗 的 刺 激 使 那 些 抗 体 滴 度 得 到 进 一 步 提高 ,使 人 体 对 流 感 有 一 定 的 抵 抗 作 用 。 当 然 ,如 果 疫苗 株 与 流 行 株 的 抗 原 相 一 致 ,那 疫 苗 就 可 以 发 挥 最大 的 作 用 与 效 果 了 。216 疫 苗 效 果 研 究 时 的 注 意 事 项 开 展 流 感 疫 苗的 有 效 性 研 究 ,在 实 际 操 作 上 有 一 定 难 度 ,必 须 考 虑到 以 下 因 素 9 ,14 ,15 : 按 目 前 的 情 况 ,人 们 对 流 感的 流 行 时 间 与 流 行 规 模 很 难 正 确 预 测 ； 不 同 的 流感 毒 株 常 常 混 合 流 行 ； 疫 苗 株 与 流 行 株 间 的 差 异 ； 不 同 厂 家 的 疫 苗 在 诱 导 抗 体 的 产 生 上 存 在 差 异 ；75 中 国 计 划 免 疫 2003 年 2 月 第 9 卷 第 1 期 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 同 一 疫 苗 接 种 不 同 个 体 之 间 的 免 疫 应 答 也 不 同 ； 流 感 的 自 然 感 染 使 部 分 人 群 中 有 高 滴 度 的 保 护 性抗 体 存 在 ； 用 HI 抗 体 高 低 来 判 别 是 否 感 染 流 感时 ,由 于 疫 苗 接 种 所 形 成 的 抗 体 升 高 会 产 生 干 扰 ； 流 行 规 模 较 小 时 ,疫 苗 接 种 者 与 非 接 种 者 会 存 在 着暴 露 上 的 差 异 ； 认 定 是 流 感 患 者 的 人 中 ,并 非 全 是流 感 患 者 ； 在 部 分 区 域 的 大 量 集 体 接 种 ,加 强 了 免疫 屏 障 ,也 会 减 少 未 接 种 者 的 发 病 率 。在 作 疫 苗 效 果 调 查 时 应 注 意 上 述 问 题 ,如 尽 量采 用 单 一 季 节 、 单 一 群 体 进 行 周 密 细 致 的 调 查 ,如 调查 对 象 的 观 察 期 间 要 与 流 感 的 流 行 时 期 相 一 致 。 此外 ,还 应 采 用 严 格 的 流 感 的 疾 病 定 义 与 指 标 ,并 且 对疫 苗 的 有 效 性 调 查 时 ,被 调 查 的 应 是 具 有 相 当 规 模的 流 感 流 行 。参 考 文 献 : 1 加 地 正 郎 1 接 种 实 际 M 1 日本 :南 山 堂 出 版 ,20001 2 郭 元 吉 ,程 小 雯 1 流 行 性 感 冒 病 毒 及 其 实 验 技 术 M 1 中 国 三 峡出 版 社 ,199713 Nicholson K G1Textbook of Influenza M 1London ,U K:BlackwellScience Ltd ,199814 Fedson D S1Influenza and pneumococcal vaccination of the elderly :newer vaccines and prospects for clinical benefits at the marginJ .Pred Med ,1994 ,751 - 7551 5 Hirota Y , Fedson D S1Japan Iagging in influenza jobsJ 1Nature ,1996 ,38 :181 6 Fedson D S1Influenza vaccination in 22 developed countriesJ . Vac2cine ,1997 ,15 :150817 广 田 良 夫 ,加 地 正 郎 1 疫