高尿酸血症与肾脏病.ppt

高尿酸血症与肾脏病 红 肿 热 痛 高尿酸血症的定义 血尿酸1mg dl 59 45 mol L不分性别 年龄 血清中MSU的最大饱和量约为6 8mg dl 超过此值即为高尿酸血症2012年ACR痛风指南 中华内科杂志 1999 22434中华风湿病学杂志 1998 2 我国高尿酸血症 HUA 患病率呈上升趋势 1 国际检验医学杂志 2011 32 12 1322 13252 实用老年医学 2006 20 1 6 8页3 实用临床医学 2007 8 10 28 31 代谢综合征患者合并HUA患病率较高 代谢综合征 患病率 HUA患病率 39 7 82 25 35 高尿酸与多个重要靶器官损害密切相关 高尿酸血症和痛风的发病机制 高尿酸成因 高尿酸血症的发病机制和痛风的疾病性质 肾脏损害 痛风性肾病 慢性间质性肾炎 结晶在髓质沉积是皮质的8倍以上 乳头部Na 高 易形成尿酸钠 尿酸盐肾病是严重痛风的后期表现 急性尿酸性肾病 急性梗阻性肾病 尿酸与尿酸盐相比更不溶于水 pH改变可引起饱和度改变 急性高尿酸血症时尿酸结晶可在肾集合系统及输尿管沉积 尿酸性肾结石 发生率是正常人的200倍 84 为单纯性尿酸结石 持续酸性尿使尿酸结石易于形成 HUA增加糖尿病肾病的风险 入选2108例2型糖尿病患者研究证明 高尿酸可导致GFR降低以及蛋白尿的产生 糖尿病肾病增加HUA是肾衰竭的显著预测因素 如图 ACR和SUA浓度对肾病饮食改良 MDRD 产生了影响 即便SUA在正常范围 随着其浓度增加 MDRD依然下降 表示其肾小球滤过率 GFR 也降低 MDRD为GFR评估公式 ChinMedJ2011 124 22 3629 3634 ACR 尿蛋白肌酐比MDRD 肾病饮食调整P 0 05 高尿酸血症增加肾衰风险 肥胖者减肥 尽量回复正常的体重指数 BMI 提倡健康的饮食戒烟适当运动保证充足的水分摄入 非药物治疗 2012ACR 饮食控制 评析对患者进行积极有效的宣教是慢性疾病治疗的重要环节 痛风患者在疾病认识上广泛存在误区 缺乏规范降尿酸治疗的知识 而且患者用药依从性较差 家庭医生及非专科医生亦缺乏规范治疗的概念ACR 指南 特别强调 宣教 的重要性 同时提出积极控制可以导致高尿酸血症的合并疾病是预防 治疗痛风的重要环节 值得引起重视 非药物治疗 HUA是痛风发生的根本原因 血尿酸 0 6mmol L 10mg dL 时痛风的发生率为30 5 血尿酸 0 42mmol L 7mg dL 时痛风的发生率仅为0 6 RoddyandDohertyArthritisResearch Therapy2010 12 223 发生痛风的相对危险 痛风累计发病率 无论尿酸高低 痛风均应降尿酸治疗 由于应激反应 文献报道有11 49 的痛风患者急性期血尿酸水平正常1 急性期之后血尿酸水平明显升高 1 JournalofFamilyPractice 2011 60 10 618 620 2 Ann rheum Dis 1974 33 304 血尿酸越低 痛风复发率越低 267例有过 1次发作史的痛风患者 血尿酸 300 mol L 痛风复发率不到10 而血尿酸 540 mol L复发率将近80 是 300 mol L患者的8倍之多 1 ArthritisRheum2004 51 321 5 2 2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout ArthritisCare64 10 1431 1446 英国风湿协会痛风指南建议痛风控制目标为 血尿酸 300 mol L 以利于痛风石的溶解 血尿酸越低 痛风石溶解越快 研究表明 SUA水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关 将SUA保持在240 mol L以下痛风石溶解速率最快 Arthritis RheumatismVol 47 No 4 August15 2002 pp356 360DOI10 1002 art 10511 HUA的筛查和预防 关注和筛查高危人群高龄 男性 肥胖 一级亲属中有痛风史定期检测SUA 及早发现HUA避免各种危险因素 饮食因素药物因素小剂量阿司匹林 每天服用 325mg 袢利尿剂和噻嗪类利尿剂 环孢素 A 麦考酚酯 吡嗪酰胺 乙胺丁醇等 均可抑制尿酸在肾小管的排泄从而升高SUA疾病因素HUA多与肾脏病 心血管和代谢性疾病伴发 相互作用 相互影响 因此注意对这些患者进行SUA检测 及早发现HUA 2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 HUA患者SUA的控制目标及治疗起点 对急性痛风关节炎频繁发作 2次 年 有慢性痛风关节炎或痛风石的患者 推荐进行降尿酸治疗 1B 将患者血尿酸水平稳定控制在360 mol L 6mg dl 以下 有助于缓解症状 控制病情 不分男女 2016中国痛风诊疗指南 降尿酸治疗 黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇和非布司他是首选的降尿酸药物对所有痛风患者降尿酸目标是血尿酸 6mg dl症状 体征得到有效的 持续的改善 或者对于有痛风石的患者 应该降至5mg dl以下 2012ACR 别嘌醇的起始剂量不应超过100mg d 中 重度慢性肾功能不全的患者应该从50mg d开始每2 5周逐渐增加剂量至达标维持剂量可以超过300mg d 甚至在CKD患者中也可以超过此剂量 注意搔痒 皮疹和肝酶增高 降尿酸治疗 对于特定的人群 如 韩国裔 同时有3级以上CKD 所有中国汉人 泰国裔 发生别嘌醇相关的严重过敏性药疹危险性增高 在使用别嘌醇前 应该进行HLA B 5801快速PCR检测 2012ACR 丙磺舒促进尿酸排泄药物单药治疗的首选 若肌酐清除小于50ml min 则不作为首选 非诺贝特 氯沙坦兼有降尿酸作用 可做补充治疗 有尿路结石的是禁忌 使用前查尿尿酸 已升高者不适用 在降尿酸过程中检测尿尿酸 碱化 水化防结石 排尿酸治疗 2012ACR Kydd等的研究显示 相对于丙磺舒 使用苯溴马隆的痛风患者在2个月后更易达到血尿酸目标值 82 比57 RR 1 43 95 CI1 02 2 00 苯溴马隆在总不良事件发生 2 比17 RR 0 15 95 CI0 03 0 79 因不良事件停药 21 比47 RR 0 43 95 CI0 25 0 74 方面优于丙磺舒 排尿酸治疗 2016中国痛风诊疗指南 非布司他可作为首选 最大剂量120mg d对于严重痛风患者 如果对传统降尿酸治疗耐药或者不能耐受 可以使用尿酸酶 普瑞凯希 Pegloticase 治疗用药周期多长 目前缺乏共识 非布司他作用机制 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶 XO 高效抑制 具有强力降低尿酸的作用 小剂量即可发挥较高活性 相对安全 对轻中度肾功能不全者安全有效 无需调整剂量 且耐受性良好 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切 且安全 耐受性良好 不同于别嘌呤醇的 新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂 还原型XO 氧化型XO 黄嘌呤氧化酶XO 非布司他 别嘌醇 钼蝶呤中心自氧化 药代动力学 吸收 生物利用度47 食物不影响其降尿血酸效果分布 血浆蛋白结合率99 2 半衰期 5 8h代谢 药物主要经肝脏代谢排泄 非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除 代谢后的非活性物质49 通过肾脏排泄 45 经过粪便排泄 属于多途径排泄 别嘌呤醇 肝脏代谢 肝脏代谢 非布司他 肾脏 尿中排泄 粪中排泄 尿中排泄 肾脏 排泄路径 别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物 羟基嘌呤 只通过肾脏排泄 是单途径排泄 所以 肾功能不全的患者需要调整剂量 排泄路径 非布司他是在肝脏代谢后成为非活性产物 通过胆汁和肾脏排泄 是多途径排泄 包括粪便和尿 所以轻 中度肝 肾功能不全患者 无需调整剂量 非布司他 轻 中度肾功能不全患者无需调整剂量 有关节痛或痛风石均需长期抗炎预防治疗 持续监测血尿酸水平和降尿酸药物的副作用 专科医生规范化治疗 小剂量阿司匹林允许使用 其他药物权衡利弊 2012ACR 血尿酸监测对于痛风治疗是必需的在调整降尿酸药物过程中 每2 5周测定一次在达标后 血尿酸 6mg dl 也要每6个月测定一次尿酸测定是调整药物剂量的依据 也有利于判断患者对治疗药物的依从性 血尿酸监测 2012ACR 对于2 5级CKD或者终末期肾病患者 如果有过痛风发作 目前有高尿酸血症 就应该进行降尿酸治疗对于肾功能不全的评估 Ccr比血肌酐更为重要由于没有非布司他对4级或4级以上CKD患者用药安全性的资料 可以用丙磺舒作为一线药物 别嘌醇不能用的情况下 对于Ccr 50ml min者 不推荐单独采用丙磺舒作为一线药物 肾功能不全者降尿酸治疗 2012ACR 降尿酸药物种类 降尿酸药物 促进尿酸排泄类药物 抑制尿酸生成类药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂 促进尿酸分解类药物 尿酸氧化酶 促尿酸肾脏排泄药 苯溴马隆 丙磺舒 苯磺唑酮 促尿酸肠道排泄药 活性炭类的吸附剂 嘌呤类 别嘌醇 奥昔嘌醇 非嘌呤类 非布索坦 合并有肾功能不全患者治疗思考 抑制尿酸生成药 非布司他 抑制尿酸生成药别嘌醇 促进尿酸排泄药 别嘌醇和苯溴马隆合用 轻中度肾功能不全患者通常无需减少剂量 重度肾功能不全患者慎重给药 使用剂量减量避免重度不良反应事件 效果减弱因为肾功能低下 轻中度肾功能不全患者通常无需减少剂量 重度肾功能不全患者慎重给药 骨髓抑制 粒细泡减少症 再生不良性贫血 皮肤过敏反应 肝功能损害 血液中羟基嘌呤安全浓度范围 20ug ml日本高尿酸血症 痛风治疗指南 第2版 促排药是降尿酸首选 90 以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA 与抑制尿酸生成药别嘌醇相比 促尿酸排泄药苯溴马隆适用于更广泛的HUA患者 ClevelandClinicJournalofMedicine 2002 69 8 594 608 尿酸清除率 尿尿酸x每分钟尿量 血尿酸 降尿酸改善肾功能 入选267例痛风病人 研究降尿酸治疗对其肾功能的影响 发现降尿酸治疗能够有效改善病人肌酐清除率和血清肌酐 从而改善肾功能 JournalofRheumaticDiseases 2011 18 1 26 31 降尿酸延缓肾病发展 入选51例肾功能不全的HUA患者 分为联合降尿酸治疗组以及常规治疗组 经过一年治疗后发现 联合降尿酸组血肌酐增长率降低50 降尿酸治疗能缓解肾病发展进程 维持患者肾功能稳定性 AmJKidneyDis 2006 47 51 59 与联合降尿酸组相比 常规治疗组一年后明显有更多的患者肾功能恶化 p 0 015 常规治疗组 n 26 联合降尿酸组 n 25 一年后患者肾功能情况 肾功能稳定肾功能恶化肾衰 碱化尿液的目标和方法 对于SUA较高的患者 4