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甲亢治疗的最新进展 1 Graves眼病的治疗PTU与MMI比较和选择PTU相关性急性肝脏衰竭亚临床甲亢的治疗妊娠期甲亢的治疗儿童Graves甲亢的治疗碘甲亢的治疗垂体甲亢的治疗 内容 2 Graves眼病治疗 3 糖皮质激素治疗眶部放射治疗手术治疗生长抑素类似物奥曲肽 Octreotide 兰瑞肽 Lanreotide 血浆置换静脉免疫球蛋白环孢菌素 环磷酰胺 Graves眼病治疗 4 TreatmentModalitiesforGraves Ophthalmopathy SystematicReviewandMetaanalysisHadasStiebel Kalish EyalRobenshtok MuratHasanreisoglu DavidEzrachi IlanShimon andLeonardLeiboviciJCEM94 2708 2716 2009眼科 神经眼科 内科 RabinMedicalCenter 以色列 分析36项随机对照临床试验 RCT GO1367例 5 糖皮质激素 IVMPvs口服 EUGOGO推荐在中度 重度 CAS 3 0 的GO使用静脉注射甲基强的松龙 IVMP 本荟萃分析证实了这种推荐 IVMP可以使GO的CAS平均减低0 64分 6 糖皮质激素 IVMPvs口服 4个Trails对比两个途径的效果IVMP途径优于口服途径 特别在严重病例对突眼 复视 眼睑缝隙 视力的改善两个途径没有区别口服途径的副作用多见 体重增加 血压升高 医源性Cushing等IVMP的副作用主要是心悸 脸红和一过性消化不良 罕见有肝功衰竭 4例 7 EUGOGO 糖皮质激素治疗 EUGOGO Thyroid18 333 346 2008 三种途径 静脉 口服 局部 球后 结膜下 口服途径 强的松80 100mg 天 起始剂量 需要长时间 无RCT研究报告 33 63 病例报告有效 特别对软组织改变 初发病例的GO症状和视神经病变有效 副作用是骨质疏松 给予二磷酸盐可能有帮助 眼局部途径 效果差 不如口服途径 8 EUGOGO 糖皮质激素治疗 EUGOGO Thyroid18 333 346 2008 静脉途径 IVMP 三个途径中效果最好与口服相比 有效率80 vs50 耐受性好于口服0 8 患者出现致死性肝衰竭 但是当总量 8克时是安全的可以给予二磷酸盐预防骨质疏松 9 IVMP 肝脏毒性 ZangSetal JCEM96 320 332 2011 1045例IVMP治疗荟萃分析 德国古腾堡大学医学中心 10 IVMP 肝脏毒性 ZangSetal JCEM96 320 332 2011 严重肝损伤4例 MP总量10 24g 一般认为MP总量 4 7克 容易出现肝脏损伤 但是IVMP的推荐剂量仍为6 0 8 0g 推荐使用方法 第一周0 5g 天 连续6个剂量3g 第二周0 25g 天 连续6个剂量1 5g 总量4 5g MP的肝脏毒性为急性毒性 剂量相关性 与脂肪肝无关 可能与B型病毒性肝炎有关 11 眶后放射 12 眶后放射 眶后放疗与 假放射 的对照 证明对CAS效果不显著 仅是对复视有治疗效果 放射的剂量大是20Gy 放疗的安全性得到证实 一项29年的随访研究证实 眶肿瘤和视网膜病变没有增加 放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1 2 放疗可以辅助糖皮质激素治疗 效果优于单纯糖皮质激素治疗 但是对视力和突眼没有改善 13 眶减压手术 眶减压术和IVMP都是严重GO的第一线治疗手段 减压术的效果并不优越于IVMP 在患者IVMP治疗失败或者不能使用糖皮质激素情况下使用减压术 14 生长激素抑素类似物 奥曲肽 兰瑞肽 与安慰剂比较有统计学的差异 多在改善临床症状方面 尚有胃肠道的副作用 四个临床试验中三个是由药厂支持的 综合利弊 不推荐在临床常规使用生长激素抑素 生长抑素类似物 15 GO其他治疗和影响因素 其它治疗 IVIG Cyclosporine Colchicine Pentoxifylline Rituximab Methotrexate的疗效均未能够证实 不推荐为GO的常规治疗方法吸烟是重要的恶化因素Graves甲亢的治疗方式 131 碘和手术也是影响Graves的因素 16 GO治疗 结论 控制中度和重度的临床活动性GO静脉注射糖皮质激素 IVMP 首选 效果优于口服单纯眶后放疗对CAS没有作用 对复视有一定效果推荐眶后放疗加IVMP的联合疗法生长抑素类似物的治疗作用很小 但是有统计学意义 17 ATA AACE 甲亢处理指南 2010 MayoClinicWalterReedArmyMedicalCenterJohnsHopkinsHospitalHarvardVanguardMedicalAssociateWesternSlopeEndocrinologyNorthShoreUniversityHospitalAarhusUniversityHospitalStanfordUniversityHospitalMayoClinicYalePediatricThyroidCenterMassachsettsGeneralHospitalYaleUniversitySchollofMedicineMayoClinic 18 CAS的演变 OI 1973 OphthalmopathyIndex TES 1989 TotalEyeScore NOSFECS 1991 19 CAS的演变 CAS10分版 1997年 两次检查确定 疼痛2分 发红2分 肿胀4分 视力损伤4分CAS7分版 EUGOGO 2006年 单次检查确定 视力改变 复视 突眼三项不在计分之内 20 GO活动度评分判断标准 新10分版 ATA AACE 甲亢处理指南2010 CAS 3分判定为GO活动 21 GO病情程度的判断标准 EUGOGO 中国人群的正常突眼度 18 6mm ATA AACE 甲亢处理指南2010 22 GO 甲亢的治疗 ATA AACE 甲亢处理指南2010 GO患者 具有甲亢和GO恶化因素者 要立即控制甲亢 并且使甲功维持在正常状态 甲亢和甲减都可以加重GO131 碘治疗后 给予L T4替代 GO恶化罕见L T4的替代应当在131 碘治疗后的2周之内开始 23 GO 甲亢的治疗 ATA AACE 甲亢处理指南2010 GD患者 伴有轻度 活动的GO者 没有GO恶化的因素 可以选择131 碘 MMI 手术任一方法治疗甲亢 选择131 碘时 要给予糖皮质激素治疗 GO恶化因素包括 T3 325ng dL 5nmol L 吸烟 GO活动 3个月 TBII 50 TSI 8 8IU L 糖皮质激素使用方法 泼尼松0 4 0 5mg kg 131 碘治疗后3天开始服用 持续1个月 2个月减量维持 24 GO 甲亢的治疗 ATA AACE 甲亢处理指南2010 GD甲亢 伴有活动的中度 重度GO或者威胁视力GO 应当给予MMI或者手术治疗 有3项研究证明手术对GO的症状改善 一项对42例伴进展期GO的GD患者手术 60 GO稳定 40 的GO改善有ATD治疗不影响轻度活动GO的报告 但是没有ATD对严重GO影响的报告 25 GO 甲亢的治疗 ATA AACE 甲亢处理指南2010 GD甲亢 伴有非活动的GO MMI 手术 131 碘都可以采用治疗甲亢 无需给予糖皮质激素 26 GO治疗方法选择的原则 轻度GO 症状和体征对生活的影响较轻 不需要采取免疫抑制治疗 中 重度GO 尚未威胁到视力 但是已经影响了正常的生活 如果病情活动 采取免疫抑制治疗 威胁视力的GO 已经并发视神经病变或 和角膜损坏 需要立即治疗 ATA AACE 甲亢处理指南2010 27 PTU和MMI的比较和选择 28 ATA AACE 甲亢处理指南 2010 29 MMI和PTU的比较 任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI 三种情况下不选择MMI 妊娠早期的甲亢 甲状腺危象 对MMI治疗不敏感 MMI应用方法 起始建议用较大剂量 每日10 20mg 使甲功恢复正常 可逐渐减至维持量 每日5 10mg MMI的优点 控制严重甲亢的效果好 每日一次服药 低剂量和低副作用等方面的优点 30 MMI和PTU的比较 31 ATD应用的副作用 肝损伤 ALT和AST升高大于正常值的2倍 Nakamuraetal JCEM200792 6 2175 2162 皮疹 总体 肝损伤 白细胞减少 白细胞减少 少于1000 ul 32 PTU相关性急性肝衰竭 33 PTU相关的急性肝衰竭 对服用PTU后产生痒疹 黄疸 白陶土样便 尿色加深 关节痛 腹痛腹胀 厌食 恶心或乏力的患者应检测肝脏功能 甲亢本身可以导致轻度肝功异常服用PTU者 30 患者有血清转氨酶一过性升高 4 可以升高到3倍以上服用PTU要监测肝功 如果血清转氨酶升高达到2 3倍 且经1周复查不见好转者 需要停用PTU 34 PTU相关的急性肝衰竭 美国FDA药物不良反应报告系统 AERS 报告 从1969至2008年 发生PTU相关的肝衰竭47例 其中33例成人 14例儿童美国器官共享联合网络 UNOS 报告 从1990至2007年 23例患者因PTU相关的肝衰竭接受肝移植 其中成人16例 儿童7例 35 PTU相关的急性肝衰竭 致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg发生时间在服用PTU后的6 450天 平均120天儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人 大约1 1000肝脏衰竭的预后 FDA AERS报告22例成人PTU相关的肝衰竭 9例死亡 5例接受肝移植 12例儿童PTU相关的肝衰竭 3例死亡 6例接受肝移植 36 亚临床甲亢的治疗 37 亚临床甲亢的治疗 当TSH持续性 0 1mU L时 年龄 65岁 未接受雌激素或二磷酸盐的绝经妇女 具备心脏病高危因素 心脏病患者 骨质疏松及有甲亢症状的个体都应接受治疗 60岁以上的SH中 房颤的发生率是同龄组的2 8倍绝经妇女的SH中 骨转化加快 骨密度下降老年SH与老年痴呆有联系有发生临床甲亢的潜在危险 每年0 5 1 0 38 亚临床甲亢的治疗 一旦发现SH 在3个月或6个月时复查血清TSH 在3 6个月内的复查中TSH持续0 05mU L 可能自行恢复明确引起SH的原发疾病 可能是毒性结节性甲状腺肿 TMNG Graves病 GD 或毒性腺瘤 TA 39 亚临床甲亢的治疗 亚临床甲亢的治疗方法应建立在甲亢的病因学基础上 并且遵循显性甲亢的治疗原则 131碘治疗对大多数患者都适用 特别对那些结节性甲状腺肿原因的老年患者老年患者 当血清FT4和FT3位于正常值的下半范围时可以不干预 随访观察年轻患者 可选择ATD 因为轻度患者恢复率最高对GD引起的SH的年轻患者可持续观察 40 亚临床甲亢的治疗 41 妊娠期甲亢的治疗 42 妊娠期甲亢 诊断 将参考范围调至非妊娠期的1 5倍后 TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢 或者使用妊娠期特异的血清TSH FT3及FT4的正常参考值来诊断 妊娠期不同阶段 甲功的参考值不同是诊断的关键在正常妊娠的前半期 血清TSH低于非妊娠期参考范围 此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示甲状腺功能异常在妊娠的后半期 非妊娠人群的TSH下限可以参考 43 妊娠期HCG对TH水平的影响 HaradaA JClinEndocrirolMetab 1979 44 妊娠期甲亢 诊断 在妊娠10周左右 FT3和FT4水平轻度高于非妊娠水平 5 10 随着妊娠进展 FT3和FT4水平逐渐下降 在妊娠后期 参考值低于非妊娠参考值10 30 血清TT4和TT3在妊娠早期上升 从妊娠早期的后段开始 TT3 TT4保持稳定 在妊娠中期及晚期 其参考范围接近非妊娠参考值的1 5倍 这是妊娠期雌激素升高刺激TBG增加所致 45 妊娠期血清TSH TT4和FT4的正常参考范围不同 应该确定妊娠期特异性的 特别是妊娠早期的正常参考范围 妊娠期甲状腺功能评价指标的变化 MandelSJ Thyroid 2005 15 44 53 46 妊娠期甲亢 ATD治疗 妊娠期Graves病 应使用ATD治疗甲亢 在妊娠早期推荐使用PTU MMI在妊娠早期后开始使用 PTU通常被作为妊娠早期甲亢治疗的首选 因为MMI可能造成的皮肤发育不全 鼻后孔或食管闭锁 PTU的致畸率较低最近的研究表明PTU可能造成罕见的致死性肝脏衰竭 美国FDA最近建议对于妊娠早期 或者对MMI过敏或不耐受的患者保留使用PTU 47 妊娠期甲亢 ATD治疗 接受MMI治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊娠测试 确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为PTU进行治疗 再在妊娠中期开始时换回MMI治疗 MMI和PTU反复变换可能导致甲功的控制不良两种药物的药代动力学和剂量换算并不确定 通常MMI和PTU的效价比至少为20 30 1 例如300mgPTU粗略相等于10 15mgMMI甲功控制不良还与孕期TRAb水平的改变有关 48 妊娠期甲亢 ATD治疗 妊娠期Graves病患者应使用最低剂量的ATD将母亲的血清TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平 并使TSH受到抑制 血清FT4应该保持在稍高于非妊娠期参考值的上限 甲功应该每月监测一次 调整ATD的剂量 即使经过ATD治疗后母亲的甲功正常 当妊娠中后期胎儿的甲状腺开始发育时 还有造成胎儿甲减的危险性 因此 ATD的剂量尽可能保持最低阻断 替代治疗 ATD L T4 在孕期不应使用FT4与胎儿发育最相关 TSH恢复正常可以用于妊娠期指导ATD减量 但是血清TSH妊娠期可能被抑制 TSH不能被用为指导治疗的唯一指标 49 妊娠期甲亢 手术治疗 当必须采用甲状腺切除术治疗妊娠期甲亢时 手术尽量在妊娠中期进行 甲状腺切除术在妊娠早期和后期禁忌 因为麻醉药物与致畸作用有关 并且提高了妊娠早期流产及妊娠后期早产的危险性甲状腺切除术最适合的时间是在妊娠中期的后段 虽然这是最安全的时间 仍有4 5 5 5 早产的发生率 50 妊娠期甲亢 手术治疗 甲状腺切除术治愈甲亢后 TRAb水平也会随之降低若术后母亲的TRAb保持在较高水平 需要通过胎儿超声密切检测胎儿心血管和骨骼的改变 发现胎儿甲亢术前的碘剂准备对胎儿的影响是阻碍碘的有机化即Wolff Chaikoff效应在妊娠后期 胎儿的甲状腺对过量碘的抑制作用敏感 长期治疗可能造成胎儿甲状腺肿尚无证据表明为了降低甲状腺血流以及控制甲亢而采取的短期的碘剂准备对胎儿有害 51 妊娠期甲亢 TRAb对胎儿的影响 对妊娠前因GD有过手术或131 碘治疗史的妇女 建议在怀孕22 26周时测其TRAb水平 或在怀孕开始三个月内测定 若有升高在22 26周时复测 母体产生的TRAb能通过胎盘 可能在怀孕后期影响胎儿的甲状腺功能新生儿对母体转运来的IgG代谢速度缓慢 出生后甲状腺功能障碍可能存在长达数月若发现TRAb水平很高 须监测胎儿及出生后的甲功对曾被诊断为GD 但未行手术或放射碘治疗 且目前未服用ATD 甲功正常的妊娠妇女 不必测定TRAb 52 妊娠期甲亢 TRAb对胎儿的影响 用22 26周测得的TRAb水平指导新生儿的监测方案 对妊娠期仍在服用ATD的GD患者 TRAb TBII或TSI 的测定能帮助评估其病情很多患者的GD在妊娠时缓解 若血中TRAb消失则应停止应用ATD 否则有可能造成胎儿的甲减对妊娠末三个月仍需服用MMI控制甲亢的妇女 TRAb水平有助与评估迟发性新生儿甲亢发生的风险新生儿出生后对MMI的代谢迅速 但对TARb的代谢缓慢 其半衰期约为3周 故妊娠末高水平的TRAb是新生儿出生后数日内需要监测甲功的指征 53 妊娠期GD处理总结 54 儿童Graves病甲亢的治疗 55 儿童Graves病治疗 如果选择甲硫咪唑作为治疗儿童Graves病的一线药物 给药1 2年后应停药或减量 并评价患者是否恢复 儿童GD ATD使用1 2年后 20 30 的患儿恢复 恢复 定义为停止治疗1年后甲功正常回顾性研究提示 存在下列因素恢复率很低甲状腺增大 大于此年龄段正常值2 5倍以上 儿童年龄 12岁非白种人治疗期间血清TRAb水平高于正常FT4水平升高 4ng dL 50pmol L 使用ATD治疗超过2年 56 儿童Graves病治疗 在某中心对120名儿童GD患者使用ATD治疗1年后 恢复率为25 2年后 恢复率为26 4年后 恢复率为37 4 10年后恢复率为15 但是 30 已恢复的儿童最终复发在另一项对184名儿童进行药物治疗的研究中 1年后 恢复率10 2年后 恢复率14 3年后 恢复率20 4年后 恢复率23 提示 儿童ATD治疗恢复率低 57 儿童Graves病治疗 儿童GD的持续时间与TRAb的持续时间相关一项近期研究发现使用ATD治疗24个月后 TRAb水平恢复正常的患儿只有18 儿童TRAb水平的持续时间长于成人虽然使用ATD治疗成人患者时监测TRAb水平有助于预测恢复或停药后复发的可能性 但在儿童GD中未得到确认 58 儿童Graves病治疗 使用MMI治疗的儿童Graves病1 2年后未见恢复 根据年龄应考虑使用放射碘治疗或甲状腺切除 只要药物的不良反应未出现且甲亢状况可以被控制 仍可以使用MMI治疗更长时间若一直未见恢复 可以过渡至131碘或手术治疗年幼儿童 5岁 避免131碘治疗5至10岁的儿童在接受的131碘活度 10mCi在无131碘或手术治疗可能的情况下 虽然缓解的可能性不大 仍可继续使用低剂量的MMI进行治疗 59 儿童Graves病治疗 如果使用131I治疗儿童Graves病 应单次给足131碘的剂量造成患者甲减 131碘治疗儿童GD的目标是导致甲减 而不是甲功正常因为在儿童患者中甲状腺结节和甲状腺癌发生的危险性上升与低水平的甲状腺辐射有关使用低活度的131碘会造成残余甲状腺组织或只有部分甲状腺组织受辐射 发生甲状腺肿瘤的危险性上升低活度131碘治疗的成功率很低 当131碘活度 150 Ci 克甲状腺组织时 甲减发生率大约为95 儿童患者使用131碘治疗后甲亢复发十分罕见 60 儿童Graves病治疗 131碘治疗儿童Graves病的副作用 当暴露于低剂量的外源性辐射 0 1 25Gy 0 09 30 Ci g 而不是用于治疗GD的更高活度的131碘 甲状腺肿瘤发生的危险性最大3000名来自于碘充足地区并暴露于来自Hanford核反应堆131碘的儿童中 甲状腺癌的发生率并未上升6000名儿童接受了131碘诊断性扫描 甲状腺癌的发生率也并未上升尚无证据表明在成人或儿童中使用超过150 Ci 克甲状腺组织131碘治疗GD引起甲状腺癌发生率的升高 61 儿童Graves病治疗 接受甲状腺切除的儿童GD患者应先使用甲硫咪唑将甲功降至正常 手术准备期还需立即给予碘化钠 对于儿童GD患者 下列情况可采取手术治疗年幼的GD患者 80克 的患儿对131碘反应不佳的患儿建议行甲状腺全切或次全切 62 碘甲亢的治疗 63 碘甲亢的治疗 对碘导致的甲亢应使用 肾上腺素受体阻断剂 或配合使用甲巯咪唑 治疗 碘甲亢 Jod Basedow现象 常呈自限性 病程1 18个月治疗方法包括避免碘的过量摄入 应用 肾上腺素受体阻断剂 在甲亢严重时加用MMI在碘排净前 可长至数月 据碘暴露程度不同而异 不考虑放射碘治疗 对ATD过敏或无效的患者可考虑手术碘甲亢MMI每日可用20 40mg 1 2次 此类患者可能对ATD有抵抗 检测尿碘可了解碘的清除情况 64 胺碘酮致甲亢的治疗 区别1型 碘甲亢 和2型 甲状腺炎 胺碘酮导致的甲亢 有时两型的区别并不明显 有的病人可以同时患两型 65 胺碘酮致甲亢的治疗 甲亢患者停用胺碘酮 须在考虑好有无较好的替代方案并经心内科医生的会诊后执行 是否停用胺碘酮尚存争议 因为在很多情况胺碘酮是唯一可用的抗心率失常药 作为脂溶性的胺碘酮 其药效可能持续数个月 在心脏 胺碘酮可能有拮抗T3的作用 并抑制T4到T3的转换 停药可能使甲亢对心脏的毒性更大 即使继续使用胺碘酮 2型AIT也常自行缓解 66 胺碘酮致甲亢的治疗 当单种治疗不起作用或者无法确定患者是哪种类型时 可以抗甲状腺