盐酸克林霉素合成工艺说明书.docVIP

克林霉素的合成工艺设计设计题目：克林霉素的合成工艺设计（十二）组 员：徐文涛 王严磊 吕功勋 彭峰 彭颖 张盟专业班级：制药10-2班 指导老师：姚日升、王淮老师设计时间：2012.02.23-2012.03.08克林霉素合成工艺说明书0 前言0.1 克林霉素简介 抗生素类药物。为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市。其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。其结构式为通用名称：克林霉素英文名称：Clindamycin英文别名：Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye 中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素CAS NO. 18323-44-9EINECS 242-209-1分子式 C18H33CLN2O5S分子量 424.98适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、 克林霉素氯化钠注射液化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.1 工艺概述任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料，先后经过Vilsmeier试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素，其反应方程式为：Vilsmeier试剂合成氯化/醇合成盐首先DMF和三光气反应合成Vilsmeier试剂，然后将得到的Vilsmeier试剂与林可霉素、1，2二氯乙烷反应生成克林霉素，产率为90%。2 工艺设计其工艺流程框图如下：3 物料3.1 恒算基本过程 资料查得实验具体步骤如下： 将1，2 二氯乙烷 （100 mL）和DMF（66ml）搅拌降温，在搅拌下，将固体光气（90克）溶入到二氯乙烷（250 ml）中，在 0 5 下，将固体光气的二氯乙烷溶液滴到上述1，2 二氯乙烷和DMF的混合溶液中，反应0.5 h，在 0 5 下加入盐酸林可霉素（60克），保温反应 2 h。用 2 h 自然升温到室温，然后采用阶梯升温的方式以 3 4 h 时间范围内到 60 进行回流反应，保温反应 10 h，反应液呈深黄色，TLC 检测至反应中原料点消失。将反应液用冰水缓慢降温到10以下，在20 下缓慢滴加液体烧碱的水溶液（400 mL）直到pH = 10 5 11 0。在室温下继续水解2 h，然后用稀盐酸缓慢调到pH = 7 8 过夜。降温到 10 以下，用稀盐酸调到 pH = 0 5 1 0，静置分层，留住水层 (上层) ，二氯乙烷层( 下层) 用 pH = 1 的酸水（100 mL）分别萃取 2 遍，合并 3 次的水层。加入二氯乙烷（200 ml），用液体烧碱的水溶液（400 mL）调 pH = 10 11，静止 2 h。上 层( 水层) 用 二氯乙烷（50 mL+50 mL）萃取分层。合并 3 次二氯乙烷层，加入纯化水（200 ml）反洗，静置分层，合并二氯乙烷层，将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中性。加无水硫酸钠（10克）干燥澄清 ，过滤，50 下用活性炭（3克）脱色 30 min，过滤，在 70 和 009 01MPa 条件下，减压蒸馏至浅黄色的粘 稠状油状物，得到克林霉素游离碱。以上油状物用乙酸乙酯（100 mL）溶解，60 下用活性炭（3 g）脱色 05 h，加入无水乙醇（150 mL），滤液加浓盐酸调 pH = 1 以 下，生成白色沉淀，置冰箱过夜，析出白色的固体，滤饼用 乙酸乙酯（70 mL）洗白，并在 60 下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。盐酸克林霉素 用 07倍的水溶解醇化物，再2倍量的丙酮50 下加热溶解，溶液加20倍的丙酮 ，冰箱放置过夜，析出白色结晶。 抽滤，50 真空干燥，得到盐酸克林霉素产品。 在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计。根据年产100t，一年工作250天，一天为一次生产单位，我们进行一些物料衡算有： 最终我们每次生产单元：得到产物克林霉素400。 设：资料上的90%为上述反应的反应产率，中间的损耗分析有： 整个物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有：步骤投料过滤结晶反应釜浓缩挥发性干燥水收集损耗/%0.1051.00.20.1100.21.0 在我们的反应体系中，3次过滤，2次结晶，6次在反应釜中反应，1次水收集 盐酸克林霉素M=461.44 盐酸林可霉素分子量M=442.99 DMF分子量M=73.10 BTC分子量M=61.04中间损耗百分率为：盐酸林可霉素用量： DMF用量： 三光气用量： 1，2-二氯乙烷用量： 中间具体投料计算有：(各化学物按药用标准) 按实验数据比率放大有：各步反应具体情况如下：1、氯化： 克林霉素 : HCl： 1，2-二氯乙烷：2、水解（1）NaOH与HCl反应HCl:挥发90%，剩余 10%NaOH用量： NaCl生成量：H2O生成量：（2）NaOH与DMF反应DMF用量:NaOH用量: 甲酸钠生成量：二甲胺：（3）调节PH值及其它NaOH用量：HCl密度及用量：3、萃取进料量： 出料量：克林霉素：干燥：脱色：活性炭 蒸馏：产品3.2 物料平衡图 物料进出反应器的示意图如下： 工艺过程中总物料平衡图如下：物料名称质量/kg质量组成%纯品量/kg输入克林霉素前体303前体99.9302.7水0.100.3苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.446599.9464.5水0.100.5合计2346223462输出克林霉素88克林霉素95.7984.3水4.213.7副产物264副产物10024646599.9464.5水0.100.5苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4合计2346223462 部分物料的市场价格：苯甲醚硝基甲烷THF甲醇三氯化铝单价/(元/吨)16000100001650026502000价格/吨6528492501361917022.59303.3计算反应容器有实验数据得该反应的反应时间为2h，每天规定的产量为88kg，每批辅助操作时间为5h，已知：克林霉素的相对分子量M=420；克林霉素前体相对分子量M=801；苯甲醚相对分子量M=108；克林霉素前体和苯甲醚的投料比为1:8.6；每小时前体用量为：每小时处理的总原料量为：每小时处理的原料体积为：（由于缺乏对反应物料详细组分的分析，而水在液体物料中占绝大比例，所以在此我们估算物料密度约为水的密度)故反应容积为：4 设备选型4.1 设备选型概述设备选型是工业设计的重要内容，在各种设备的型号选择上应坚持按GMP的要求，力求质量可靠、选择合理、安全经济。新版GMP第五章对设备的设计、选型、安装和维护作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP规范，在设备选型及安装方面应注意以下几点：（1）设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。（2）应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。（3）应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。（4）生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。（5）应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。（6）应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。（7）设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。（8）生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。4.2 具体设备选型本设计所涉及的单元操作包括：液体混合反应、液固相分离过滤、静止分层重结晶、干燥等，需要用到的主要设备包括：液体混合式反应釜、搅拌装置、过滤器、干燥器。4.2.1 反应釜4.2.1.a 制备中间体的反应釜（）由物料恒算可知，反应釜（）每天的处理量为含有303Kg克林霉素前体的液体物理和其他液体共5000L6000L的物料量，处理量较大，因此选用三台容积偏小的液-液混合反应釜。这种反应釜的特点是混合叶搅拌轮繁多，物料混合均匀，反应速度快，散热也较快等。反应釜结构有釜体、釜盖、夹套、搅拌器、传动装置、轴封装置、支撑等部件。搅拌形式一般有锚式、浆式、涡轮式、推进式等。本设计采用开式平盖式反应釜，公称容积1500L，实际容量1480L，夹套容量90L，电机功率7.5KW，搅拌转速80，由于本反应是在-40C-60C条件下反应，需要低温，通入液氮制冷，夹套内通入液氮保温，且反应釜材料为耐低温合金钢。4.2.1.b 制备克林霉素的反应釜（） 由于该反应各种物料量与上反应差别不大，因此选用开式平盖式反应釜，材质为不锈钢，公称容量1500L，实际容量1480L，夹套容量90L，电机功率7.5KW，搅拌转速80，附图如下4.2.2 物料储槽本工艺过程中物料储槽较多，根据物料恒算的结果，选用5个容量为5000L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢，3个容量为800L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢。4.2.3 过滤机本分离过程选用现阶段应用较广泛的SS系列三足过滤离心机，此种类的过滤机适用于化工、制药、食品、轻工业等行业。选用SS1500型号三足过滤离心机，转速为600r/min,工作容积360L，分离因素300W/g,外形尺寸为L*b*h 2640*1850*1100，其附图如下：4.2.4 结晶分离器由于本工艺过程物料量较多，用于冷却结晶的容量可选用5000L，材质为普通的不锈钢。结晶后的过滤可采用简单的真空过滤。4.2.5 干燥器本工艺选用现阶段较实用的气流式干燥器，该种干燥器的优点是干燥速度快、干燥强度大、自动化程度高、产品质量好、热源可选用等。选用GQZ1000气流干燥器，蒸发量为1000Kg/h，送风温度120650C,出风温度65150C，材质为不锈钢，装机功率92KW，热源选用水蒸气。其附图如下：5 质量监控5.1 参考GMP规范： 第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一） 应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； （二） 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； 第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。 第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。5.2 根据GMP规范设计的质量监控方案1、克林霉素前体中加入三氯化铝的硝基甲烷溶液过程，釜内连接温度传感器，