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细胞信息传递 第十五章 CellCommunicationandSignalTransduction 概述 单细胞生物 直接作出反应 多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息 从而调控机体活动 外界环境变化时 细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能 具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质 跨膜信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应 第一节信息物质 SignalMolecules 一 细胞间信息物质 定义细胞间信息物质 extracellularsignalmolecules 是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称 又称作第一信使 化学性质 蛋白质和肽类 如生长因子 细胞因子 胰岛素等 氨基酸及其衍生物 如甘氨酸 甲状腺素 肾上腺素等 类固醇激素 如糖皮质激素 性激素等 脂酸衍生物 如前列腺素 气体 如一氧化氮 一氧化碳 等 一 神经递质 又称突触分泌信号 synapticsignal 特点由神经元细胞分泌 通过突触间隙到达下一个神经细胞 作用时间较短 例如 乙酰胆碱 去甲肾上腺素等 分类 二 内分泌激素 又称内分泌信号 endocrinesignal 特点由特殊分化的内分泌细胞分泌 通过血液循环到达靶细胞 大多数作用时间较长 例如胰岛素 甲状腺素 肾上腺素等 按内分泌激素的化学组成分为 含氮激素如肾上腺素 甲状腺 促甲状腺激素 胰高血糖素 胰岛素 生长激素等 类固醇激素如性激素 皮质醇 醛固酮等 按激素受体的分布部位 胞内受体激素 甲状腺素 类固醇激素胞膜受体激素 除甲状腺素外其他的含氮激素 三 局部化学介质 又称旁分泌信号 paracrinesignal 特点由体内某些普通细胞分泌 不进入血循环 通过扩散作用到达附近的靶细胞 一般作用时间较短 例如生长因子 前列腺素等 四 气体信号 例如 NO合酶 NOS 通过氧化L 精氨酸的胍基而产生NO 血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 其他 有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用 称为自分泌信号 autocrinesignal 有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息 如昆虫的性激素 二 细胞内信息物质 定义 细胞内信息物质 intracellularsignalmolecules 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质 化学性质 第三信使 thirdmessenger 负责细胞核内外信息传递的物质 又称为DNA结合蛋白 是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白 能调节基因的转录 如立早基因 immediate earlygene 的编码蛋白质 在细胞内传递信息的小分子物质 如 Ca2 DAG IP3 Cer cAMP cGMP 花生四烯酸及其代谢产物等 第二信使 secondarymessenger 细胞间信息物质影响细胞功能的途径 第二节受体 Receptor 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体 ligand 受体的定义 是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分 它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部 进而引起生物学效应的特殊蛋白质 个别是糖脂 根据细胞定位 一 受体的分类 一般结构与功能 存在于细胞质膜上的受体 绝大部分是镶嵌糖蛋白 根据其结构和转换信号的方式又分为三大类 离子通道受体 G蛋白偶联受体和单跨膜受体 一 膜受体 membranereceptor 目录 1 环状受体 配体依赖性离子通道 乙酰胆碱受体 2 G蛋白偶联受体 G proteincoupledreceptors GPCRs 又称七个跨膜 螺旋受体 蛇型受体 serpentinereceptor G蛋白偶联受体的结构矩型代表 螺旋 N端被糖基化 C端的半胱氨酸被棕榈酰化 受体结构的特点 受体的N端可有不同的糖基化 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基 对维持受体的结构起到关键作用 胞内的第二和第三个环能与G 蛋白相偶联 C 末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能 受体 肾上腺素能 受体和视紫质受体中可被棕榈酰化 可稳定受体胞内部分的三级结构 受体的C 末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化 与抑制蛋白 视紫红质抑制蛋白 arrestin 结合 使受体不能再活化G蛋白而失活 G蛋白 guanylatebindingprotein 是一类和GTP或GDP相结合 位于细胞膜胞浆面的外周蛋白 由 三个亚基组成 有两种构象 非活化型 活化型 两种G蛋白的活性型和非活性型的互变 目录 R H AC GDP GTP 腺苷酸环化酶 AC ATP cAMP 信息传递过程中的 蛋白 此类受体的信息传递可归纳为 3 单个跨膜 螺旋受体 含TPK结构域的受体EGF 表皮生长因子IGF 1 胰岛素样生长因子PDGF 血小板衍生生长因子FGF 成纤维细胞生长因子 与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性 如胰岛素受体 insulingrowthfactorreceptor IGF R 表皮生长因子受体 epidermalgrowthfactorreceptor EGF R 与配体结合后 可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性 如生长激素受体 干扰素受体 非酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型 催化型受体 自身磷酸化 autophosphorylation 当配体与单跨膜螺旋受体结合后 催化型受体 catalyticreceptor 大多数发生二聚化 二聚体的酪氨酸蛋白激酶 tyrosineproteinkinase TPK 被激活 彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化 这一过程称为自身磷酸化 该型受体与细胞的增殖 分化 分裂及癌变有关 受体跨膜区由22 26个氨基酸残基构成一个 螺旋 高度疏水 胞外区为配体结合部位 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区 又称SH1 Scrhomology1domain 与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源 位于C末端 包括ATP结合和底物结合两个功能区 受体结构 该受体的下游常含有 SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合PH结构域 pleckstrinhomologydomain 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽 并能与G蛋白的 复合物结合 还能与带电的磷脂结合 TGF 的 型和 型受体 4 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构PKH 激酶样结构域GC 鸟苷酸环化酶结构域 受体的结构 二 胞内受体 intracellularreceptor 位于细胞浆和细胞核中的受体 全部为DNA结合蛋白 高度可变区 位于N端 具有转录活性 DNA结合区 含有锌指结构 激素结合区 位于C端 结合激素 热休克蛋白 使受体二聚化 激活转录 铰链区 核受体结构示意图 相关配体类固醇激素 甲状腺素和维甲酸等 功能多为反式作用因子 当与相应配体结合后 能与DNA的顺式作用元件结合 调节基因转录 二 受体作用的特点 可逆性高度专一性高度亲和力可饱和性特定的作用模式 配体 受体结合曲线 三 受体活性的调节 磷酸化与脱磷酸化作用膜磷脂的代谢的影响酶促水解作用 蛋白的调节 第三节 信息的传递途径 SignalTransductionPathway 一 膜受体介导的信息传递 cAMP 蛋白激酶途径 Ca2 依赖性蛋白激酶途径 cGMP 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子 途径 TGF 途径 一 cAMP 蛋白激酶 途径 组成 胞外信息分子 受体 G蛋白 腺苷酸环化酶 adenylatecyclase AC cAMP 蛋白激酶A proteinkinaseA PKA 1 cAMP的合成与分解 cAMP ATP AMP 磷酸二酯酶 phosphodiesterase PDE 腺苷酸环化酶 adenylatecyclase AC 2 cAMP的作用机理 PKA的激活R调节亚基C催化亚基 R R cAMP dependentproteinkinase PKA R 调节亚基C 催化亚基 cAMP 蛋白激酶A 3 PKA的作用 对代谢的调节作用 通过对效应蛋白的磷酸化作用 实现其调节功能 肾上腺素对糖原代谢的影响 肾上腺素 受体 肾上腺素 受体复合物 激活 蛋白 激活AC ATP cAMP 受cAMP调控的基因中 在其转录调控区有一共同的DNA序列 TGACGTCA 称为cAMP应答元件 cAMPresponseelement CRE 可与cAMP应答元件结合蛋白 cAMPresponseelementboundprotein CREB 相互作用而调节此基因的转录 2 对基因表达的调节作用 ATP cAMP 蛋白磷酸化 结构基因 细胞核 DNA 蛋白质 二 Ca2 依赖性蛋白激酶途径 1 Ca2 磷脂依赖性蛋白激酶途径 组成 胞外信息分子 G蛋白 蛋白激酶C proteinkinaseC PKC 磷脂酶C phospholipaseC PLC 甘油二脂 diacylglycerol DAG 三磷酸肌醇 inositol1 4 5triphosphate IP3 1 DAG IP3的生物合成和功能 PIP2 PLC DAG IP 除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外 还可通过下面途径生成DAG 磷脂酰胆碱 PC 磷脂酸 PA 胆碱 DAG 磷脂酶D PLD DAG IP3的功能 DAG 在磷脂酰丝氨酸和Ca2 协同下激活PKC IP3 与内质网和肌浆网上的受体结合 促使细胞内Ca2 释放 2 PKC的结构与生理功能 结构与分型 其氨基酸序列有四个保守区 C1 C2 C3 C4 和可变区 分为调节域和催化域 分类 Ca2 依赖型 Ca2 非依赖型 调节基因表达PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应 PKC的生理功能 调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 苏氨酸残基磷酸化 靶蛋白包括 质膜受体 膜蛋白和多种酶 PKC对基因的早期活化和晚期活化 2 Ca2 钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 受体 G蛋白 PLC IP3 Ca2 钙调蛋白 CaM激酶 Ca2 CaM激酶途径 钙调蛋白 calmodulin CaM 有四个Ca2 结合位点 与Ca2 一起激活CaM激酶 磷酸化多种功能蛋白质 丝 苏氨基酸残基 组成 三 cGMP 蛋白激酶G途径 受体 鸟苷酸环化酶 guanylatecyclase GC cGMP 蛋白激酶G proteinkinaseG PKG 组成 cGMP的合成和降解 使有关蛋白或酶类的丝 苏氨酸残基磷酸化 PKG的功能 四 酪氨酸蛋白激酶途径 分类 受体型TPK 位于细胞质膜上 如胰岛素受体 生长因子受体及原癌基因 erb B kit fins等 编码的受体 非受体型TPK 位于胞浆 如底物酶JAK和原癌基因 src yes ber abl等 编码的TPK 1 受体型TPK Ras MAPK途径 GRB2 growthfactorreceptorboundprotein2 SH2域 srchomology2domain 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列 与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源 该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合 组成 催化性受体 GRB2 SOS Ras蛋白 Raf蛋白 MAPK系统 SOS sonofsevenless 富含脯氨酸 可与SH3结合 促使Ras的GDP换成GTP Ras蛋白 原癌基因产物 类似与G蛋白的G 亚基 Raf蛋白 具有丝 苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统 mitogen activatedproteinkinase 包括MAPK MAPK激酶 MAPKK MAPKK激酶 MAPKKK 是一组酶兼底物的蛋白分子 细胞外信号EGF PDGF等 具PTK活性的受体 Ras GTP 细胞膜 二聚化 2 JAKs STAT途径 非催化性受体 JAKs januskinases 信号转导子和转录激动子 signaltransductorsandactivatorsoftranscription STAT 组成 干扰素诱导JAK STAT复合体核内转移及调节基因转录机制 五 核因子 B途径 核因子 B nuclearfactor B NF B NF B的激活过程示意图 该途径主要涉及机体防御反应 组织损伤和应激 细胞分化和凋亡 以及肿瘤生长抑制过程的信息传递 六 TGF 途径 SMAD最早被证实的T R 激酶的底物 是DrosophilaMotheragainstdpp Mad 和Celegans Sma 两个基因的名字的融合 已克隆出9种SMAD 可将其归结成三大类受体调节的SMADs receptor regulated SMAD R SMADs 共同的偶配体SMADs common partner SMAD Co SMADs 抑制性SMADs inhibitory SMAD I SMADs 二 胞内受体介导的信息传递 胞内受体