阿立哌唑的不良反应.pdf

员对上报 ADR的宣传 教育和指导 建立必要的奖 励措施 确保患者用药安全 参考文献 1 陈力田 张作樽 蒋国彦译校 GW 索恩主编 内科学原理 M 第 1卷 北京 人民卫生出版社 1982 428 2 杨小华 李照之 张芳香 等 2663例药品不良反应回顾性分 析 J 中国药房 2000 11 2 81 3 郭志辉 左氧氟沙星的不良反应及其防治 J 天津药学 2002 14 6 26 4 何伟珍 吴丽兰 应小飞 等 浙江丽水市 2004年 501例药品 不良反应报告分析 J 中国药房 2005 16 10 774 收稿日期 2006 09 08 阿立哌唑的不良反应 喻东山 南京医科大学附属脑科医院 南京 210029 关键词 阿立派唑 激动剂 精神分裂症 药动学 中图分类号 R969 3 文献标志码 A 文章编号 1673 7806 2007 01 67 04 作者简介 喻东山 男 主任医师 E mai l yds1960 163 com 阿立哌唑 Aripiprazole 被称为第三代抗精神 病药 1 是多巴胺系统稳定剂 在前额皮质多巴胺 能不足时 它作为激动剂而起作用 2 能改善阴 沉 认知和抑郁症状 当边缘系统多巴胺能亢进时 作为拮抗剂起作用 改善阳性症状 2 当黑质 纹 状体和结节 漏斗通路多巴胺能正常时 阿立哌唑 几无效应 故锥体外系反应轻 较少出现高催乳素 血症 3 美国食品药品管理局 2002年批准上市 阿立哌唑 治疗精神分裂症 1 本文综述阿立哌 唑的不良反应 1 多巴胺 D2受体效应 1 1 锥体外系反应 1 1 1 机制 阿立哌唑 15 30mg d 1 相对于 激动多巴胺能的阿扑吗啡 是 D2受体部分阻断 剂 4 由于部分阻断 纹状体 D 2受体占领率即使 超过 80 90 锥体外系反应也较轻 2 5 1 1 2 程度 临床试验证明 阿立哌唑治疗量时 锥体外系反应率与安慰剂相似 6 6 4 比氟 哌啶醇低 9 24 36 63 3 6 需加服抗 帕金森氏症药的频度比典型抗精神病药显著降低 但锥体外系反应仍能见到 颈硬率 10 静坐不 能率 5 震颤 5 当肌张力增强至痉挛 时 可引起肌痛 氟哌啶醇 奥氮平 齐拉 西酮 奎硫平 氯氮平 阿立哌唑 7 阿立哌唑 不升高催乳素水平 当服用利培酮或氟哌啶醇不能 耐受高催乳素血症时 可换用阿立哌唑 在其他抗 精神病药阻断 D2受体的背景下 添加阿立哌唑可 作为 D2受体部分激动剂 4 和降低催乳素水平 7 即使单服阿立哌唑 也可降低血清催乳素水平 57 2 已知高催乳素血症能恶化乳癌 故当精 神分裂症伴发乳癌时 用阿立哌唑是最佳选择 1 3 兴奋效应 1 3 1 焦虑失眠 激动多巴胺 D2受体 能引起焦 虑和失眠 阿立哌唑部分激动 D2受体 在中枢可致 焦虑和失眠 10 6 进而引起激越 6 8 和头痛 10 6 9 氯丙嗪阻断 D 2受体引起降温 但 67 药学与临床研究 2007年第 15卷第 1期 阿立哌唑部分激动 D2受体 偶尔引起发热 10 6 消化不良 6 8 腹部不适和腹泻 4 而消化不良和失眠可抵消阿立哌唑中度阻断 H1 受体引起的体重增加效应 1 3 2 恶化精神病 1例女性精神分裂症病人 既往长期服用奋乃静治疗 换用阿立哌唑后症状恶 化 原因是 第一 可能是奋乃静阻断 D2受体 换 成阿立哌唑激动 D2受体 恶化精神病症状 第二 可能是奋乃静长期阻断 D2受体 引起 D2受体超 敏 阿立哌唑部分阻断 D2受体 不足以控制精神病 症状 10 2 5 HT受体效应 2 1 焦虑 阿立哌唑激活突触前膜上的 5 HT1A受体 抑 制 5 HT释放 4 同时阻断突触后膜上的 5 HT 1A受 体 导致焦虑 2 2 头痛 阿立哌唑如丁螺环酮一样 激动突触前膜上的 5 HT1A受体 抑制 5 HT 释放 恶化缓激肽引起的脑 血管无菌性炎症 致头痛 2 3 锥体外系反应轻 一方面 阿立哌唑阻断突触前膜 5 HT2A受 体 9 引起多巴胺脱抑制释放 在黑质 纹状体通 路部分抵消阿立哌唑的 D2受体部分阻断效应 故 锥体外系反应轻 另一方面 阿立哌唑激动突触前 膜上的 5 HT1A受体 抑制 5 HT 释放 进一步抑制 5 HT2A受体 减轻锥体外系反应 2 4 无高催乳素血症 阿立哌唑阻断突触前膜 5 HT2A受体 引起多 巴胺脱抑制性释放 强化阿立哌唑在下丘脑 漏斗 通路上的 D2受体部分激动 故无高催乳素血症 甚 至降低催乳素水平 同时 阿立哌唑激动突触前膜 上的 5 HT1A受体 抑制 5 HT 释放 进一步抑制 5 HT2A受体 导致多巴胺脱抑制释放 抑制催乳素分 泌 2 5 不升高血糖 阿立哌唑阻断 5 HT2A受体 3 理论上升高血 糖 但汇集短期研究分析发现 服用阿立哌唑 4 6周 n 860 比服安慰剂 n 392 空腹血糖无显 著变化 长期研究也表明 310例精神分裂症病人 服用阿立哌唑 26周 半年 其空腹血糖与治疗前 无显著差异 0 13mg dl 11 尽管如此 美国食品药品管理局仍规定 阿立 哌唑的产品信息上必须包括糖尿病危险性 8 的提 示 最近报告 1例有 10年 型糖尿病史的 34岁 美国黑人妇女 在服奥氮平 20 mg d 1基础上 添 加阿立哌唑 30mg d 1仅 4天 就出现糖尿病性酮 酸中毒 该病人既往无酮酸中毒史 11 2 6 无体重增加 许多抗精神病药阻断 5 HT2C受体 引起饱胀 感缺失 增加进食量 引起体重增加 阿立哌唑部 分激动 5 HT2C受体 增加饱胀感 降低进食量 故 无体重增加效应 6 12 3 轻度阻断 1受体效应 3 1 思睡 阿立哌唑轻度阻断 1和 H1受体 在中枢引 起嗜睡 6 和头晕 10 6 嗜睡可解释为镇静 和疲劳 58 4 后两者降低注意力 4 损害判断 力 减少自主活动 故服药后应避免驾车 3 2 扩张血管 阿立哌唑在外周阻断 1受体 扩张血管 引起 鼻塞 1 10 和直立性眩晕 故慎用于心血管 病 心肌梗塞 缺血性心脏病 心脏衰竭或传导异 常病史 脑血管病 诱发低血压的疾病 脱水 容 量过低和降压药治疗 3 3 尿失禁 激动 1受体可收缩膀胱内括约肌 氯氮平阻 断 1受体 松弛膀胱内括约肌 引起尿失禁 同 样 阿立哌唑也阻断 1受体 引起尿失禁 其发生 率高于 10 4 中度阻断 H1受体效应 4 1 无体重增加 抗精神病药引起体重增加最重要的机制是阻 断 H1受体 阿立哌唑中度阻断 H1受体 理论上应 引起多吃多睡 导致轻度体重增加 12 但阿立哌 唑既不引起多吃多睡 又不引起体重增加 临床研 究发现 阿立哌唑治疗半年 体重指数由 30 1反而 降至 27 2 这可能是原引起体重增加的抗精神病 药换成阿立哌唑所致 68 Phar maceuticaland ClinicalResearch 2007 Vo l 15 No 1 4 2 代谢综合征 阿立哌唑虽然中度阻断 H 受体 但不引起多 吃多睡 故引起高血糖的危险性很小 类似齐拉西 酮 非典型抗精神病药的代谢综合征 危险性以氯 氮平和奥氮平最重 利培酮和奎硫平中等 阿立哌 唑和齐拉西酮最轻 比奥氮平 L Italien给 624例受试者服阿立 哌唑 奥氮平和安慰剂 26周 代谢综合征恶化率奥 氮平为 19 2 4 0 安慰剂为 12 8 4 5 阿立哌唑为 7 6 2 3 3组差异显著 说明阿 立哌唑比奥氮平恶化代谢综合征的相对危险性低 于 60 11 从生化指标看 疗前血脂正常 用阿立哌唑或 奥氮平后 总胆固醇水平 200mg dl的比率分别 为 17 47 低密度脂蛋白水平 130mg dl的 比率分别为 19 38 甘油三酯水平 150 mg dl 的比率分别为 18 50 11 联合氯氮平 由于阿立哌唑致焦虑失眠和增加 饱胀感作用 故其加服氯氮平后 除耐受性良好以 外 体重 总胆固醇和甘油三酯明显下降 15 5 其 他 5 1 难以解释的不良反应 阿立哌唑可引起视物模糊 1 咳嗽 1 10 便秘 1 10 6 9 阴道炎 5 皮 疹 1 10 骨痛 1 麻木 9 和极度疼 痛 13 5 2 心脏安全性 阿立哌唑延长 QTC间期的效应与安慰剂无显 著差异 1 比利培酮 n 200 为轻 1 服阿立哌 唑的病人没有因心电图异常而停药的 生命体征也 无显著改变 13 5 3 过量安全性 最近一项阿立哌唑 330mg d 1过量的病例报 告提示 阿立哌唑的治疗指数很高 5 因为阿立哌 唑部分激动 D2受体 理论上可防止其他抗精神病 药阻断 D2受体的许多不良反应 5 5 4 生殖和哺乳 阿立哌唑不与人类的先天性畸形相关联 但美 国食品药品管理局仍将其归为 C类药物 8 即不 能排除致畸危险性 同样 服阿立哌唑的妇女也不 推荐哺乳 5 5 禁用和慎用 阿立哌唑过敏者禁用 有癫痫病史和降低癫 痫发作阈值的疾病 如阿尔采莫氏病 者慎用 6 药动学 6 1 吸收和分布 口服阿立哌唑的生物利用度为 87 3 5 h 达峰浓度 同服高脂肪食品可推迟达峰浓度 3 h 推迟其活性代谢物去氢阿立哌唑达峰浓度 12 h 阿立哌唑和去氢阿立哌唑的血浆蛋白结合率为 99 以上 两者阻断 D2受体的效应类似 均有抗精 神病作用 6 2 代谢 阿立哌唑经肝脏致细胞色素 2D6和 3A4同功 酶失活 氟西汀 帕罗西汀和奎尼丁抑制 2D6 阻 断阿立哌唑代谢 升高阿立哌唑血浓度 可能加重 其不良反应 卡马西平诱导 3A4 能加速阿立哌唑 失活 降低阿立哌唑血浓度 可能降低其疗效 酮康 唑和红霉素抑制 3A4 阻断阿立哌唑代谢 升高阿 立哌唑血浓度 可能加重其不良反应 阿立哌唑 30mg d 1联合碳酸锂或丙戊酸钠治疗量 22天 未 发现有代谢异常 6 3 半衰期 阿立哌唑清除半衰期为 75 h 约 3天 去氢 阿立哌唑清除半衰期为 94 h 约 4天 按照 3 32 个半衰期达稳态浓度的理念 服药 10天阿立哌唑 可达 90 的稳态浓度 服药 2周去氢阿立哌唑即 可达 90 的稳态浓度 7 用 法 7 1 治疗量 阿立哌唑起始量 10 15 mg 一日 1次 渐增 至有效量 10 30 mg d 1 11 起效时间 1周 起始 量低 15mg d 1以下 则恶心和呕吐率低 8 起始 量高 30mg d 1 则恶心和呕吐率高 8 7 2 超剂量 目前正在探讨超剂量用药的疗效和安全性 1 例难治性精神分裂症病人报道 用阿立哌唑 75 mg d 1有效 5 一项安全性研究给 40例病情稳定的 精神分裂症或分裂情感性精神病病人服阿立哌唑 30 90mg d 1 未增加依赖剂量的不良事件发 生 14 69 药学与临床研究 2007年第 15卷第 1期 7 3 其他抗精神病药换成阿立哌唑 阿立哌唑为 D2受 体部分激 动剂 半衰期 72 h 当一种短半衰期抗精神病药逐渐停药时 逐 渐增量的阿立哌唑需 10天才能充分阻断多巴胺 D2受体 当未充分阻断 D2受体时 易恶化精神病 和激越 故宜先将阿立哌唑较快增至充分阻断 D2 受体的剂量 然后再渐停原用的短半衰期抗精神 病药 15 参考文献 1 El Sayeh HG M organtiC Ada ms CE Apripiprazole for schizophrenia syste matic review J Br J Psychia try 2006 189 8 102 108 2 Kane J M Opti m izing phar macotherapy to maxi m ize out co me in schizophrenia J J Clin Psychiatry 2005 66 1 122 133 3 V ieta E BourinM SanchezR et al Effectiveness of aripiprazole v haloperidol in acute bipolar mania double blind random ised comparative 12 week trial J Br J Psychiatry 2005 187 9 235 242 4 Papakostas GL Petersen T J K inrys G et al A ripi prazole augmentation of selective serotonin reuptake in hibtors for treatment resistantmajor depressive disorder J J Clin Psychiatry 2005 66 10 1326 1330 5 DuggalHS M endhekar DN H igh dose aripiprazole in treat ment resistant schizophrania J J Clin Psychia try 2006 67 4 674 675 6 Keck PE The role of second generation antipsychotic monotherapy in the rapid controlof acute bipolarmania J J Clin Psychiatry 2005 66 Suppl3 5 11 7 CorrellCU Carlson HE Endocrine andmetabolic ad verse effects ofpsychotropicmedications in children and adolescents J J Am A cad Child Adolesc Psychiatry 2006 45 7 771 791 8 KetterTA W ang P W Nowakowska C Ne w medication treat ment options for bipolar disorders J A ctaPsychi atScand 2004 110 Supp l 422 18 33 9 N ickelMK M uehlbacherM N ickel C et al A ripi prazole in the treat ment of patientsw ith borderline per sonality disorder a double blind placebo controlled study J Am J Psychiatry 2006 163 5 833 838 10 BarnasME Hussain N PetridesG et al Treat ment emergent psychosisw ith aripiprazole J J Clin Psy chiatry 2005 66 10 1339 11 Newco mer J W HauptDW Themetabolic effectofan tipsychoticmedications J Can J Psychiatry 2006 51 8 480 491 12 H enderson DC KunkelL Nguyen DD et al An ex ploratory open label trial of aripiprazole as an adjuvant to clozapine therapy in chronic schizophrenia J Acta Psychiatr Scand 2006 113 2 142 147 13 Keck PE Calabrese JR M cQuedeRD et al A ran dom ized double blind placebe controlled 26 week trialof aripiprazole in recently manic patientsw ith bi polar disorder J J Clin Psychiatry 2006 67 7 626 6