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免疫学归纳总结免疫学绪论免疫系统功能：免疫防御 免疫监视 免疫自稳抗原（antigen）免疫 (immunity)是机体识别“自我”（self）与“非我”(nonself)的物质，通过免疫应答（immune response）排斥“非我”物质，以维持自身稳定的生物学功能。抗原 （antigen）是免疫激发剂，指能刺激机体发生免疫应答，使免疫活性细胞产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合的物质。抗原的两个重要特性：免疫原性：immunogenicity 刺激机体发生免疫应答，产生免疫应答产物（抗体或致敏淋巴细胞）的能力免疫反应性（抗原性）: immunoreactivity 能够与相应的免疫应答产物（抗体或致敏淋巴细胞）发生特异性结合的能力。半抗原 hapten只具有免疫反应性,而不具备免疫原性的物质。（如化学药物：青霉素、磺胺如使半抗原与大分子蛋白质(载体) 结合，就可获得免疫原性，成为全抗原。）表位(epitope)又称抗原决定簇（antigen determinant），决定抗原特异性的某些特殊化学基团。其性质、数目和空间结构决定着抗原的特异性。（一般由5个氨基酸、57多糖残基或核苷酸组成）表位可分为线性表位和构象表位。TD-Ag胸腺依赖性抗原:刺激机体产生抗体需要T细胞辅助的一类抗原。(分子较大，结构复杂，可诱导机体产生各类免疫球蛋白，并可引起细胞免疫及免疫记忆。)TI-Ag胸腺非依赖性抗原:刺激机体产生抗体不需要T细胞辅助的一类抗原。结构简单，含有许多重复的抗原决定簇，直接激活B细胞，只产生IgM。分一型和二型。异嗜性抗原 heterophilic antigen是一种与种属无关的抗原，存在于人、动物、微生物之间的共同抗原。将此类存在于不同种属之间的共同抗原称为异嗜性抗原或Forssman抗原。佐剂（adjuvant）能非特异性地增强机体免疫应答或改变免疫应答类型的物质，一般与抗原同时或预先注射于机体。佐剂的作用机制:增强抗原性质，加强免疫原性；增强APC识别处理抗原的能力；刺激淋巴细胞增值与分化。超抗原（super antigen）是一类由细菌外毒素或逆转录病毒蛋白构成的诱发免疫应答的物质，能与多数T细胞结合并为T细胞活化提供信号。作用特点： 主要与CD4T细胞结合。 与TCR V链结合没有MHC限制性。 与T反应频率高。抗体（antibody, Ab)T、B细胞识别的表位的不同？T细胞识别经APC加工处理过的线性表位，有多肽组成，可位于抗原的内部和表面；B细胞识别未经加工的表位，有多肽、多糖残基、核苷酸组成，位于抗原表面。Ab与Ig的区别 免疫球蛋白是化学结构上的概念 抗体是生物学功能上的概念 抗体都是免疫球蛋白 并非所有的免疫球蛋白都具有抗体活性概念：b细胞受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的，能与抗原发生特异性结合具有多种免疫功能的球蛋白。调理吞噬作用（opsonization)-（抗体）细菌或其它颗粒性抗原与Ig G结合后，Ig G的Fc段可以与巨噬细胞及中性粒细胞上的FcR结合，使细菌或其它抗原易于被吞噬消毁。介导细胞毒作用：ADCC结合靶细胞的IgG经Fc段与NK细胞结合，能促进NK细胞杀伤靶细胞，此作用称为抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用单克隆抗体McAb单一克隆B细胞杂交瘤细胞产生的抗单一表位的高度特异性抗体特点：高度均一，Ig的类、亚类、型、独特型均一J链：由浆细胞合成，将单体分子连接成多聚体，IgA二聚体或IgM五聚体。SP又叫分泌片，由粘膜上皮细胞分泌。作用：作为IgA受体，使其分泌到粘膜表面；保护铰链区，免遭蛋白酶水解。抗体的基本结构？1由四条多肽链 (重链及轻链各两条)经二硫键连接起来。2重链（heavy chain）：根据其特性的不同，可将其分为五种。据此将免疫球蛋白分为五类（IgA、IgG、IgM、IgD、 IgE） 。重链的功能区之一可变区：高变区（HVR） /互补决定 区（CDR）和（CDR以外的区域）骨架区（FR）；重链的功能区之二恒定区：IgG与IgA的重链恒定区可分为三个功能区(CH1，CH2，CH3)，IgM IgE重链恒定区多一个CH4区；绞链区：CH1与CH2之间存在有绞链区，对木瓜酶及蛋白酶敏感，具有很好的弹性，可以自由展开至180度，有助于两臂同时结合不同的表位。3轻链：可分为链及链两种。功能区:可变区(VL)和恒定区(CL)4抗体的结合价：由轻链可变区及重链的可变区共同组成，可与相应抗原呈特异结合。一个免疫球蛋白单体分子具有两个抗体结合价。抗体的酶解片段1. 木瓜酶作用于绞链区二硫键所连接重链的近氨基端，水解产物为 2个Fab片段及一个Fc片段。Fab片段(抗原结合片段):含有一条完整的轻链及重链的一部分，能与相应抗原特异结合，但是单价性的（只能结合抗原，不能凝集或沉淀）。Fc片段(可结晶片段):不能与抗原结合，但具有多种生物学活性，结合补体、固定细胞、通过胎盘等。2. 胃蛋白酶作用于绞链区二硫键所连接重链的近羧基端，酶解后形成一个F(ab)2及一些片段pFc。F(ab)2具有双价抗体活性,与抗原结合后能形成沉淀或凝集。pFc：小分子肽，不具有任何生物学活性。 免疫球蛋白的主要功能（一）、免疫球蛋白V区的功能：高度特异性识别和结合抗原特点：即一种抗体只能与它相对应的抗原结合。这种特异性的结合是通过抗体Fab段实现的。作用： 与毒素、药物、细菌、病毒结合，起到相应的保护作用。（中和作用） 与细胞或细菌性抗原结合，出现凝集反应。 存在于B细胞膜上的抗体，主要是IgM及IgD，起到抗原受体的作用，介导B细胞的活化。（二）免疫球蛋白C区的功能：1. 结合补体: 抗体与相应抗原结合后，暴露出与补体的结合位点，可以结合补体（IgM和IgG3 IgG1 IgG2 ），产生一系列的生物学效应。IgM单个分子即可激活补体，IgG则需多个分子。（IgG4与IgA的聚合物通过旁路途径激活补体。）2. 结合Fc受体 （1） 调理吞噬作用（opsonization） 细菌或其它抗原与Ig G结合后，Ig G的Fc段可以与巨噬细胞及中性粒细胞上的FcR结合，使细菌或其它抗原易于被吞噬消 毁。（2）参与I型过敏反应IgE能结合嗜碱性粒细胞及肥大细胞上的FcR，当IgE再与抗原结合，触发细胞释放过敏介质，引起I型过敏反应。（3）介导ADCC（调理吞噬和ADCC都是由IgG的Fc段介导的）（三）、具有抗原性 进入异种生物体内或进入同种不同个体的生物体内后，可引起机体产生相应的抗体，称为抗抗体，这是采用抗体治疗中引起过敏反应的机理所在。在自体内，抗体的独特型抗原决定簇也能刺激机体产生抗独特型抗体，作用是防止抗体的过度产生，参与免疫应答。各类免疫球蛋白的主要特点Ig M 由五个单体免疫球蛋白经J链及二硫键连接而成 分子量最大；10个抗原结合价；一般5个起作用 是最早出现的免疫球蛋白类(胚胎发育过程及受抗原刺激后) 血清中含量低(510) ，半衰期短（5.1天） 不能通过胎盘 能结合补体Ig G 单体结构。 人体内免疫球蛋白的主要组成成分(7580%)。 继IgM后产生,在体内维持时间较长，半衰期23天。 唯一能通过胎盘的免疫球蛋白。 能与补体结合, IgG312, Ig G4不能与补体结合,但聚合后能与补体结合。Ig A 1. 血清型: 单体结构，两个抗原结合价。不能通过胎盘, 不能激活补体，免疫作用弱。 2. 分泌型: 结构:由J链连接的双体再加上一个分泌片(SP)组成。分泌片可以保护粘膜分泌液中蛋白酶对其的破坏作用。 功能: 分泌型IgA主要存在于各种粘膜表面及分泌液中,是机体粘膜局部防御感染的重要因素。IgD 单体免疫球蛋白 含量低，血清0.2 不能通过胎盘，不能结合补体。 可能与免疫耐受有关，功能不清。IgE 单体免疫球蛋白 不能透过胎盘和激活补体 正常血清含量极少（0.002） 参加I型过敏反应试述各种基因工程抗体（Genetic engineering antibody)制备的原理补体（complement, C)调理吞噬作用（opsonization)补体 C3b,C4b,iC3b与细胞或其他颗粒性物质结合后，通过吞噬细胞表面的补体受体可促进吞噬作用，此为补体的调理吞噬作用补体系统激活途径经典途径：由抗原-抗体复合物结合C1启动激活。旁路或替代途径：由病原微生物等提供接触表面，从C3开始激活。凝集素途径：由甘露聚糖结合蛋白结合至细菌而启动激活。补体三条激活途径的异同点？1激活物(异)经典途径：免疫复合物（immune complex, IC）是主要激活物。C1与IC中抗体分子的Fc段结合是经典途径的始动环节。旁路或替代途径：不通过激活C1、C4、C2阶段，可直接由微生物或外源异物激活C3开始，与抗原抗体复合物无关凝集素（MBL）途径：甘露聚糖结合凝集素2激活过程（异）（产生C3转化酶，C5转化酶 ）经典途径：与抗原抗体复合物结合后活化的C1先后裂解C4，C2分子，C2a与C4b结合成C4b2a复合物（C3转化酶），将C3裂解，C3b与C4b2a结合，成C4b2a3b（C5转化酶）。旁路或替代途径：C3活化形成C3（H2O），并结合B因子。D因子裂解B因子，生成的Bb与C3（H2O）形成起始C3转化酶-C3（H2O）Bb ,使少量C3裂解生成C3b，C3b与B因子结合，D因子裂解B因子，生成Bb与C3b结合形成旁路途径C3转化酶（C3bBb），C3大量裂解，生成大量C3b，一部分生成C5转化酶（C3bBb3b），另一部分正反馈放大.凝集素（MBL）途径：甘露聚糖结合凝集素直接识别病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，依次激活一系列物质，生成和经典途径相同的C3，C5转化酶 3拥有共同的末端通路（同）（terminal pathway)：C5转化酶将C5裂解为C5a与C5b 两个片段。C5b结合到细胞膜上形成稳定的C5b678n复合物，形成攻膜复合体，形成渗漏斑或孔道，导致细胞崩解;C5a具有很强的趋化作用及过敏毒素作用。4在机体抗感染中的作用: 补体系统的生物学活性（生物功能）：一、溶解细胞和杀菌：细胞或细菌+相应抗体经典途径或通过旁路途径溶解二、调理吞噬作用：C3b,C4b,iC3b与细胞或其他颗粒性物质结合后，通过吞噬细胞表面的补体受体可促进吞噬作用，此为补体的调理吞噬作用（opsonization)三、免疫粘附与清除：免疫粘附（immune adherence)指IC激活补体后， C3b、C4b粘附于IC上，再与红细胞、血小板或某些淋巴细胞表面的CR结合，形成大的复合物，易被吞噬和清除四、中和与溶解病毒：溶解病毒、阻止病毒进入敏感细胞、干扰病毒在细胞中增殖五、炎性介质作用：1、趋化作用2、过敏毒素作用3、激肽样作用六、免疫调节作用：1、促进T、B细胞增殖2、调节抗体和细胞因子生成3、调理免疫复合物的作用（防止IC沉淀，溶解IC）细胞因子（sytokine）细胞因子（Cytokine）的概念及特点：概念：细胞因子(cytokine)是由免疫细胞（淋巴细胞及单核巨噬细胞）及相关细胞（成纤维细胞、内皮细胞等）产生的具有调节细胞功能的高活性的蛋白质多肽分子。特点：1. 作用多样性： 单种细胞因子可具有多种生物学活性2. 作用的高效性：在pM（1012 mol/L)水平）就能发挥生物学效应 3. 作用的局部性：多以旁分泌或自分泌方式发挥作用。4. 作用的短暂性：受刺激后从基因转录起始，一旦合成迅速分泌至细胞外，刺激停止则合成停止并被迅速降解，合成及分泌为自我调控。5. 作用的非MHC限制性；非抗原特异性方式6. 作用的复杂性; 交叉性(多种细胞因子常具有某些相同或相似的生物学活性)，双向性，双重性，网络性，抑制性调节（天然细胞因子受体拮抗物、可溶性细胞因子受体、具有负向调节作用的细胞因子、假受体）举例说明各类细胞因子的生物学活性一、具有抗病毒活性的细胞因子-扰素（IFN）IFN- 单核-巨噬细胞抑制病毒复制、抑制多种细胞增殖、参与免疫调节、抗肿瘤IFN- 成纤维细胞同上IFN- T，NK 细胞抗病毒、抑制细胞增殖、增强MHCI 、II类分子表达,促进T，B细胞分化、参与炎症反应二、具有免疫调节活性细胞因子白细胞介素（IL）IL-2：促进T细胞的生长及分化IL-4：促进B细胞抗体合成及转型，特别是IgE的合成。IL-10：抑制T细胞产生IL-2，IFN-, TNF-又名细胞因子合成抑制因子TGF-（转化生长因子）：具有免疫抑制功能三、具有炎症介导活性的细胞因子TNF（肿瘤坏死因子）：低浓度时诱发炎症反应高浓度时激活凝血系统，抑制骨髓造血四、具有造血生长活性的细胞因子CSF集落刺激因子刺激造血祖细胞增殖分化白细胞分化抗原与粘附分子白细胞分化抗原-LDA（ CD分子）不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同阶段及活化过程中，出现或消失的细胞表面标志。多为跨膜糖蛋白，分为膜外区、跨膜区、胞浆区三部分。重要免疫细胞膜分子主要在哪类细胞表面表达，各有何功能：一、参与免疫细胞识别与信号转导的CD分子1.CD3 TCR复合物的信号传递分子2.CD4是成熟T细胞亚群的表面标志和TCR识别抗原的共受体3.CD8是成熟T细胞亚群的表面标志和TCR识别抗原的共受体二、参与提供免疫细胞活化共刺激信号的CD分子1. CD28与CD80/ CD86CD28是T细胞活化的最重要的协同刺激分子，其配体是APC表面的CD80(B7-1)或CD86(B7-2)。 2. CD152较高表达可阻止T细胞活化,下调或终止已活化T细胞的反应3、 CD40和CD154T细胞表面的CD40L与B细胞表面CD40结合是B细胞活化的最重要的协同刺激信号三、参与免疫效应的CD分子1构成受体CD32: IgG Fc受体胎盘上皮细胞表达CD32与母体IgG通过胎盘有关FcRI: 高亲和力IgE Fc受体引发I型过敏反应. 2. 细胞凋亡相关的CD分子CD95和CD178(Fas和FasL)黏附分子的生物学作用:(一) 参与炎症反应参与血液细胞粘附和穿越血管内皮及其向炎症部位的移行(二) 参与免疫细胞的识别与活化胸腺细胞的选择、发育成熟、移行、外周T细胞的分化(三) 参与淋巴细胞归巢 （淋巴细胞归巢受体介导）淋巴细胞的再循环和选择性归巢与不同淋巴组织中毛细血管后静脉的高内皮静脉(HEV) 表达的不同的粘附分子（地址素）主要组织相容性抗原MHC 类限制性（MHC restriction)：TCR在识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的同基因型MHC分子CD8T细胞在识别抗原肽的同时需识别MHC I类分子，此为MHC I类限制性CD4T细胞在识别抗原肽的同时需识别MHC II类分子，此为MHC II类限制性。锚着残基（anchor residue): 在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司与MHC分子结合的氨基酸残基。锚着位（pocket):MHC分子结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基。人类与小鼠MHC的基因组成：一、小鼠H-2复合体的基因组成位于17号染色体上。二、人类HLA复合体的基因组成位于6号染色体短臂都可以分为I，II，III类分子编码区MHC I，II 类分子的结构，分布与功能 ：结构：MHC- I类分子：两条肽链，结构类似于Ig 。链：多态性糖链，分为胞外区、跨膜区、胞内区三个区。胞外区又分1、2、3三个功能区。肽结合区（Peptide Binding domain) ：由a1、a2对称排列，形成 沟槽状结构。肽结合巢（Peptide Binding Cleft）可容纳810肽。a3是T细胞CD8分子的识别部位。跨膜区将I类分子固定在细胞膜上。胞内区具有信号传导功能。MHC-II类分子：链，链均为多态性糖链，分为1，2，1，2四个胞外功能区。肽结合区由1与1两个区段组成。肽结合巢（Peptide Binding Cleft） 可容纳较大的抗原肽（1317）。2:T细胞CD4分子的识别部位。分布：MHC- I类分子：各类有核细胞表面MHC-II类分子：抗原提呈细胞等功能：1. 参与加工与递呈抗原与抗原形成MHC分子-抗原肽复合物2. 参与T细胞限制性识别MHC 类限制性3. 参与T细胞在胸腺的发育阳性，阴性选择有赖于MHC类分子4. 诱导同种移植排斥反应5. 参与免疫应答的遗传控制淋巴细胞CD4CD25Tr调节性T细胞（regulator）抑制性调节CD4或CD8T细胞的活化与增殖，在免疫应答中发挥重要的负调节作用。T细胞在胸腺中分化发育的基本过程及选择：T细胞在胸腺微环境中的发育成熟(95%凋亡)TCR基因重排：双阴性细胞发生TCR基因重排并表现多样性，转变为双阳性细胞阳性选择：获得MHC限制性TCR(能以适当亲和力)结合自身MHC细胞成活TCR(不结合或结合力过高)自身MHC细胞凋亡阴性选择：获得自身耐受性高亲和力TCRAg/自身MHC凋亡 低亲和力TCRAg/自身MHC成活T细胞各亚群的功能：（一）CD4T细胞：特点局部微环境中的细胞因子是调控Th0细胞分化的关键因素1. 辅助性T细胞Th1:主要参与细胞免疫和细胞介导的炎症反应Th2:主要参与体液免疫应答和I型超敏反应2. 迟发超敏反应性T细胞在细胞免疫应答的效应阶段和IV型超敏反应中释放多种细胞因子发挥作用，导致局部炎症反应。3. 特殊CD4T细胞亚群：CD4CD25Tr细胞抑制性调节CD4或CD8T细胞的活化与增殖，免疫应答中发挥重要的负调节作用（二）CD8+T细胞：细胞毒性T细胞,在细胞免疫应答的效应阶段能特异性识别和结合靶细胞，使其溶解和发生凋亡，其杀伤作用具有MHC限制性（三）特殊T细胞亚群：NK T细胞细胞毒作用；免疫调节作用NK细胞的特点及杀伤作用机制特点：1. NK没有T、B细胞标志2.有自发细胞毒活性3.作用不受MHC限制4.没有免疫记忆功能5.属先天性免疫6.不杀伤自身细胞7.活化NK能产生多种细胞因子调节免疫。杀伤作用机制：1通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)作用杀伤靶细胞2通过释放穿孔素，颗粒酶3释放细胞因子杀伤靶细胞4通过Fas/FasL途径引起靶细胞凋亡抗原递呈细胞及抗原递呈抗原递呈细胞：antigen-presenting cell （APC）：APC指的是能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体的免疫应答过程中发挥重要作用抗原递呈(antigen presenting)抗原肽与MHC分子结合成抗原肽-MHC分子复合物，并表达在APC表面，以供T细胞识别，此过程称为抗原递呈。抗原加工（抗原处理）（antigen processing)APC将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解为一定大小的多肽片段，以适合与胞内MHC分子结合，此过程称为抗原加工。DC的基本特征 机体内功能最强的抗原递呈细胞。 DC最大的特点是能够显著刺激初始型T细胞（Naive T cells）增殖。 DC是机体免疫反应的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。DC的生物学功能1、抗原递呈功能吞饮作用：细胞吞入液态物质或极微小颗粒的过程。受体介导的内吞作用：大分子与膜上受体结合经过内化进入APC的方式。吞噬作用：细胞吞入较大颗粒或复合物。表面捕获：FDC通过FcR，CR捕获并滞留抗原于表面。外周组织中的非成熟DC具有很强的内吞活性，它们主要通过吞饮、受体介导的内吞作用以及吞噬作用三条途径摄取抗原，然后迁移至淋巴器官，在迁移过程中逐渐成熟，表现为摄取抗原的能力下降，而递呈功能却增强。2、调节免疫应答 DC递呈抗原激发免疫应答。 DC分泌多种细胞因子，调节免疫细胞分化、发育、活化及移行。 DC诱导CTL及B细胞发育。 DC诱导耐受。DC分化、发育、迁移和成熟：淋巴系DC分化、发育、成熟及迁移的特点目前尚不清楚。髓系DC的分化发育过程可分为四个阶段：前体期：髓系DC前体存在于胎肝、脐血、骨髓、外周血中。在细胞因子作用下可分化发育为吞噬细胞和DC未成熟期：未成熟DC主要存在于多种实体器官及非淋巴组织的上皮；未成熟DC能摄取抗原，但缺少共刺激分子和黏附分子，活化T细胞的能力低。迁移期：主要存在于输入淋巴管、外周血、肝脏血液及淋巴组织，经过淋巴和血液循环，从输入淋巴管进入淋巴结。从外周血进入脾脏或从肝窦进入腹腔淋巴结，从而启动T细胞产生免疫反应。成熟期：成熟期DC主要存在于淋巴结、脾脏及Peyers结，趋化因子的作用归巢至T细胞区。成熟期DC高表达黏附分子和MHC分子，激活初始T细胞的能力增强，但摄取处理抗原的能力减弱。活化T细胞后它们自身即出现凋亡。MHC I/II类途径抗原递呈的过程：一、MHC I类分子途径1.内源性抗原的加工处理和转运MHC I 类分子结合的内源性抗原通常来源于病毒蛋白、肿瘤抗原和自身抗原。胞浆中抗原在ATP和酶作用下与泛素结合，解除折叠线性化。线性化抗原进入胞浆中蛋白酶体被降解成6-30 aa多肽。抗原加工相关转运体（TAP）选择性转运8-12aa多肽进入内质网。2. MHC I类分子的生成和多肽的组装 MHC-I类分子的重链和轻链在粗面内质网合成，被转运至滑面内质网。在伴随蛋白的参与下，MHC I类分子组装为二聚体。随后TAP转运的多肽与抗原结合槽结合形成三聚体。TAP与伴随蛋白解离，移行至高尔基体，通过分泌囊泡移行至细胞表面。3. 内源性抗原肽的递呈细胞表面MHC I类分子结合的多肽被CD8+T细胞识别，从而导致CD8+T细胞的活化。此过程中有同基因型MHC I类分子限制性。二、MHC II类分子途径1.外源性抗原的加工处理抗原提呈细胞摄取外源性抗原，由细胞膜包裹形成内体。内体向胞浆深处移行，与溶酶体融合形成内体溶酶体。在酸性环境中抗原被蛋白酶等水解为13-18aa多肽片段。2. MHC II类分子的生成和转运 MHC类分子、链在粗面内质网合成，在钙联蛋白参与下折叠成二聚体插入粗面内质网膜中，并与Ia相关的恒定链（Ii链）结合成九聚体（Ii）3 复合物。九聚体（Ii）3通过高尔基体转运至MHC II类分子腔室（MIIC）。含有外来抗原的内体/融酶体与MIIC融合。Ii部分被水解，仅在抗原结合槽中残留一个小片段CLIP （II类分子相关的恒定链多肽）。3. MHC II类分子的组装和递呈抗原肽MHC II类分子 1和1结构域折叠形成抗原结合槽（最适合13-18抗原肽）。在HLA-DM的作用下，CLIP与肽结合沟槽解离，抗原肽结合到肽结合槽。抗原肽-MHC II类分子复合物向细胞表面移行，通过胞吐作用表达于细胞表面。细胞表面MHC II类分子结合的多肽被CD4+T细胞识别，从而导致CD4+T细胞的活化特异性免疫应答的过程识别启动增殖分化效应第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答试述T细胞介导的细胞免疫应答的基本过程一、T细胞特异性识别抗原1. T细胞表面分子与APC表面相应配基非特异性结合 2. TCR-CD3复合体特异性识别抗原肽- MHC分子复合物CD4/CD8作为共受体(co-receptor)分别结合MHC /类分子3. APC与T细胞表面共刺激分子(co-stimulatory molecule)相互作用，为T细胞活化提供共刺激信号(co-stimulatory signal)。二、T细胞活化、增殖和分化(一) T细胞活化1.T细胞活化的第一信号：抗原信号APC递呈抗原肽-MHC分子复合物TCR特异性结合MHC分子槽中的抗原肽TCR启动抗原识别信号CD3和共受体（CD4或CD8）分子的胞浆段尾部相聚激活酪氨酸激酶活化的级联反应激活转录因子细胞因子及受体合成2.T细胞活化的第二信号：共刺激信号APC和T细胞表面黏附分子对结合提供共刺激信号完全活化T细胞CD28B7促IL-2合成激活的专职APC高表达共刺激分子T细胞激活至峰值CTLA表达增加，结合B7启动抑制信号制约T细胞过度增殖3.细胞因子促进T细胞的充分活化活化的APC和T细胞分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等(二) T细胞增殖和分化活化的T细胞进入细胞周期，在IL-2等细胞因子的参与下大量增殖和分化。1. CD4+T细胞的增殖和分化 （IL-12）Th1细胞免疫 初始CD4+T细胞TH0细胞 （ThP） （IL-4）Th2体液免疫2. CD8+T细胞的增殖和分化：（1）Th细胞非依赖性病毒感染的DC高表达共刺激分子刺激CD8+T细胞合成IL-2自身增殖分化为CTL（2）Th细胞依赖性CD8+T细胞的靶细胞一般低或不表达共刺激分子，需APC及CD4+T细胞辅助。a. 抗原从宿主细胞表面脱落可溶形式被APC摄取在胞内结合-MHC-、分子，表达与APC表面b. CD4+T细胞和CD8+T细胞须识别APC递呈的同一特异性抗原：CD4+T细胞为初始T细胞和记忆性细胞与APC作用激活IL-2辅助CD8+T细胞；CD4+T细胞活化促APC表达B7等共刺激分子促CD8+T细胞自身产生IL-2，自身增殖分化(三) 活化T细胞的转归1. 转变为Tm参与再次免疫应答2. 发生凋亡终止免疫应答 活化诱导的细胞死亡Fas/FasL(activation induced cell death, AICD) 被动死亡 (passive cell death, PCD)三、T细胞应答的效应及其机制(一) 效应T细胞的生物学特征 1. 合成并分泌多种效应分子2. 膜分子表达及生物学活性明显改变(二)CTL介导的细胞毒效应1. 效-靶细胞结合2. CTL的极化3. 致死性攻击：穿孔素(perforin)/颗粒酶(granzyme)、TNF/FasL(三) Th1 细胞介导的细胞免疫效应1.介导迟发型超敏反应(TDTH)(单个核细胞浸润为主的炎症反应)2.辅助T细胞和B细胞应答第十二章 B细胞介导的体液免疫应答试述B细胞介导的体液免疫应答的基本过程一、B细胞对抗原的识别(一) B细胞对TI-Ag的识别:TI-Ag不易降解，能激活初始B细胞无需Th细胞的辅助1.TI-1Ag：LPS（B细胞丝裂原） 高剂量激活多克隆B细胞 低剂量特异性激活B细胞2.TI-2Ag：细菌荚膜多糖、多聚鞭毛素 含高密度重复性表位，与B细胞表面BCR广泛交联。B细胞对TI-Ag应答的特点： 直接激活B1细胞产生抗体 只产生IgM 不需T细胞辅助 无MHC限制性 无免疫记忆细胞 无细胞免疫(二) B细胞对TD抗原的识别：依赖于抗原特异性T细胞的辅助特点： 可直接识别天然TD-Ag表位 需T细胞辅助 B细胞与Th细胞识别同一抗原的不同表位 B细胞的APC作用二、B细胞的活化、增殖和分化(一) B细胞活化1.B细胞活化的第一信号BCR与特异抗原表位结合，启动第一信号，并由IgIg将信号传入细胞内。B细胞表面的BCR共受体复合物（CD21CD19CD81）作用：增强B细胞对抗原刺激的敏感性。对结合有补体片段的免疫复合物或抗原，BCR结合抗原组分，CD21结合补体片段受体-共受体交联酪氨酸激酶磷酸化级联反应相关基因表达，B细胞激活和增殖2.B细胞活化的第二信号通过B细胞与Th细胞间复杂的相互作用，B细胞获得共刺激信号：a.初始Th细胞激活，分化为效应T细胞b.Th细胞与特异性B细胞的结合：Th细胞的TCR特异性识别并结合B细胞表面抗原肽-MHC-类分子复合物，T、B细胞识别同一抗原的不同表位。效应T细胞与B细胞表面多种黏附分子对作用，是特异性结合更牢固。3.细胞因子对B细胞活化的作用 巨噬细胞IL-1、Th2细胞IL-4，诱导B细胞依次表达IL-2R及其他细胞因子受体，与相应细胞因子发生作用。“极化”作用有助于Th2细胞和B细胞作用的特异性。(二) B细胞的增殖、分化1. 抗原特异性B细胞的增殖和分化在IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等细胞因子的作用下， B细胞增殖、分化为浆细胞，合成并分泌抗体。 特异性B细胞活化增殖后的转归: 部分B细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖分化为浆细胞。 部分B细胞迁移至附近的B细胞区，继续增殖形成生发中心。2. B细胞在生发中心的分化成熟 体细胞高突变 (somatic hypermutation) 形成抗体多样性的机制之一 Ig亲和力成熟 (affinity maturation) BCR不能与抗原高亲和力结合 细胞淍亡 BCR能与抗原高亲和力结合细胞存活 抗原受体编辑 (receptor editing) 识别自身抗原的B细胞发生Ig V(D)J基因的二次重排，有助于清除自身反应性B细胞。抗体类别转换 (class switch) 机制：Ig恒定区基因重排或其重链mRNA的不同拼接。 影响因素： 抗原的种类 Th细胞的辅助作用CD40L、IL-4、IL-5、IFN-g3. 生发中心发育成熟的B细胞的转归 浆细胞(plasma cell)：迁移至骨髓，停止分裂，高效合成并分泌抗体。记忆性B细胞(memory B cell)：长寿命， 低增殖，不能大量产生抗体，可参与再循环，遇相同抗原后迅速活化、增殖、分化，产生大量特异性抗体。三、体液免疫的一般规律(一) 初次免疫应答(primary immune response) 产生抗体慢，抗体的量和亲和力低，维持时间短。(二)再次免疫应答(secondary immune response) 由Bm介导，产生抗体快，抗体的量和亲和力高，维持时间长。四、B细胞应答的效应 1.中和作用 2.免疫调理作用 3.激活补体 4.抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 5.SIgA的局部抗感染作用。 6.免疫损伤作用。第十三章 特异性免疫应答的特点几其机制immune tolerance (免疫耐受) ：指机体免疫系统通过各种不同途径接触某种抗原后，对该抗原所产生的特异性无反应状态。forbidden clone (禁忌克隆)：在胚胎期和新生期，某些淋巴细胞尚未发育成熟，此时接触抗原，相应特异性淋巴细胞克隆非但不发生克隆扩增，相反被抑制为“禁忌细胞”。免疫耐受的诱导条件(一) 抗原方面的因素1. 性质 可溶性、小分子、结构简单易诱导免疫耐受 颗粒性、大分子、结构复杂易诱导免疫应答 2. 剂量 低剂量诱导低带耐受(low zone tolerance) 高剂量诱导高带耐受(high zone tolerance) TI抗原可诱导B细胞高带耐受 低、高剂量TD抗原均易诱导耐受3. 进入机体的途径与方式 口服和静脉注射易诱导免疫耐受 皮下和肌肉注射易诱导免疫应答 长期低剂量易诱导免疫耐受 辅以佐剂易诱导免疫应答(二) 机体方面的因素1. 免疫系统成熟程度 不成熟易产生免疫耐受 成熟不易产生免疫耐受2. 种属和品系3. 免疫抑制措施 放射线照射 免疫抑制药 抗淋巴细胞抗体（三） T细胞耐受和B细胞耐受的差异 T和B细胞均可耐受，但反应性不同。 T细胞易耐受，小剂量耐受原经短时间即可诱导耐受，持续时间长。 B细胞需较大剂量耐受原，经较长时间方能诱导耐受，维持时间较短。免疫耐受的建立、维持和终止及其意义 理论意义 实际意义 肿瘤、感染：终止耐受 移植排斥、超敏反应、自身免疫： 诱导耐受临床常见的过敏反应性疾病： 内科：血清病、支气管哮喘、过敏性休克、输血反应、药物变态反应、各种类型的结缔组织病。 皮肤科：大于50% 眼科：交感性眼炎 神经科：重症肌无力超敏反应概念：超敏反应又称变态反应或过敏反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受抗原刺激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织损伤为主的特异性免疫应答。临床表现为一系列的过敏反应性疾病。根据发生机制和临床特点分为： I型超敏反应：速发型 II型超敏反应：细胞毒型 III型超敏反应：免疫复合物型 IV型超敏反应：迟发型根据超敏效应介导的是体液免疫或细胞免疫机制分为：抗体介导：I、II和III型T细胞介导：IV型超敏反应与免疫应答的关系:致敏阶段免疫应答感应阶段、反应阶段 发敏阶段免疫应答的效应阶段 第一节 I型超敏反应一、I型超敏反应发生机制致敏阶段 发敏阶段 变应原进入机体，抗原摄取加工和提呈B细胞活化增殖分化产生IgE（变应素）。 IgE通过Fc受体钉附肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面，使机体处于致敏状态。 变应原再次进入机体与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的特异性的IgE抗体结合 肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化脱颗粒。 释放活性介质产生生物学效应。相关知识点1、变应原（allergen）：概念：某些抗原物质能选择性激活CD4+Th2细胞及B细胞，诱导产生IgE抗体，导致超敏反应发生，此类抗原称为变应原。2、变应素：概念：变应原进入机体，刺激B细胞分化增殖，形成浆细胞，产生IgE抗体（变应素）。 IgE与效应细胞表面受体结合，使机体处于致敏状态。IgE主要由鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道黏膜相关淋巴组织的浆细胞合成。这些部位是致敏原入侵的部位也是I型超敏反应的好发部位。正常人血清IgE水平极低，而过敏症患者可高于正常人1000-10000倍。3、效应细胞1： 肥大细胞：存在于血管和神经周围以及黏膜下和皮下结缔组织；介导局部超敏反应。 嗜碱性粒细胞：血液中；介导全身超敏反应，引起循环系统的变化，导致过敏性休克。肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面均有IgE FcR，可以结合IgE。效应细胞2： 嗜酸性粒细胞：嗜酸性粒细胞表面有IgE FcR，所以可以结合IgE，受到致敏原刺激活化合成和释放活性介质。4、生物活性介质：预存于颗粒内的介质：组胺、激肽原酶、嗜酸性粒细胞趋化因子。新合成的介质：前列腺素、白三烯、血小板活化因子、细胞因子。二、常见的型超敏反应性疾病 过敏性休克是由于抗原物质(如血制品、药物、异性蛋白、动植物)进人人体后与相应的抗体相互作用，能激发I型超敏反应，导致全身性毛细血管扩张和通透性增加，血浆迅速内渗到组织间隙，循环血量急剧下降引起休克。 药物过敏性休克：青霉素超敏性休克 1）青霉素降解产物与体内蛋白质结合成全抗原2）刺激机体产生青霉素特异性抗体IgE3）IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合致敏4）机体再次接触青霉素，青霉素与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的特异性IgE抗体结合，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，释放生物活性物质。5）支气管平滑肌痉挛和腺体分泌增加导致气道狭窄引起胸闷呼吸困难。6）血管扩张和通透性增加，使大量血液直溜在毛细血管中或血浆渗出，回心血量减少，引起血压下降和超敏性休克。7）皮肤广泛液体渗出使表皮与皮下组织分离，可表现为剥脱性皮炎。 血清过敏症：临床上常用动物免疫血清治疗或紧急预防疾病，可能诱发过敏性休克。因为动物免疫血清能够使少数具有过敏性体质的人产生特异性的IgE抗体，当再次注射时诱发I型超敏反应，发生过敏性休克甚至死亡。 呼吸道过敏反应：支气管哮喘、过敏性鼻炎 胃肠道过敏反应：异种蛋白(海鲜、牛奶)腹痛腹泻，恶心呕吐唇肿，患者sIgA明显缺乏，局部黏膜防御功能下降，异种蛋白进入体内，引起过敏反应。 皮肤过敏反应 ：荨麻疹、血管性水肿 三、防治原则 1. 预防原则 (1)询问过敏史，避免接触。 (2)皮肤试验(皮试): (3)脱敏疗法 异种免疫血清脱敏疗法 特异性变应原脱敏疗法 2. 治疗原则：切断或干扰中间环节，终止发病或减轻过敏症状。(1) 抑制活性介质的合成与释放: 皮质类固醇、环磷酰胺等，减少抗体产生(2) 阻止致敏原与IgE结合: 阿斯匹林、水杨酸钠(3) 抑制效应细胞脱颗粒: 色甘酸二钠、茶碱类和前列腺素E2类药物(4) 抗过敏介质: 抗组胺药物，乙酰水杨酸，赛庚啶(5) 改善效应器官的反应性: 肾上腺素、麻黄素、葡萄糖酸钙、维生素C二、型超敏反应(溶细胞型或细胞毒型)特点：发作较快。抗体(IgG或IgM) 直接与靶细胞表面抗原结合，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下将靶细胞溶解。一、引起II型超敏反应的抗原：1. 同种异型抗原(血型抗原、HLA)： 血型不合输血时，血型抗原与受者体内天然抗体结合。 反复输入含异型HLA抗原和血浆蛋白抗原的血液，在受者体内诱导产生抗体。2. 异嗜性抗原(针对自身成分的交叉反应)3. 改变的自身抗原4. 外来抗原或半抗原：外来抗原以及药物、化学物质等小分子半抗原进入机体后，可非特异性黏附或结合在细胞和蛋白质的表面形成致敏原，诱导产生针对该抗原的免疫应答。二、II型超敏反应的发生机制1. 致敏原致敏: 同种异型抗原、异嗜性抗原、 自身抗原、外来抗原或半抗原诱导机体产生相应抗体(IgG,IgM) 2. 抗体介导靶细胞破坏 (1) 激活补体溶解细胞 (2) 促进吞噬细胞吞噬（通过Fc受体和C3b受体） 免疫粘附和调理吞噬 (3) ADCC作用 NK细胞和吞噬细胞三、临床常见疾病1、输血反应： 溶血性输血反应：ABO血型不合，导致红细胞大量破坏，可在初次输血时即产生反应。 非溶血性输血反应：异型HLA、血浆蛋白多次输血，产生抗白细胞、血小板、血浆蛋白抗体。2、新生儿溶血症 ：母RH-胎儿RH+：初次怀孕致敏，产生IgG抗体，再次怀孕抗体进入胎儿体内，与红细胞结合，引起红细胞破坏，引起流产死产或新生儿溶血症ABO血型不合：母亲：O，胎儿：A/B/AB进入母体的少量胎儿红细胞诱生IgG抗体，虽然可进入胎儿血流，但是其他物质可进行吸附，使抗体不会全部作用于胎儿红细胞。所以发生频率虽高，但症状轻。天然血型抗体IgM不能通过胎盘。3. 免疫性血细胞减少症 半抗原药物与血细胞膜分子结合，或病原微生物感染改变血细胞膜抗原性，并诱导相应抗体而致病。青霉素半抗原与红细胞结合 自身抗原改变型：诱发自身抗体4. 抗基底膜型肾小球肾炎和风湿性心肌炎 异嗜性抗原： 溶血性链球菌与人类肾小球基底膜 链球菌与心肌细胞 5.肺肾综合征 病毒感染或吸入有害溶剂导致肺组织损伤，诱导产生自身抗体，导致损伤。6 毒性弥漫性甲状腺肿（GRAVES） 抗TSH受体的抗体7 重症肌无力，抗Ach受体的抗体型超敏反应(免疫复合物型或血管炎型)抗原与相应抗体(IgG、IgM或IgA)结合形成中等分子大小、可溶性免疫复合物（immune complex, IC），在一定条件下沉积在血管壁的基底膜上，引起全身或局部血管炎症病变免疫复合物病（ICD）(一)III型超敏反应的发生机制1 过敏原: 内源性过敏原：自身抗原（变性DNA，变性IgG、核抗原）、肿瘤抗原、。外源性过敏原：病原微生物、异种血清、药物半抗原与组织蛋白质结合形成的全抗原。.抗原诱导特异性抗体产生：IgG/IgM或IgA。抗原与抗体结合形成抗原抗体复合物。2. 免疫复合物沉积于血管基底膜的条件 (1) 抗原抗体的比例和IC的大小 (2) 抗原物质