2型糖尿病的口服药治疗

2型糖尿病的口服降糖药治疗简介 2型糖尿病的发生 胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍 健康者胰岛素分泌特点 胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加 ,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 餐时胰岛素分泌对维持 24小时血糖控制非常重要 第 1时相 ： 胰岛素峰值高而尖锐 ,持续时间仅数分钟 第 2时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大 , 维持数小时 胰岛素分泌模式 800 6am 时 间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照 (n=14) 2型糖尿病患者 (n=16) Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min) 口服降糖药分类 （ OHA） 非磺脲类胰岛素促分泌剂（苯甲酸衍生物） 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂 各类口服降糖药的作用部位 诺和龙 (瑞格列奈 ) （ Repaglinide) 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 口服降糖药分类 促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物 : 瑞格列奈 磺脲类药物 : 格列吡嗪 增加胰岛素敏感性 双胍类药物 : 二甲双呱 胰岛素增敏剂 : 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂 : 阿卡波糖 其特点：快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖 起效最快的口服降糖药 1h达最大血药浓度 半衰期 1h 瑞格列奈的作用 磺脲类分类 第一代磺脲类 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) 第二代磺脲类 格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ) 第三代磺脲类 格列美脲 ( glimepiride ) 2015/6/14 44 磺酰脲类降糖药治疗效果 大多数 2型糖尿病患者开始应用时有效 空腹及餐后血糖可降低 HbA1c可下降 1 2 随着疗程延长，效果渐差：磺脲类继发性失效 (效差 ) 每年约 10患者失效 (效差 ) 5年后，约半数患者还能保持满意血糖控制 UKPDS： 第 1年，血糖明显下降，血胰岛素明显 升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降，至第 6年 两者恢复至用 SU治疗前的水平 2015/6/14 64 二甲双胍降血糖作用机理 (Metformin 降糖片 美迪康 迪化糖锭 格华止 ) 增强机体对胰岛素的敏感性； 加强外周组织 (肌 )对葡萄糖的摄取； 抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出； 减少肠道葡萄糖吸收； 不刺激胰岛素分泌； 增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（ PAI）； 单独应用不引起低血糖。 胰岛素增敏剂 - 噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD) 环格列酮 (ciglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 (troglitazone) 罗格列酮 (rosiglitazone) 噻唑烷二酮类的作用机理 (1) 降血糖作用机理： 减轻外周组织对胰岛素的抵抗； 减少肝中糖异生作用； 激活 PPARr(过氧化物酶体增生激活受体 ) PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖 脂代谢基因的转录； 促进外周组织胰岛素引起 CLUT4介导的葡 萄糖摄取。 噻唑烷二酮类的作用机理 (2) 促进外周组织胰岛素引起 GLUT-1 和 GLUT-4 介导的葡萄糖摄取 -葡萄糖苷酶抑制剂 的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖 - - - 伏格列波糖 - - - 适 应 症 该类药物的适应症很广： 单独或与双胍类同用于肥胖的 2型糖尿病患者； 与磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺脲类血糖控制不理想的 2型糖尿病患者； 与胰岛素合用于 1型和 2型需用胰岛素者，不仅可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。 阿卡波糖的副作用 主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 2015/6/14 93 阿卡波糖用药方法 原则：开始量小，缓慢增加； 在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟 服药降低效果； 开始时每日 2 3次，每次 25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日 100mg Tid； 老年人用量酌减。 2015/6/14 95 2型糖尿病起始治疗 口服降血糖药的选择 (一 ) 可根据以下因素作出选择 血糖浓度增高的程度 270-300mg/dl,高血糖症状明显：采用胰岛素治疗， 高血糖控制后，改用 OHA250mg/dl,高血糖症状不 重者，用 OHA中一种 适用 OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或 二甲双胍 餐后高血糖为主者： 糖苷酶抑制剂 2015/6/14 96 2型糖尿病起始治疗 口服降血糖药的选择 (二 ) 体重、血胰岛素 肥胖及高胰岛素者：二甲双胍或阿卡波糖； 体重接近正常或超标不太多、并且胰岛素水平 一般者：磺脲类或阿卡波糖； 消瘦、空腹及兴奋后胰岛素皆低者：胰岛素。 2015/6/14 98 大血管并发症 微血管并发症 噻唑烷二酮 二甲双胍 磺脲类 胰岛素 糖尿病年 2型糖尿病 正常血糖 正常血糖 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 餐后血糖 空腹血糖 磺脲类继发失效 IGT 胰岛素水平 胰岛素抵抗 肝糖输出 B细胞衰竭 2型糖尿病合理治疗方法 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000 病人教育 饮食控制 锻炼 二甲双胍 噻唑烷二酮 磺脲类 胰岛素 80 120 160 200 空腹血糖 (mg/dl) 100 80 60 40 20 0 OGTT时平均 胰岛素水平 (mU/l) 2015/6/14 102 什麽情况下要用胰岛素治疗？ 1型糖尿病 发生严重感染 酮症酸中毒和高血糖高渗昏迷 准备手术 肝肾功能不全 药物过敏 2015/6/14 103 什麽情况下要用胰岛素治疗？ 妊娠糖尿病 妊娠糖尿病或糖尿病患者妊娠，血糖过高会给孕妇和胎儿带来较大的危险，因此必须将血糖降到正常范围，才能确保母子平安。 孕妇不宜使用口服降糖药，因为口服降糖药有可能通过胎盘影响胎儿胰腺的发育，所以妊娠糖尿病患者只能用胰岛素治疗。 2015/6/14 104 什麽情况下要用胰岛素治疗？ 口服降糖药物失效 达美康、蓝绿康、美吡达、瑞易宁、优降糖等口服药是通过刺激 细胞产生胰岛素而发挥降糖作用。 这类药物多会失效。开始治疗时控制血糖效果很好，但经过数年后疗效下降。每年 5%-10%的患者出现这种现象。 2015/6/14 105 什麽情况下要用胰岛素治疗？ 为什麽会出现继发性失效？ 1、胰岛 细胞功能逐渐衰退 2、对药物