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结直肠癌的治疗现状 结直肠解剖示意图 结直肠癌的流行病学 全世界恶性肿瘤发病率第四位欧美国家直肠癌占大肠癌发病率1 3 中国的比例是50 发病与遗传 饮食和生活习惯等因素有关40 50岁以上发病率明显升高 结直肠癌的组织学类型 最常见的结肠癌为腺癌 腺癌占结直肠癌的90 到95 世界卫生组织 WHO 的结肠癌分类法见表 结直肠癌的播散途径 局部扩散及种植转移连续浸润穿透腹膜 穿孔间断性浸润 卫星灶 浆膜腔转移 盆腔 腹腔 手术是局部瘤细胞溢出肠腔内种植局部复发淋巴转移结肠上 旁中间淋巴节主淋巴节胸导管 腔静脉血行转移门静脉肝转移体循环肺转移腔静脉 结直肠癌的分期 结直肠癌使用众多分期法 Dukes 分期法 建立于1930年 三十年代早期 TNM分期法 由美国癌症委员会 国家抗癌联盟 AJCC UICC 定义 Astler Coller分期法 修正的Dukes 分期法修正的Astler Coller MAC 分期法 结肠和直肠壁的结构 结肠和直肠壁主要由三层组成 粘膜层粘膜下层固有肌层大部分结肠外包绕着两层 浆膜下层浆膜层 LifeARTimagecopyright2002LippincottWilliams Wilkins Allrightsreserved 内腔 浆膜下层 浆膜层 固有肌层 粘膜层 粘膜肌层 粘膜下层 Dukes 分期法 Dukes 分期系统将结直肠癌分为4期 表 Dukes 分期法仍在很多地方广泛应用 TNM分期法 T代表穿透结肠的程度N代表区域淋巴结的受累情况M代表是否有远处转移结直肠癌和其它很多肿瘤不一样的是 T所指是穿透结肠壁的程度 而不是肿瘤的大小 TNM分期法 主要分期系统的对应 结肠癌患者生存数据NewAmericanJointCommitteeonCancer 6thEdition SEERdatabase O ConnellJetal JNatlCancerInst2004 96 1420 5 USNationalCancerDatabase GreeneFetal AnnSurg2002 236 416 21 结直肠癌的治疗 外科手术 外科手术是唯一的治愈手段化疗放疗靶向治疗TNMII期以上的患者需要综合治疗 结直肠癌的有效化疗药物 结直肠癌治疗的经典药物 5 FU1990年代出现的新一代化疗药物 奥沙利铂 乐沙定 Sanofi aventis伊立替康 开普拓 Pfizer卡培他滨 希罗达 Roche5 FU的前体药靶向治疗药物 贝伐单抗 Avastin Roche西妥昔单抗 爱必妥 Merck 结肠癌辅助治疗NCCN指南推荐方案 晚期或转移性结直肠癌的化疗NCCN指南推荐方案 直肠癌的放疗 直肠癌属于放疗中度敏感肿瘤NCCN2006治疗指南推荐晚期直肠癌患者接受放化疗联合治疗化疗方案可选 FOLFOX 5FU LV 卡培他滨 IFL bevacizumab放射治疗野需包含肿瘤本身和周围2 5cm的正常组织边缘需采用用多野照射 尽量减少小肠的照射量盆腔放疗剂量45 50Gy 分25 28次给予 泰欣生 治疗结直肠癌的临床研究 EGFR在实体瘤中的表达 HerbstRS ShinDM Cancer 2002 1593 1611 加拿大 泰欣生 单药治疗晚期结直肠癌 研究单位PrincesMargaretHospital Toronto 研究代码YMB1000 007研究终点确定最大耐受剂量和推荐II期临床试验使用剂量确定安全性 耐受性 毒性和剂量限制毒性评估泰欣生 的药代动力学活性 A M Brade J Magalhaes etal ASCO2007 YMB1000 007 试验设计 泰欣生 剂量递增4个剂量组 100 200 400 800mg每组3个可评估病例每周1次 共6周 之后每2周1次进行巩固 A M Brade J Magalhaes etal ASCO2007 共13例结直肠癌患者入组 12例转移性结直肠癌1例直肠间皮瘤患者入组大多数患者之前接受过治疗 外科系统的多药化疗方案 YMB1000 007 患者情况 A M Brade J Magalhaes etal ASCO2007 YMB1000 007 疗效 A M Brade J Magalhaes etal ASCO2007 12例患者可评估 1例PR 6例SD 中位生存期为10个月 YMB1000 007 结论 在本研究中 3例晚期肿瘤患者的无疾病进展生存期延长临床未见剂量限制性毒性 未见皮肤毒性 患者耐受性良好确定II期临床研究剂量为泰欣生 400mg A M Brade J Magalhaes etal ASCO2007 主要终点疾病控制时间 无疾病进展时间 总生存期和存活率疾病控制率 疾病稳定 客观有效率安全性计划入组人数 100例 加拿大YMB1000 015 泰欣生 治疗晚期结直肠癌 CRCStudy 研究设计 IV期结直肠癌患者伊立替康治疗失败 与BONDI研究相同 伊立替康 泰欣生400mg每周 连续12周接着每2周维持治疗直至疾病进展 伊立替康 泰欣生400mg每周直至疾病进展 分组1 分组2 不同于BOND研究 YMB研究没有要求EGFR ve 有效率使用RECIST标准评估毒性反应使用NCIC CTCV3 0评估 CRCStudy 治疗周期 分组1 W1 W3 W4 W5 W6 W7 W12 W13 W14 W15 W17 W2 泰欣生 有效率评估 如果疾病控制 BOND研究中 爱必妥每周给药 直至疾病进展 CRCStudy 入组情况 61人入组 58人可评估 16人存活 45人死亡 10个中心 GeneralinformationLastFUPdate 17thOctoberLastCRFpageatDataManagement Nov3rdLastdatetosolvequeries Dec5thDatabaselock Dec31stFinalReport Jan31st 1ptSAEat3w2ptprotocolviolation CRCStudy 基线 Databasedon59nimotuzumabpatients 入组的病人中 100 使用过伊立替康 89 使用过奥沙利铂 45 使用过Avastin或其他类似的VEGF单抗 CRCStudy 有效率 RECIST YMB1000 015 生存期分析 中位生存期MedianOverallSurvival 9 3m YMB1000 015 结果 58例患者可评估 在入组病人100 使用过伊立替康 89 使用过奥沙利铂 45 使用过Avastin或其他VEGF单抗的情况下 仍取得了50 的疾病控制率 DCR 以及9 3个月的中位生存期 OS CRCStudy 毒性反应 Wilkeetal JClinOncol 2008Oct14 NumbersofMabelareofAEsrelatedtotreatment CRCStudy G3 4毒性反应 ofevents notofpatients CRCStudy 皮疹反应 CRCStudy 低镁血症 ComparisonwithHistoricalData 与爱必妥临床研究数据对比 加拿大YMB1000 015 K ras基因与疗效分析 对17例患者进行K ras基因分析 5例患者存在K ras基因突变 K ras基因突变者PFS为12周 K ras基因野生型患者PFS为18周尽管研究样本量小 但是仍可以看到K ras基因突变对疗效影响的趋势 采用尼妥珠单抗治疗转移性结直肠癌患者 肿瘤细胞K ras基因突变与尼妥珠单抗无疾病进展时间 PFS 相关 CRCStudy Kras基因 加拿大YMB1000 015 结论 泰欣生联合伊立替康治疗难治性结直肠癌 能够逆转伊立替康耐药 患者中位PFS和OS显著延长药品安全性高 患者耐受性良好肿瘤K ras基因突变可能预测治疗有效性和患者生存率 CRCStudy 研究设计 IV期结直肠癌患者伊立替康治疗失败