肝切除术后伴高危因素联合索拉非尼治疗肝癌ppt课件.pptVIP

1 肝切除术后伴高危复发因素联合索拉非尼治疗肝细胞癌 2 内容 肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼的必要性肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼进入PAP的条件 3 肉眼观肿瘤切除干净 无明确残留肿瘤有高危复发因素 术后可能发生早期复发 肝癌切除术伴高危复发因素切除术的定义 姑息性手术 减瘤手术 4 术后早期复发的影响因素 肿瘤个数 3个 肿瘤大小 5cm 分化程度 级别 脉管侵犯 肉眼及镜下癌栓 AFP浓度肿瘤破裂手术方式 解剖性or非解剖性 切缘距离 1cm 肿瘤细胞残留可能为主要原因 5 BCLC分期 6 消融术 0期PST0 Child PughA级 极早期 0 1HCC 2cm原位癌 早期 A 1个HCC或3个结节 3cm PST0 晚期 C 门脉侵犯 N1 M1 PST1 2 终末期 D 肝移植 TACE 手术切除 根治疗法 姑息疗法 相关疾病 有 无 3个结节 3cm 升高 正常 1个HCC 门脉压力 胆红素 D期PST 2 Child PughC级 HCC 中期 B 多结节 PST0 A C期PST0 2 Child PughA B级 手术切除在肝癌治疗中的实际应用 多吉美 7 超指南手术在肝癌临床治疗中普遍应用 中晚期患者选择接受手术的比例 A期 B期 D期 我国中晚期肝癌患者多见 C期 比例 BCLC分期 62 32 33 61 20 83 中国肝癌特征和治疗现状调查 8 判别证据的主体不同医生的技术水平不同患者的需求不同 原因分析 我国国情不能照搬使用BCLC分期 9 我院BCLC分期B C期患者手术切除结果 n 551 平均随访27 8月1 3 5年OS 69 9 41 2 30 5 1 3 5年DFS 48 2 30 3 24 0 SurgicalresectionforadvancedhepatocellularcarcinomaaccordingtoBarcelonaClinicLiverCancer BCLC stagingYangT etal JCancerResClinOncol2012 138 1121 9 10 台湾长庚医院B C患者手术切除结果 n 478 平均随访25 9个月1 3 5年OS 74 6 51 8 40 7 1 3 5年DFS 46 3 32 2 26 0 ChangWT etal Hepaticresectioncanprovidelong termsurvivalofpatientswithnon early stagehepatocellularcarcinoma ExtendingtheIndicationforresection Surgery 2012 152 809 20 11 术后伴高危复发因素多为早期复发 我院资料StageB C n 551 平均随访27 8月373例复发 73 0 平均复发时间10 5个月台湾长庚医院资料StageB C n 478 平均随访25 9个月331例复发 69 2 平均复发时间6个月 12 BCLC分期C期患者不同治疗手段结果 13 早期肝癌术后生存情况 EHBH n 2367 5cm 14 术后5年复发率 80 早期复发 术后2年内占2 3 肿瘤细胞残存晚期复发 术后2年以上肝炎病毒活动 肿瘤再发 术后复发仍是影响肝癌治疗效果的最大问题 15 早期复发晚期复发 分子病理学研究 早期复发癌多为单克隆起源 肿瘤转移 晚期复发癌为常为多克隆起源 新生肿瘤可能 16 哪些原因是造成复发率高 肝癌非根治性手术存在隐忧 术后复发率高 5 BuczkowskiAK etal JGastrointestSurg 2006 10 3 379 386 6 Bong WanKim etal WorldJGastroenterol 2006 12 1 99 1047 NOBUOKAetal ONCOLOGYREPORTS 2010 24 2 521 528 1 RonnieTung PingPoon etal ANNALSOFSURGERY 2000 231 4 544 551 2 XinL etal ChineseMedicalSciencesJournal 2008 30 4 415 420 3 KangKookChoi etal JournalofGastroenterologyandHepatology 2011 26 11 1646 1651 4 Chao WeiLee etal ASIANJOURNALOFSURGERY 2011 34 2 53 62 17 AFP异常 肿瘤数目 3 合并脉管癌栓和 或胆管癌栓 肝肿瘤破裂 切缘 DSA造影残存病灶 淋巴结转移 生存期短 上述一系列问题导致姑息术后患者复发率高 生存期短 复发率高 18 切除术后伴高危复发因素抗复发治疗至关重要多学科联合有助于提高治疗效果 19 目前根治性切除术后预防复发的措施 术前TACE术后TACE系统化疗免疫调节干扰素 效果 20 肝癌的分子靶向治疗 索拉非尼 既往随机对照研究表明索拉非尼在一定程度上延长晚期肝癌病人的生存时间 但对肝癌术后抗复发方面的作用尚待进一步证实 21 索拉非尼中位OS 10 7月 周 安慰剂中位OS 7 9月 0 80 8 16 24 32 40 48 56 64 72 700 SHARP研究 风险比HR 0 69 95 CI 0 55 0 87 p 0 00058 生存率 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 天 0 100 200 300 400 500 600 Oriental研究 索拉非尼中位OS 6 5月 安慰剂中位OS 4 2月 风险比HR 0 6895 CI 0 50 0 93P 0 014 索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究13 14 Llovetetal NEJM2008 359 378 390Ann LiiCheng etal LancetOncol 2009Jan 10 1 25 34 生存率 索拉非尼显著延长HCC患者总生存时间 22 索拉非尼治疗HCC临床获益显著 LlovetJM etal SorafenibinAdvancedHepatocellularCarcinoma NEnglJMed2008 359 378 90 ChengA L etal EfficacyandsafetyofsorafenibinpatientsintheAsia Pacificregionwithadvancedhepatocellularcarcinoma aphaseIIIrandomised double blind placebo controlledtrial LancetOncol 2009 10 25 34 23 晚期HCC的标准治疗 索拉非尼 多个国际性权威指南推荐索拉非尼为晚期HCC标准治疗 索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药 推荐索拉非尼为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗首选 推荐索拉非尼为BCLCC期HCC患者的标准治疗 索拉非尼是第一个被证实可改善晚期HCC患者生存的药物 亚太地区肝脏学会 24 手术切除 TACE 分子靶向药物等多手段联合已成为中晚期肝癌的重要治疗策略 25 病例2 治疗经过 2010年7月6日 行TACE治疗2010年7月10日开始口服Sorafenib此后一直未行其它治疗 肝内病灶稳定14月后复查肝内病灶仍稳定 但右肺出现一直径1cm转移灶总生存2年 26 治疗前CT表现 病例2 27 治疗10个月后CT表现 TACE 索拉非尼 28 治疗15个月后的CT表现 TACE 索拉非尼 29 病例3 术后3月双肺多发转移 肝内无明显病灶服Sorafenib1月后 肺内病灶缩小 减少目前仍在随访中 一月后 30 病例3 XieB etal DigDisSci 2012 57 5 1122 9 一月后 31 抗复发治疗仍是目前肝癌治疗中的研究热点 PAP计划 探索姑息手术后早期应用索拉非尼能否延缓肿瘤复发 提高生存率 32 理论依据 HCC术后复发机制 33 肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤种子即残余肿瘤细胞 而肿瘤复发转移的器官 组织为土壤 IsaiahJ Fidler etal NatureReviewsCancer 2003 3 453 8 姑息术仅能处理部分局部问题 却无法针对残余的 种子 和 土壤 发挥作用 索拉非尼可弥补姑息性切除术的不足 34 索拉非尼 LiLiu etal CancerRes 2006 66 11851 58 抑制血管生成VEGFPDGF 抑制肿瘤细胞增殖 抑制种子生长 处理残余肿瘤细胞微小病灶循环肿瘤细胞 抑制肿瘤血管生成 使土壤贫瘠 索拉非尼的双重抗肿瘤作用 35 HCC术后复发机制 肿瘤细胞增殖 研究发现肝癌部分切除后 再生肝脏中肝细胞生长因子HGF 转化生长因子TGF 等表达显著升高1HGF TGF 可激活残存肝癌细胞内Raf MEK ERK信号通路导致细胞增殖这是肿瘤细胞增殖的关键通路 1 FengYX etal Hepatology 2011 53 2 483 92 36 HCC术后复发机制 肿瘤血管生成 血管内皮生长因子VEGF PDGF等可促进肿瘤血管生成高VEGF水平与HCC疾病进展及不良预后相关高基线血清VEGF水平与较短的复发时间DFS 及OS呈相关性1这是肿瘤血管生成的关键通路 1 WorldJGastroenterol 2005 11 11 1705 8 37 HGF 血管内皮细胞 肿瘤细胞 WilhelmSM etal CancerRes2004 64 7099 109 索拉非尼 同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成 38 索拉非尼抑制小鼠肝癌切除术后复发及转移 索拉非尼减少术后复发率 索拉非尼组复发率低于对照组 复发时间长于对照组 FengYX etal Hepatology 2011 53 2 483 92 索拉非尼显著抑制术后转移 对照组术后转移率大于治疗组 腹部转移率 复发率 39 随访2年 n 30 一项双臂开放对照 期研究 索拉非尼对肝癌切除术后早期复发的作用 试验设计 入组标准 分化不良单个肿瘤微血管侵润卫星灶 对照组 n 16 对照组 75 患者合并乙肝 31 患者合并丙肝 25 患者组织学分级3级 44 患者存在微血管侵润 75 患者存在卫星灶索拉非尼组 71 患者合并乙肝 21 患者合并丙肝 21 患者组织学分级3级 79 患者存在微血管侵润 79 患者存在卫星灶终点指标 无复发生存期 入组患者每2月评估一次疗效 TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery 索拉非尼组 n 14 手术后30天内 索拉非尼400mgQD 终点指标 无复发生存期 40 索拉非尼降低肝癌患者术后复发率 TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery 两组无复发生存时间对数秩检验显示 索拉非尼组无复发累积生存率显著高于对照组 累积生存率 41 索拉非尼提高肝癌患者术后生存期 TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery 索拉非尼组患者复发率大幅降低 索拉非尼组患者生存率大幅上升 复发率 累积无复发生存率 42 索拉非尼有效抑制复发与转移 肝癌 肝再生 ERK信号过度激活 索拉非尼 抑制复发 转移 FengYX etal Hepatology 2011 53 2 483 92 43 索拉非尼双重作用 弥补姑息性切除术的不足 XieB etal DigDisSci 2012 57 5 1122 9 44 小结 非根治性 姑息 手术有一定疗效肿瘤细胞残存导致术后早期复发率高索拉非尼可抑制肝癌细胞增殖及新生血管生成临床上治疗肝细胞癌已显示出良好效果动物实验及临床初步研究显示出良好效果 姑息手术后早期应用索拉非尼有可能延缓肿瘤复发 45