活性药物成分的Q7AGMP指导.doc

活性药物成分的Q7AGMP指导该指导描述了FDA目前对该问题的规定。它不是给任何人创造和赋予了权利，也不是要与FDA和公众实施。如果有其他途径能满足实施的法规和规章制度，可以进行改变。I简介（1）A 目的（1.1）这份文件试图为在质量管理的合适的系统下生产APIs的GMP提供相关指导。它也试图帮助去保证生产出来的APIs能满足对它提出的质量和纯度的标准。在这份指导中，“生产”这个词可以定义为包含所有APIs原料的购入，生产，包装，重包装，标记，重标记，质量控制，发放，贮存，和分发以及相关的控制；“应该”这个词定义为保证与CGMP相符。如果有其他途径能满足实施的法规和规章制度，可以进行改变。在这个目的的指导下，CGMP与GMP是相同的，这份指导作为一个整体没有包含从事生产的人员的安全条款，也没有与环保相关的条款。这些方面的控制是生产者固有的责任，也由国家法律来约束。这份指导并不是试图定义登记和档案管理需求或者修改药典的规定，也不是要影响负责规章制度的机构在市场/生产授权或者药物申请下建立与APIs有关的特定的登记/档案管理需求。登记/档案管理文件中的所有条款必须被履行。 B 调整适应性（1.2）在世界这个范围内，原料像APIs一样根据法律的分类也有所不同。当一个原料在一个地区或者国家被归类于APIs，被生产并用于药物产品，那么它就必须按照该指导进行生产。C 范围（1.3）这份指导用于人类药物（医疗）产品中APIs的生产，也用于由立即优先于使APIs无菌的无菌APIs的生产中。这种无菌APIs的无菌操作没有包括在该指导当中，但应该根据当地官方定义的药物（医疗）产品的GMP指导去执行。这份指导包含了APIs通过化学合成，提取，细胞培养/发酵，天然药物中的获得，或者与这些相关操作的生产。专门的APIs细胞培养/发酵法生产在XVIII（18）中详细描述。这份指导包含了所有的疫苗，整个细胞，整个血液和原生质，血液和原生质衍生物（原生质片段），和基因治疗的APIs。但是，它并没有包含用血液或原生质作为原料来生产APIs。有些细胞基质（哺乳动物，植物，昆虫或者微生物细胞，组织或动物来源包括转基因动物）和早期生产步骤包含在GMP中但没有包含在这份指导中。另外，这份指导没有包括医疗用气体，大包装药物（医疗）产品（如在大包装中的药片，胶囊），或者放射性药物。第XIX（19）章中包含了特定用于临床治疗途径（研究性医疗产品）的药物（医疗）产品APIs的生产指导。API的“起始原料”是初始原料，中间体，或者用于API产品的API，并且与API结合作为重要的结构框架；开始原料是贸易项目，在合同或者贸易协议下，或者自己生产，从一个或者更多的供货者手中购买原料；它总的来说组成了化学物质和结构。一个公司应该指出和列出API开始生产的点的基本原理。在合成阶段，它指出了API开始原料该在什么时候加入该进程中；在其他阶段（如：发酵，提取，纯化），这个原理应该建立在一件件的具体情况的基础上。表1给出了API开始原料该在什么时候加入该进程中。从这点开始，如这份指导中定义的合适的GMP应该被应用于这些中间体和API生产步骤当中。这包括了影响到API的质量重要进程步骤的验证。然而，我们应该注意到实际上一个公司选择验证一个进程步骤并不是必须的。这份文件的指导被应用于表中的灰色部分的步骤，然而，其中所有显示的步骤并不需要都完成。这种API的GMP生产中的严格要求应该从API的早期步骤一直延续到最后的步骤：纯化和包装。APIs的物理步骤，如成粒，包衣或者粒子尺寸的物理处理（如：制粉，微粉化）应该根据这份指导包含在其中。这份GMP指导不能用于API开始原料引入之前的步骤。表1：该指导在API生产中的应用生产类型该指导在该类型生产步骤（用灰色表示）中的应用化学生产API起始原料的生产API起始原料的引入中间体的生产分离和纯化物理步骤及包装从动物来源得到的API器官、液体、组织的收集剪切、混合和初始进程API起始原料的引入分离和纯化物理步骤及包装从植物来源得到的API植物的收集剪切和初始提取API起始原料的引入分离和纯化物理步骤及包装从草药提取API植物的收集剪切和初始提取进一步提取物理步骤及包装由粉碎的或粉末状草药组成的API植物和/或培养物、收获物的收集剪切/粉碎物理步骤及包装生物技术：发酵/细胞培养主要细胞群和工作细胞群的建立工作细胞群的保藏细胞培养和/或发酵分离和纯化物理步骤及包装经典发酵法生产API细胞群的建立细胞群的保藏将细胞引入发酵分离和纯化物理步骤及包装II质量管理(2)A. 原则(2.1)质量应该是所有跟生产有关的人员的责任。每一个生产者都必须为参与管理和适当的生产人员进行的质量管理来建立、存档和执行有效的系统。质量管理系统应该围绕着组织结构、进程、步骤和来源、以及活动来确保API能满足质量和纯度的规范。所有与质量相关的活动必须有定义并且用文件记录。对于产品应该有一个独立的质量部门，并且能满足质量保证(QA)和质量控制(QC)两部分的责任。质量部门在形式上应该是分开的QA和QC，或者一个单独的个人和团体，这依据组织结构的规模大小。发放中间体和APIs的授权人员应该指定。所有与质量相关的活动都必须在其执行的时候记录下来。任何背离已建立程序的活动都必须有文件记录并有所解释，严重的背离活动都应被调查，并且调查和结论都应记录。在原料被质量部门评估达到满意要求之前不能发放，除非有适当的系统允许这样的使用（如：在如第(10)章中叙述的隔离下运出或对未完成评估的原料或中间体的使用）。规程应该不断调整的为通报责任的管理，严重的GMP的不足，产品的缺点及相关的行动（如：与质量相关的投诉、反馈和调整行动）而存在。B. 质量部门的责任(2.2)质量部门应该对所有与质量相关的活动负责。质量部门应该复审并改进所有与质量相关的文件。独立的质量部门的主要职责不能被委任。这些责任应以书面形式记下，并应该包括，但不是必须限制，如下：1. 发放或拒收的所有APIs。发放或拒收生产公司控制以外的中间体的使用2. 建立发放或拒收原料、中间体、包装和标签材料的系统3. 在运出分发的API之前复审已完成的批产品和实验室重要进程步骤的控制记录4. 确保重要的背离活动已经被调查和解决5. 改进所有规范和主要产品的说明6. 改进所有影响到中间体和APIs质量的程序7. 确保实施内部审核（自我检查）8. 改进中间体API的合同生产者9. 改进会潜在影响中间体和API质量的变化10. 复审和改进验证的草案和报告11. 确定与质量相关的投诉都调查解决了12. 确保有效的系统用于保持和校准重要的仪器13. 确保原料得到适当的检测，并且结果有所记录14. 确定有稳定的数据来支持重测试或终止期限，及对APIs和中间体进行适当的贮存15. 进行产品质量复审（见2.5）C. 生产活动的责任（2.3）生产活动的责任应以书面形式记下，并应该包括，但不是必须限制，如下：1. 根据书面程序进行中间体或APIs产品说明的准备、复审、改进和分发2. 根据之前的改进说明生产APIs，适当的话生产中间体3. 复审所有的产品批记录和确保这些都已完成并有签名4. 确保所有的产品背离都已记录和评估，并且重要的背离都调查了，结论有所记录5. 确保产品设备干净，并适当话，消毒6. 确保进行了必要的校准，保存了记录7. 确保预想和设备的保存，并保存记录8. 确保验证协议和报告复审和改进了9. 评估关于产品，进程和设备所提出的改变10. 确保新的，必要时修正过的设备和仪器合格D. 内部审查（自我检查）（2.4）为了证实APIs的GMP与该原则相符，固定的内部审查应该根据改进的日程表来实施。审查的结果和纠正的行动应该记录下来，并引起企业管理负责人的注意。商定的纠正行动应该及时有效的实行。E. 产品质量复审（2.5）经常的APIs产品复审应该把校验的目标和进程的一致性统一管理。这样的复审通常应该每年管理并存档一次，并且至少应该包含：l 重要的内部进程和重要API测试结果的复审l 所有没有达到所建立起的规范的批次的复审l 所有重要的背离或不一致的以及相关测试的复审l 任何执行的进程或分析方法的改变的复审l 稳定性监控程序结果的复审l 所有与质量相关的回复、投诉和反馈的复审l 矫正行动的充分性的复审应该对这些复审的结果进行评估，这些由矫正行动或者任何再验证所组成的评估应该被采纳。这样的矫正行动的原因应被记录下来。经过同意的矫正行动应在一定时间内被有效的完成。III人员（3） A人员资历（3.1）必须要有足够数量经过适当教育、训练且/或有一定经验的有资历的人员对中间体和APIs的生产进行指导和管理。所有从事中间体和APIs生产的人员的责任必须以书面形式指定。必须要有有资格的人员对其他雇员至少进行专门的操作培训，以及对从事跟GMP相关工作的雇员进行培训。培训的记录必须保存，培训应进行阶段性的评估。 B人员卫生（3.2）所有的人员应养成良好的卫生和健康习惯。所有人员应该穿着适合于他们各自生产活动的干净的服装，并且这些服装要进行适当的改变。在需要时也要配戴头罩、面罩、手套及臂罩以防止中间体和APIs的污染。所有人员应避免直接与中间体或APIs接触。吸烟、吃东西、喝饮料、咀嚼以及储存食物都必须在严格的与生产区域分离开的区域进行。若有人员有传染性疾病或在身体表面有损伤则不能从事生产活动，否则会导致APIs质量的下降。任何人员在任何时候（医疗检查或管理监督时）发现有明显的疾病或外伤口则不得从事生产活动，因为这样的健康状况会影响到 APIs的质量，直至病愈或经医学主管人员鉴定不会影响或危害APIs的安全性和质量为止。 C顾问（3.3）关于中间体或APIs生产和控制的顾问应受过足够的教育、训练并有丰富的经验，或三者相结合，以便对他们受聘项目履行咨询职责。顾问的姓名、地址、资历以及他们提供的服务类型都应加以记录保存。IV厂房和设备（4） A设计和结构（4.1）任何用于中间体和APIs生产的厂房和设施在选址、设计和结构上都要便于所从事生产类型的清洗、保养和操作。设备要在设计上将潜在的污染物降到最低。设备的设计必须适当的限制微生物污染物的数量，使其符合已建立的中间体或APIs的微生物规范。厂房和设备应有足够空间有序的放置仪器、物料，防止混杂和污染。若有的仪器能对自身提供足够的保护（如关闭或包含系统），则这些仪器可以放在室外。在厂房和设备中的物流和人流须设计的避免混杂和污染。对以下的活动须有规定的区域和控制系统：l 购入的原料、未决的发放或拒收物料的收据、证明、样品和检疫证明l 中间体和APIs的发放和拒收之前的隔离l 中间体和APIs的取样l 进一步部署前保留拒收的物料（如归还、再加工或销毁）l 发放的物料的贮存l 生产操作l 包装和标签操作l 实验操作应有足够的洗涤和清洁设备提供给所有人员。这些设备都必须装有冷热水，适当的肥皂或清洁剂，空气干燥器或单独的毛巾。这些洗涤和清洁设备应该既与生产区域分离，又容易拿取。适当的话须有足够的淋浴和/或更衣设备。实验操作区应该与生产区域分离开。一些实验区域，特别是那些用于内部进程控制的区域，可以放在生产区域内，提供生产进程的操作而不影响实验室测量的精确性，而实验室及其操作也不影响中间体或API的生产进程。 B公用设施（4.2）所有能影响到产品质量的公用设施（如蒸汽、天然气、压缩空气、供暖设备、通风设备及空调设备）必须有资格认证和适当的监控，当超过极限时要采取适当的措施。绘一幅所有这些设施的草图是很有必要的。适当的话要提供足够的通风设备、空气净化设备和排气装置。这些系统的设计和建造必须使污染和交叉污染的风险最小，并包括如生产水平的适当的控制空气压力、微生物（若适当）、灰尘、湿度及温度的设备。对于APIs暴露在外的环境应给予特别注意。如果在生产区域空气是循环的，则要采取适当的措施来控制污染和交叉污染的风险。长期使用的管道应进行适当的检测。这个可以通过检测单独的生产线、文件系统、计算机控制系统或其他途径来完成。管道要放在避免中间体或API污染的位置。排水口要有足够大的尺寸，并且适当的话要有气阀或防止虹吸的设备。 C水源（4.3）用于APIs生产的水源需要经过适合于该用途的检测。除非其他提及，生产用水必须满足WHO规定的饮用水（可携带的）质量的条款。如果饮用水（可携带的）不能保证API的质量，并且要求符合化合物和微生物水质标准，应建立起相应的物理/化学性质，总的微生物数量，有害有机体及内毒素的规范。当被生产者用于生产的水源达到了一定的质量，就必须用适当的行动标准来进行验证和监控处理。在未消过毒的API的生产者试图或要求认为该水源适用于进一步生产得到经消毒的药物（医疗）产品时，用在最后的分离和纯化步骤中的水源中的微生物数量、有害有机体和内毒素应该受到监视和控制。D 牵制政策（4.4）专门的生产区域，包括仪器、空气处理设备和生产设备，应该应用于生产高致敏性的产品，如青霉素或头孢菌素等。当生产有感染性的，或有高度药物活性的，或有毒的物料时（如特定的类固醇或者抗癌的细胞毒素），专门的生产区域的用途应该专门考虑，除非建立并保持验证了的无活性或洁净程序。必须建立和执行适当的措施来防止人员和物料从一个专门的生产区域到另一个生产区域的流动所引起的交叉感染。任何一个有剧毒的无药物活性的物料的生产活动（包括称重、制粉或包装），如除草剂和杀虫剂，不能用与APIs产品相同的厂房和设备来管理。这些剧毒的无药物活性物料的处理和贮存须与APIs分开。E 照明（4.5）在所有进行设备清洁、保养和操作的区域都要提供足够的照明。F 污水与垃圾（4.6）在厂房内和中间区域内排出的污水、垃圾和其他废料（如生产过程中的固体、液体或气体副产物）须以安全、迅速和卫生的方式加以处理。装废物料的容器和管道应清楚的识别。G 卫生与维护（4.7）生产中间体和APIs所用到的厂房应进行适当的保养和维护，并保持清洁。要以书面形式建立用在清洁厂房和设施内的卫生和清洁规程、途径、仪器和物料所分配的责任。如果适当，书面建立适用于灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、熏蒸措施以及清洁卫生措施来防止仪器、原料、包装/标签材料、中间体和APIs的污染。V生产仪器（5） A设计和结构（5.1）用于中间体和APIs生产的仪器应当有适当的设计和尺寸，并放置在适合其用途、清洁、卫生（若适当）及保养的位置。仪器应设计成与原料、中间体或APIs接触的表面不会影响中间体和APIs的质量超出官方或其他的规范标准。所有的生产仪器都必须在其允许的操作范围之内使用。用于生产中间体和API的主要的设备（如反应器、贮存容器）和长期安装的生产线必须经过适当的认证。任何与仪器操作有关的物质，如润滑剂、加热液体或冷却剂，要防止改变APIs或中间体的质量使其不符合官方或其他规范而不能与其接触。任何从该操作衍生出来的物质都要进行评估，以确保对物料的用途没有有害的影响。可能的话，应使用食品润滑剂和油。已关闭的或停止使用的仪器在适当的时候也应投入使用。当该仪器重新开始使用时，应进行预防来使污染的风险降到最低。应保存一份对仪器和重要装置（如使用仪器和公用设施系统）所绘的草图。 B设备维护与清洁（5.2）应建立设备预防性的维护时间表和规程（包含责任的委派）。书面建立仪器清洁和后来用于中间体和APIs生产的发放程序。清洁规程应包含重要的细节，使操作者能以可再生的和有效的方法来对每种仪器进行清洁。这些程序应包括：l 仪器清洁责任的委派l 清洁日程，适当的话包括卫生日程l 对清洁方法和用具，包括用于仪器清洁的清洁稀释液，进行完整的描述l 适当的话，对仪器的每一部分的分解和重新安装的说明，来确保清洁的进行l 对之前批次鉴定的移除说明l 对在使用前防止清洁仪器被污染的保护说明l 可行的话，对仪器使用前进行立即的洁净检查l 适当的话，建立进程完成与仪器清洁之间最大时间限度的规定设备和器具须进行清洁、贮存，适当的话，卫生或消毒，来防止污染或原料残留物改变中间体或API的质量，而不符合官方或其他建立的规定。当设备投入到连续的生产或相同批次的中间体或API的连续生产中，必须进行固定间隔期限的清洁来防止内建的和残留物污染（如降解或有害的微生物）。非特定仪器须在不同原料生产之间进行清洁来防止交叉污染。公认的残留物标准和清洁规程的选择以及清洁手段要经过定义和证明。仪器须用适当的途径进行其容量和洁净状况的认证。 C校准（5.3）控制、称重、测量、监控和测试仪器对于确保中间体或APIs是很重要的，并应该根据书面程序和已建立的日程进行校准。如果其存在，仪器校准应按照可追踪的标准到被鉴定的标准进行实施。这些校准记录应保留。重要仪器的现行校准状况应被了解和证明。不满足校验标准的仪器不能使用。重要仪器改进的校验标准的背离如果从上一次成功的校准开始对生产的中间体或APIs质量有影响的应该进行检测。 D计算机控制系统（5.4）与GMP相关的计算机控制系统要进行验证。深度和广度的验证依靠计算机应用的多样性、复杂性和重要性。适当的安装和运作的资格应该证明完成委派任务的计算机硬件和软件的适宜性。商业上所用的通过认证的软件不需要相同水平的测试。如果一个存在的系统不在其被安装的时候进行验证，则如果适当的文件系统允许，就需要进行回顾性验证。计算机控制系统能有效的防止不合法的进入和对数据的改变，它也能控制防止数据的冗长（如关闭的系统和没抓取的数据）。对于任何数据的变化，之前的输入，谁改变了数据以及何时所做的变化都必须有记录。对计算机控制系统的操作和维护必须有书面记录。当重要的数据被手动输入时，就必须要对输入的精确性进行额外的检查，这可以由第二操作员或系统本身来完成。与计算机控制系统有关的会影响中间体或APIs质量或记录可靠性或测试结果的事件都应进行记录和检测。计算机控制系统要根据程序的改变来进行改变，并通过正式的授权、记录和测试。记录须包括所有的改变，包括修饰和软硬件的增强，以及其他重要的系统组成成分。这些记录应该证明系统在验证状态下维护。如果系统的瘫痪会导致记录永远的丢失，则应对系统进行备份。应当对所有计算机控制系统建立确保数据的保护措施。数据可以通过额外的第二种途径记录在计算机控制系统中。VI文件和记录（6） A文件系统和规范（6.1）所有与中间体或APIs生产相关的文件都应准备、复审、改进并根据书面规程分发。这样的文件可以是书面形式也可以是电子形式。所有文件的保障、修订，延期和撤消都应由历史修订的保存来控制。应建立起保留所有相应文件（如发展的历史记录，扩大记录，验证进程记录，训练记录，生产记录，控制记录，分发记录）的规程。这些文件的保持阶段须详细说明。所有生产、控制、分发记录在该批次的期限内至少保存一年。对于APIs有重测试日期，则该批次完全分发以后至少应保存三年。一旦记录输入以后，在该空间内的输入就不能取消，在该活动直接实施以后，并对进行输入的人员进行认证。对该输入的改正必须标明日期和签名，原始记录仍然不能取消。在保存阶段，记录描述的各种活动中，原始的文件或副本应在其建立后就随时准备好。记录可以通过电子途径或其他途径迅速的从另一个地方方便的找回。规范、说明、规程和记录都可以以原件形式保存，或以复印、微缩胶片、单片缩影胶片或其他精确的原始记录再生的形式保存。若用缩影技术，如微缩胶片或电子记录，就可以方便的通过仪器和其他手段来保存记录。原料、中间体，适当的话，APIs、标签和包装材料的规范都应建立并存档。另外，对于一些特定的其他会影响到质量的物料，如进程物资、垫圈或其他用在中间体或APIs生产过程中的原料，规范也是必要的。对于内部进程控制的标准也应建立并存档。如果在文件中使用电子签名，则能更容易鉴别和更安全。 B仪器的清洁和使用记录（6.2）主要仪器的使用、清洁、卫生及消毒和维护记录都应包括日期、时间（适当的话）、产品、该仪器生产的每批产品的批号以及进行清洁和维护的人员。如果某个仪器只特定的生产一种中间体或API，且中间体或API在可追踪的次序下生产，则不需要单独的仪器记录。为了防止特定的仪器被误用，清洁、维护和使用记录可以作为批记录或保存的一部分分开处理。 C原料,中间体,APIs标签和包装材料记录（6.3）记录应包括以下内容进行保存：l 生产者的名字、身份、每批原料出货质量、中间体、API的标签和包装材料、供应商的名字、供应商的控制号，如果知道，还有其他的鉴定号、收据上的分配号、及接收日期l 进行任何测试或检测的结果和由此得到的结论l 跟踪原料使用的记录l API标签和包装材料与所建立的规范的一致性的检测文件l 关于拒收的原料、中间体或API标签和包装材料的最后决定主要的（经改进的）标签应与发行的标签比较保存。 D主要生产说明(主要生产和控制记录) （6.4）为了保障批与批之间的一致性，应准备每一个中间体和API的主要生产说明，由一个人注明日期和签名，再由质量部门的另一人单独核实，标明日期和签名。主要生产说明应包括：l 生产的中间体或API的名称，适当的话，文件号l 以名称或编号有序的列出原料和中间体的完整的清单，以便鉴别特殊的质量特征l 所用的每一种原料或中间体的质量和含量的精确叙述，包括测量单元。如果质量不固定，则对于每一批规格和产率的计算也应包含在内。在其被证明时数量的不同也应包括在内l 产品的位置和主要使用生产的仪器l 详细的生产说明，包括： 必须依照的顺序 使用的进程参数的范围 适当的话，取样说明和内部进程控制及其标准 适当的话，单独的进程步骤或所有的进程的时间期限 在进程或时间的适当阶段所预期的产率l 适当的话，还要跟着列出特别的符号和预防措施，或者与其前后对照l 中间体或API的贮存说明要保证它使用的适合性，若适当，包括标签和包装材料和特别的贮存条件的时间期限E. 批生产记录(批生产和控制记录)(6.5)对于每一种中间体和API都应准备批生产记录，它应该包括跟每一批产品有关的完整的信息。批生产记录应在发行之前被检验，以确保它是一个正确的版本、一个对适当的主要产品说明的清晰再现。如果批生产记录是从主要文件的单独一部分得来，那么该文件就必须包括参考的目前正在使用的主要产品说明。这些记录应该在发行时使用唯一的批号或认证号、日期和签名。在连续的生产中，产品的编号可以与时间和日期一同作为唯一的识别码，直到最终的号码分配。批生产记录（批生产和控制记录）中每一个重要步骤的完整文件应包含：l 日期，适当的话，时间l 使用的主要设备（如：反应器、干燥器、粉碎机等）的说明l 每个批次特定的认证，包括重量、尺寸和生产中的原料、中间体或任何再加工物料批号l 重要进程参数真实的结果记录l 任何已完成的取样l 实施和直接管理或检验操作中每一重要步骤的人员签名l 内部进程和实验室检测结果l 适当阶段或时期的真实收率l 中间体或API包装和标签的描述l 如果用于商业途径，中间体或API有代表性的标签l 如单独贮存，其评估、调查的管理（如适当）或与调查有关的任何提到的背离。l 发放测试的结果要建立和跟进书面规程，以调查重要的中间体或API背离或该批次的失败来符合规范。这种调查应延续到与该背离或失败有关的其他批次。F实验室控制记录（6.6）实验室控制记录应包括所有从进行测试到与建立的规范和标准一致的完整数据，包括检查和化验，如下：l 收到的用于检测的样品的描述，包括物料的名称和来源，批号或其他唯一的编号，取到的样的数据，适当的话，还有收到测试样品的数量和日期l 每一个测试方法的描述和参考文献l 由该方法描述的用于每个测试的样品的重量或尺寸的叙述，与标准文献、试剂和标准溶液的制备和测试前后对照的数据l 由每一个测试所得的所有原始数据的完整记录，另外还有实验室仪器测出的图片、图表和光谱，鉴别表明特定的原料和批次l 所有跟测试有关的进行的计算记录，包括例如：尺寸单元、转换因子和平衡因子l 测试结果和其怎样与建立的标准进行比较的描述l 进行测试的人员的签名，并表明测试日期l 另一个对原始数据进行与标准的精确性、完全性、一致性的复审的人员签名和注明日期完整的记录应保存为：l 建立的分析方法的任何修饰l 实验室仪器、设备、仪表和纪录仪器的阶段性校准l 对APIs进行的所有稳定性测试l OOS（out-of-specification）调查G批生产记录复审（6.7）应建立并跟进书面规程，以进行批生产和实验室控制记录的复审和改进，包括依从的批次的发放或分发之前建立的中间体或APIs的包装和标签的规范。重要进程步骤的批生产和实验室控制记录应该在APIs批次分发之前由质量部门进行复审和改进。对于不重要的进程步骤的生产和实验室控制记录可以由有资格的生产人员或质量部门进行程序改进的其他部门进行复审。所有的背离调查和OOS记录都应在发放之前作为批记录复审的一部分进行复审。质量部门可以委任给生产部门发放中间体的责任和权利，除了已装运的不在生产厂家控制范围内的货品。VII物料管理（7） A控制概述（7.1）要有对收据、证明、隔离、贮存、处理、取样、检测和原料的接收和拒收的描述的书面规程。中间体和APIs生产者要有对重要原料供应商评估的系统。原料的采购必须根据规范从质量部门准许的供应商中购买。如果物料的供应商不是该物料的生产商，则中间体或APIs的生产者必须了解该物料的生产商的名称和地址。重要原料提供来源的改变要根据13章，改变控制来处理。 B接收和隔离（7.2）在接收时，物料的每个包装或每组包装都要检查标签是否正确（包括如果两种名称不同，供应商所用的名称与内部通用名是否一致），包装是否损坏，封口是否损坏，及损害和污染的证据。原料必须进行隔离直到其被取样、检查或测试，适当的话，发放至使用。在购进的原料与原来的（如：溶剂或仓库里的堆垛）混合前，要经过证明正确，被测试过，适当的话，被分发。要防止购入的物料错误的卸货，混入其他堆垛中。如果在非特定的仓库中进行大批的分发，要保证仓库中没有交叉混杂。提供这种保障的措施应包含以下一项或多项：l 清洁证书l 追踪混杂的测试l 供应商的审核大量的贮存包装和它们的增加、填充和卸货先要经过适当的验证。物料的每个包装或每组包装（批次）都要用单独的编号、批号和接收号进行分配和鉴定。这个编号应该用于记录每个批次的部署，并应建立每个批次的鉴定系统。 C购入产品原料的取样和测试(7.3)至少要对每一批产品的原料进行验证，但以下提到的原料可以除外。倘若生产商有适当的系统来评估供应商，则供应商分析证书可以适当的用于进行其他测试。供应商批准应包含有足够证据（如过去质量史）的评估，该证据是由生产者一贯提供的符合规范的原料。在减少内部测试之前的至少三批次要进行完全的分析。然而，至少要以适当的时间间隔进行完全的分析并与分析证书做比较。分析证书的可靠性要每隔一段时间检查一次。对于有害或剧毒的原料、其他特殊的原料或运到公司其他部门控制的物料，如果有生产商的分析证书，表明这些原料与规范相一致，则不需要被检测。对包装、标签、批号记录的肉眼检查能证明这些物料是否合格。对于这些物料定点检测的缺乏要被证实并记录。样品在所抽取的物料批次中要有代表性。取样方法要根据进行取样的容器的数量来指定，该取样的部分包装和从每个包装所取的物料数量。取样包装的数量和取样尺寸应该建立在取样计划上，该计划要把物料、物料多样性、供应商的过去质量史和分析所需数量的重要性列入考虑当中。取样应该在指定的区域中通过设计好的规程进行，防止样品的污染和其他物料的污染。撤消的样品包装要小心的打开，随后再关上，并标签出其已经被取过样。 D贮存(7.4)物料的搬运和贮存要用防止降解、污染和交叉污染的的形式。贮存在纤维桶、袋子或盒子中的物料要离开地面保存，适当的话贮存在便于清洁和检查的地方。物料要贮存在一段时间内不会影响其质量的条件下，并要有序的管理，先入库的物料先使用。倘若鉴定标签清晰且包装在打开使用前进行了适当的清洁，则有适当包装的物料可以贮存在室外。拒收的物料要经过隔离系统的验证和控制来防止未经授权的生产使用。 E重评估(7.5)原料适当的话要经过重评估，来决定起在生产中是否适用（如延长贮存或暴露在加热或潮湿环境中）VIII生产和内部进程控制（8） A生产操作(8.1)中间体和API生产的原料应该在不影响其正常用途的适当条件下进行称重和测量，称重和测量的工具要具有一定的精确性。如果物料被细分到生产操作后期的使用当中，则接收物料的包装要合适并经检验，包含以下信息：l 产品名称及项目编号l 接收或控制编号l 新包装中原料的重量或尺寸l 适当的话，重评估或重测试的日期重要的重量、尺寸或细分的操作应受到相同控制的见证和制约。在使用之前，生产人员应检验物料是指定批记录的目的中间体或API。其他重要的活动也应受到相同控制的见证和制约。实际的收率应与设计的生产进程步骤的预期收率进行比较。应在之前实验室、小试或生产数据的基础上建立适当范围的预期收率。与重要步骤收率的不符应进行调查，调查出影响批次质量的因素或潜在因素。任何的不符应记录下来并进行解释，任何重要的不符都应进行调查。主要仪器单元的进程状况应由单独的仪器单元或适当的文件记录、计算机控制系统或其他途径等形式反应出来。物料的再生应进行适当的控制来防止未授权的使用。 B时间期限（8.2）在主要的生产说明（见6.40）中指定了时间期限，就必须满足来确保中间体和APIs的质量，若有不符则应记录并进行评估。在完成进程目标值（如pH调整、氢化、预先规范的干燥）时时间期限就不适当了，因为反应或进程步骤的完成由内部进程的取样和测试来决定。进一步进程的中间体应该在适当的条件下贮存来确保其使用的适当。C内部进程取样和控制（8.3）要建立书面规程来监控进度，控制引起中间体和APIs质量特征多样性的进程步骤。内部进程的控制和其标准应该建立在从发展阶段或历史数据中得到的信息的基础上。该标准和类型及测试的范围要依靠正在生产的中间体或API的性质，进行的反应或进程步骤以及引入进程的产品质量多样性的程度。在初期的进程步骤中可以适当放松一些内部进程控制，但在后期的步骤中（如分离和纯化步骤）要进行严格的控制。重要的内部进程控制（和重要进程监控），包括控制点和方法，需要书面记录并由质量部门改进。内部进程控制可以由有资格的生产部门人员从事，并且进程的调整若在之前得到质量部门的同意的限制可以不用再得到质量部门的允许的条件下进行。所有的测试和结果都要完整的记录下来作为批记录的一部分。书面规程应描述内部进程物料、中间体和APIs的取样方法，取样计划和程序应依据科学合理的取样操作。内部进程取样应以防止样品和其他中间体APIs的污染为原则来进行操作。应建立确保收集后取样完整性的规程。OOS调查在以监控和调整进程为目的的进程测试中并不是常规需要的。 D中间体和APIs的混合批次(8.4)这个文件的目的，混合定义为在相同规范范围内生产的同类中间体或API物料结合的进程。从单独批次（如：从单独的结晶批次中收集的离心机填充物）的部分或进一步进程的一些批次部分的结合的混合内部进程被认为是生产进程的一部分而不是混合。OOS批次不能与以满足规范为目的的其他批次混合。每一个批次的混合要用建立的规程来生产，并要在混合之前进行单独的测试，来满足适当的规范。统一的混合操作包括，但不仅仅是：l 小批次之间的混合来加大批次的规模l 相同中间体或API批次残渣（如：相对小数量的分离出来的物料）的混合，来组成单独的批次混合进程要经过足够的控制和记录，且适当的话，混合的批次要检测其与规范的一致性。混合进程的批记录要允许追回组成该批的单个批次的记录。若API的物理性质很重要（如：APIs用于口服的固体药物或悬浊液），混合操作要经过验证表明组合批次的同类性。验证包括会被混合进程影响的重要性质（如：粒子大小的分配、体积密度和流出密度）的测试。如果混合会影响稳定性，则要进行最后混合批次的稳定性测试。混合批次的期限或重测试日期应建立在混合的最老残渣或批次的生产日期上。 E污染控制（8.5）在足够的控制下，剩余的物料可以继续用于相同中间体或API的连续批次中。样品，包括黏附在micronizer壁上的残留物，卸料后留在离心机上的潮湿晶体残留层，以及反应器中液体或晶体的不完全卸料，物料转移到下一步进程中。这样的使用不应该导致降解或改变API杂质的微生物污染。生产操作要以防止中间体或API被其他物料污染的操作进行。当APIs进行纯化后要进行预防来避免污染。IXAPIs和中间体的包装和鉴定标签(9) A概述（9.1）对于接收、鉴定、隔离、取样、检查及测试、发放和包装标签材料的搬运都应有书面的规程。包装和标签材料应与规范相一致，若没有照规范做则需被拒收来防止操作中不适当的用途。每一批装运的包装和标签材料的记录都要保存，标明接收、检查或测试及是否接收或拒绝。 B包装材料（9.2）包装是为了提供足够的保护，防止中间体或API在运输和贮存期间的变质或污染。包装要干净，标明中间体或API的性质；清洁，保证其用途。包装材料不能有活性、附加性、或吸收性，以防改变中间体或API的质量在指定范围外的改变。如果包装材料再利用，则需要进行与文件规程一致的清洁，且所有之前的标签都要取消或销毁。 C标签发行控制（9.3）进入标签贮存区的人员要限制和授权。要建立使发行的、使用的和归还的标签数量相和谐的规程，来评估有标签的包装的数量与发行的标签数量的矛盾。这样的矛盾要经过调查，该调查要由质量部门来改进。所有与批号有关的标签或其他与批次有关的印刷品都要销毁。归还的标签要保留并贮存，防止混淆并提供适当的鉴定。旧的和过期的标签要销毁。用于印刷包装操作标签的印刷工具要受到控制，保证所有未印刷的与指定的批生产记录的印刷过的相一致。在主要的生产记录中保证一批发行的已印刷的标签要经过仔细的检查验证，证明其和规范的一致性。检查的结果要用文件记录。那些用过的有代表性的印刷的标签要包含批生产记录。 D包装和标签操作（9.4）要有文件规程来确保使用了正确的包装材料和标签。标签的操作要防止混淆，对中间体或APIs的操作要有物理或空间的分离。用于中间体或APIs包装的标签要包括名称或验证码、批号、及贮存条件，这些信息对于确保中间体或API的质量是很重要的。如果中间体或API要转移脱离生产者的物料管理系统的控制，生产者的名称和地址、内含物的数量、特别的转移条件及任何特别的合法需要都应包含在标签内。对于有期限的中间体或APIs，则该期限要标注在标签和分析证书上。对于有重测试日期的中间体或APIs，该日期也要标注在标签和分析证书上。包装和标签的设备在使用前要进行检查，确保在下面包装操作中不需要的材料都已被移开。该检查要记录在批生产记录、设备日志或其他的文件系统中。已包装和标签的中间体或APIs应经过检查，确保该批次的包装都贴上了正确的标签。这项检查是包装操作的一部分。检查的结果也应记录在批生产或控制记录中。在脱离生产者控制的传输过程中，中间体或API的包装应封好口，如封口破裂或丢失，则容器会发出警报提醒内含物有变质的可能性。X贮存和分发（10） A仓库程序（10.1）在适当的情况下（如：需要时可控制的温度和湿度），设备要适合于所有物料的贮存。如果对物料特性的保存很重要，则要记录保存的条件。除非有可改变的系统来防止无意识的或无授权的经隔离的、拒收的、归还的或取消的物料，分开的贮存区域要指派给暂时贮存的物料，直到已做出其将来用途的决定。 B分发程序（10.2）APIs和中间体只能由质量部门分发到第三个部门。如果有适当的控制和正确的文件记录，当由质量部门授权，其也可以在与另一个部门隔离的情况下在公司的控制下传输。APIs和中间体要在不影响其质量的条件下传输。对于某一种API或中间体如有特殊的传输或贮存条件要标在标签上。生产商要确保API或中间体传输的契约接收者（订约人）了解并按照适当的传输和贮存条件来操作。对于每一批中间体和API，要有适当的分发制度，使其能随时允许召回。XI实验室控制（11） A控制概述（11.1）独立的质量部门应管理足够的实验室设备。要有描述取样、测试、批准或拒收物料、及实验室数据的记录和储存的文件规程。实验室记录要按照6.6节的规定保存。所有的规范、取样计划和测试规程都要科学合理，适当的保证原料、中间体、APIs及标签和包装材料符合质量和纯度的标准。规范和测试规程应与那些登记/存档相一致。在登记/存档中有一些额外的规范。规范、取样计划和测试规程及对它们的修改应由适当的组织部门起草，并由质量部门复审改进。APIs适当的规范要根据标准建立并与生产进程相一致。规范应包括对杂质（如有机杂质、无机杂质及剩余溶剂）的控制。如果API对微生物纯度有相应的规范，则对微生物总数和有害有机体应进行适当的限制并履行该标准；若API对内毒素有相应的规范，也应建立限制并履行。在进行操作的同时，就应进行实验室控制并记录。任何与以上所述不符之处都应有记录并进行解释。任何得到的OOS结果都应根据规程进行调查并记录。规程应包括数据的分析、重要问题是否存在的评估、纠正行动任务的分配、及结论。任何OOS结果后的再取样和再测试也要根据文件规程来进行。试剂和标准溶液要根据书面规程来配制并标记，对于分析试剂或标准溶液可适当的应用日期标注。对于APIs的生产，适当的话要得到主要的文献标准，主要文献标准的来源也要进行记录。该记录的主要文献标准的储存和使用应根据供应商的建议保存。从官方认可得到的主要文献标准若在供应商建议的条件下储存则可以不经过检测进行使用。在官方认可的主要文献标准不能使用时，就应建立“内部主要标准”。要建立适当的测试来鉴定主要文献标准的纯度。该测试的文件需被保存。二级文献标准也应适当的准备、鉴定、测试、改进及储存。二级文献标准的每个批次的适用性要在与主要文献标准的使用比较前决定。二级文献标准的每个批次应根据书面草案进行定期的再认证。 B中间体和APIs的检测(11.2)对于中间体和API的每个批次，要进行适当的实验室检测来检测与规范的一致性。对一种杂质的概述经鉴定和未经鉴定存在于典型的由生产进程特定控制的批次应对每种API建立。对杂质的概述应包括验证或一些定性分析指示（如：保持时间），每种杂质的范围及每种经鉴定杂质（如有机物、无机物、溶剂）的分类。杂质的概述通常是依靠API的生产进程和来源，对于草药或动物来源的APIs则通常不需要杂质概述。生物技术的因素包括在ICH Q6B指导中。杂质的概述应定期与调整建议或原料、仪器操作参数或生产进程的修饰得到的API改变的历史数据相比较。对于经过微生物鉴定的中间体和API要进行适当的生物技术测试。 C分析程序的确认-见12章(11.3) D分析证书(11.4)对于中间体或API的每个批次都应索取可信的分析证书。中间体或API名称上的信息包括，适当的话，它的级别、批号和发行日期，应在分析证书上提供。对于有期限的中间体或APIs，期限也应标注在标签和分析证书上。对于有重测试日期的中间体或APIs，重测试日期也应标明。在证书上应列出根据compendial或顾客要求进行的每项测试，包括期限和得到的数字结果（如果测试结果是数字）。证书要标明日期，并由授权的质量部门的人员签名，要注明原生产者的名称、地址和电话。如分析是由重包装或重生产人员进行的，分析证书也要注明他们的名字地址和电话，并提到原生产者。如果新的证书的发行是重包装/重生产者、代理人或经纪人受益的，这些证书要标明对其进行分析的实验室的名称、地址和电话。另外，也要注明原生产者的名称和地址，对于原始的批次证书，要保留副本。 EAPIs的稳定性监控(11.5)应建立一个有文件记录的、正要进行的测试项目来监控APIs性质的稳定性，其结果应用来确定适当的贮存条件和重测试或终了期限。用来进行稳定性测试的测试规程应进行验证和稳定性标志。稳定性样品应贮存在模拟出售的容器中。例如，如果API放在纤维桶里的袋子中出售，则稳定性样品也应包装在相同材料的袋子和规格较小与出售的桶相同或相似的桶中。正常情况下，开始的三个商品批次应放在稳定性监控程序下来确定重测试或终了日期。然而，如先前研究的数据显示API预期能稳定保存至少两年，可以用少于三个的批次。之后，至少每年一个生产的API（除非那年没有生产）批次应加入到稳定性监控程序中，并至少每年进行测试确定其稳定性。对于短贮存期的APIs，要更经常的进行测试。例如，对于那些只有一年或更短贮存期的生物技术/生物学的和其他APIs，要得到其稳定性样品并在前三个月每个月进行测试，之后每三个月进行一次测试。当数据存在并确定API的稳定性没有降低，可以考虑延长检测间隔（如9个月测定一次）。适当的话，稳定性贮存条件应与ICH指导在稳定性方面的规定相一致。 F再测试的期限(11.6)当一种中间体要转移到生产者的物料管理系统之外，并已指定了重测试期限，则需要支持的信息（如发行的数据、测试结果）。一个API的重测试期限应建立在从稳定性研究得到的数据评估上。通常是用重测试日期，而不是终了日期