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EASL2007阿德福韦酯临床研究荟萃 海南康联药业有限公司 THE42NDANNUALMEETINGBarcelona Spain April11 152007 EASL2007阿德福韦酯临床研究荟萃 PEG IFN 2b和阿德福韦联合治疗显著降低肝内HBVcccDNA 长期疗效显著拉米夫定耐药慢性乙肝患者联合使用阿德福韦和拉米夫定3年可显著减少阿德福韦基因耐药风险拉米夫定耐药的HBeAg阴性慢性乙肝患者阿德福韦和拉米夫定联合治疗优于阿德福韦单药治疗HBVrtI233V多聚酶变异株对阿德福韦仍然敏感 PEG IFN 2b和阿德福韦联合治疗显著降低肝内HBVcccDNA 长期疗效显著 ML tgehetmann KWursthorn MDandri TVolz MZankel CFischer CBrosgart JPetersen 1 DepartmentofMedicineUniversityofHamburg Germany 2 EssexPharmaMunich 3 GileadSciences FosterCity USAM L tgehetmannandothers Abstract59 背景 肝细胞核内持续存在共价闭合环状HBVDNA cccDNA 是HBV难以彻底清除并形成慢性感染的主要原因 核苷类似物 ADV LAM ETV 单药治疗1年可使肝内cccDNA含量减少约1log Werle Gastro2004 Wong AntivirTher2006 为使HBV得以长期免疫控制 可能需要多年的维持服药 和单药治疗相比 PEG IFN 和LAM联合应用1年可使HBV DNA显著下降 但停药后其疗效丧失 Lau NEnglJMed2005 MarcellinNEnglJMed2004 Janssen Lancet2005 PEG IFN 2b和阿德福韦联合用药1年可降低cccDNA 2log Wursthorn Hepatology2006 目的 评价PEG IFN 2b和ADV序贯联合用药3年的疗效 1 肝内病毒载量 cccDNA 2 生化学和组织学改变 26例慢性乙肝患者使用PEG IFNa2b 1 5 g kg 和ADV 10mg 联合用药48周 其后ADV 10mg 单药治疗96周 21 26观察至试验结束 第1年在随访过程中丢失2例 2例离开当地 治疗第3年丢失3例 妊娠1例 2例未坚持服药 从16例患者分别获得3次活检结果 活检 3 n 16 基线 48周 144周 96周 活检 2 n 23 活检 1 n 26 n 24 n 24 n 21 n 26 PEGIFN 2b ADV 筛选 单中心 开放标签 HBeAg andHBeAg 患者 研究设计 基线特征 结果 血HBV DNA和HBsAg含量 第48周减少87 Laurell 第144周减少80 Laurell 第48周 4 9log 54 100copies ml 第144周 4 9log 43 100copies ml HBV DNA HBsAg 102 103 104 105 106 107 108 109 HBV DNA copies ml 基线 144周 96周 48周 基线 144周 96周 48周 IFN ADVADV IFN ADVADV 100 80 60 40 20 0 5 140 120 HBsAg g ml 第3年有2例患者出现ADV耐药病毒株 rtN236T 联合用药48周 肝内总HBV DNA和cccDNA显著减少 并在随后ADV单药治疗的96周时间内维持在较低水平 肝内总HBV DNA和cccDNA水平 10 3 10 2 10 1 100 101 102 103 LLoD 48周 144周 基线 IFN ADV ADV copies cell 总HBV DNA 10 3 10 2 10 1 100 101 102 LLoD 48周 144周 基线 IFN ADV ADV copies cell cccDNA 抗病毒治疗过程中肝内HBV载量 结果 ALT变化 p 0 001 48周42 ALT复常144周95 ALT复常 IFN ADVADV 炎症和纤维化显著改善 基线 48周 144周 炎症分级 Desmet 纤维化分期 Desmet 坏死性炎症 纤维化 p 0 043 p 0 027 数量 HBeAg血清转换n 7 13 周 HBeAg转阴和血清转换情况 HBeAg转阴n 8 15 HBeAg血清转换n 5 15 IFN ADVADV HBeAg转阴n 11 13 数量 周 HBsAg血清转换2 21 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 20 40 60 80 100 120 140 HBsAg血清转换4 24 IFN ADVHBsAg血清转换后停止治疗 HBsAg变化 总结 PEG IFN 2b和ADV联合用药48周 血HBV DNA和肝内cccDNA显著减少 并在其后ADV治疗的96周时间内维持在较低水平 但没有进一步降低 但144周的序贯治疗具有更重要的长期的临床和组织学意义 大多数慢性乙肝患者出现ALT水平的降低以及极其显著的组织学改善 拉米夫定耐药慢性乙肝患者联合使用阿德福韦和拉米夫定3年可显著减少阿德福韦基因耐药风险 P Lampertico M Vigan E Manenti M Iavarone G Lunghi E DelNinno M Colombo P Lamperticoandothers Abstract502 背景 对于拉米夫定耐药患者 加用或换用阿德福韦是有效的治疗选择目前尚不清楚阿德福韦长期用药过程中发生基因耐药的风险以及联合用药对肝硬化进程的影响 我们在对拉米夫定耐药患者进行的大队列研究中评估了阿德福韦单独用药以及和拉米夫定联合用药3年的病毒学 生化学和临床疗效 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 对象和方法 研究开放标签 单中心 前瞻性队列研究病人145例拉米夫定耐药患者 2001 2005 随访 12月治疗ADV10mg LAM100mg 天随访40月 12 73 检测使用VERSANT3 0法检测HBV DNA LLQ 3 3log10cp mL 使用INNO LiPAHBVDRv2法检测ADV耐药监测每2 3月检测HBVDNA每12月检测ADV耐药每6个月腹部B超和AFP LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 研究终点 病毒学HBV DNA不可测 1logcp ml临床突破 ALT UNL生化学ALT0 5mg 年龄 岁 59 19 77 男性122 84 HBeAg阴性124 86 基因型D134 92 rtM204V I135 93 肝硬化 106 73 ALT IU L 58 13 2870 HBV DNA log10cps mL6 0 3 5 9 3 LAM临床耐药80 55 血肌酐 mg dl 0 9 0 6 1 3 中位数 范围 12例患者有肝细胞肝癌 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 治疗前病例特点 治疗年数 应答情况1234 n 145 n 112 n 78 n 39 HBV DNA不可检测 99 68 89 80 68 87 33 85 HBV DNA 3 6log8 5 2 2 2 3 1 3 病毒学突破 0000 平均随访 40月 12 73月 LLQ 3 3logcopies ml 和治疗前相比HBV DNA升高 1log LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 病毒学应答 治疗年数ADV突变基线1234 n 145 n 139 n 112 n 78 n 39 rtN236T00000rtA181Va1 1 0000rtA181Ta5 3 1 0 7 1 0 9 1 1 3 0总数b6 4 1 0 7 c1 0 9 c1 1 3 c0 artA181T V突变均为同时存在rtA181A的混合病毒株bADV耐药患者没有1例出现病毒学突破c出现阿德福韦原发耐药 观察40月 3 139 2 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 ADV基因耐药情况 基线时rtA181T V变异的6例拉米夫定耐药患者HBV DNA水平和ADV耐药情况 使用ADV前 SerumHBVDNA log10cp mL LLQ 3 3log10cp ml PM genotypeAHBeAgpos 2 L80V173L180A181M204N236 LVLA TMN SerumHBVDNA log10cp mL LO genotypeDHBeAgneg 1 L80V173L180A181M204N236 LLQ 3 3log10cp ml L V ILL MA TIN ADV10mg LAM100mg SerumHBVDNA log10cp mL LLQ 3 3log10cp ml LL genotypeAHBeAgneg 5 L80V173L180A181M204N236 LVL MAindeterminateN LVL MA TIN LVL MA TVN GV genotypeDHBeAgneg 4 L V IVL MA VM IN L80V173L180A181M204N236 LVMA VM IN LLQ 3 3log10cp ml PG genotypeDHBeAgneg 3 L80V173L180A181M204N236 LLLA TIN LLQ 3 3log10cp ml Monthsoftreatment 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 SA genotype D HBeAg pos L80 V173 L180 A181 M204 N236 V V L M A I N V V L M A T I N LLQ 3 3log10cp ml ADV10mg LAM100mg 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 PA genotype D HBeAg pos L80 V173 L180 A181 M204 N236 L V L M A I N L V L M A I N L V L M A T I N L V L M A I N ADV10mg LAM100mg Monthsoftreatment 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 CB genotype D HBeAg neg L80 V173 L180 A181 M204 N236 indeterminate V L A I N indeterminate V L A T I N L V L M A I N SerumHBVDNA log10cp ml ADV10mg LAM100mg 8 Monthsoftreatment LLQ 3 3log10cp ml LLQ 3 3log10cp ml SerumHBVDNA log10cp ml SerumHBVDNA log10cp ml LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 ADV和LAM联合用药过程中出现rtA181T变异的3例拉米夫定耐药患者的HBV DNA水平和ADV耐药情况 ALT HBV血清学No ALT复常 67 8084 ALT增加1 651 5 HBeAg转阴8 2138 HBeAg血清转换5 2124 HBsAgl转阴2 1451 4 HBsAg血清转换1 1450 7 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 生化学和血清学应答 月 具有并发症的患者 处于风险的患者数 94 92 89 86 68 53 46 病毒学应答肝细胞肝癌的时间 月 HBV DNA 3log43 6 10 30HBV DNA 3log65 11 12 22 26 28 13 94 94 93 89 71 58 51 0 肝细胞肝癌 失代偿 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 肝硬化患者使用阿德福韦3年发生肝脏并发症的累积概率 月 具有并发症的患者 处于风险中的患者数 145 144 136 127 103 79 67 7 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 阿德福韦用药3年血肌酐升高 0 5mg dL的累积概率 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 总结 ADV和LAM联合用药分别为80 和84 的多数患者出现病毒学和生化学应答 没有1例出现病毒学和临床突破 基线时只有少数患者 4 出现ADV耐药菌株 rtA181V T 不影响抗病毒治疗应答率 没有患者出现rtA181V和rtN236T基因耐药 治疗后有3例患者 观察40个月 2 出现rtA181T突变联合治疗组3年有24 的慢性乙肝患者出现HBeAg血清转换 HBsAg血清转换较为罕见 0 5mg dl LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Oral 57 结论 对于拉米夫定耐药的慢性乙肝患者 ADV和LAM联合用药至少3年的疗效和安全性得以有效证实 拉米夫定耐药的HBeAg阴性慢性乙肝患者阿德福韦和拉米夫定联合治疗优于阿德福韦单药治疗 P Lampertico A Marzano M Levrero T Santantonio V DiMarco M Brunetto P Andreone E Sagnelli S Fagiuoli G Mazzella G Raimondo G Gaeta A AscioneP Lamperticoandothers Abstract57 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 背景和目的 对于拉米夫定耐药的慢性乙肝患者 阿德福韦可延缓肝脏疾病进展 但在临床研究中仍未验证其长期疗效和安全性在拉米夫定耐药患者 仍需要探讨需要改为或加用阿德福韦我们在意大利的一个大队列研究观察阿德福韦单药治疗以及和拉米夫定联合用药的长期的病毒学和生化学改变和安全性 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 对象和方法 研究回顾性 前瞻性队列研究 多中心病人588HBeAg阴性 LAM耐药的患者纳入意大利EAP项目 31个中心 2003 2004 治疗ADV10mg LAM100mg 天随访33 0 45 月检测方法HBV DNA LLQ 3log10copies mL ADV耐药 使用INNO LiPA或TRUGENE 直接测序方法 每3个月监测一次 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 研究终点 疗效HBV DNA不可检测 1logHBVDNA ADV耐药 在病毒学突破的患者中出现N236T A181T V变异 ALT复常 0 5mg dl 特点所有ADV单药 ADV LAM n 588 n 303 n 285 年龄 54 20 77 53 20 75 54 20 77 男性85 86 84 HBV DNA log 7 0 2 3 10 7 0 2 3 9 9 6 9 2 4 10 ALT 中位数xULN 3 0 0 5 72 3 0 0 5 62 2 9 0 5 72 肝硬化49 52 46 LAM临床耐药88 92 87 血肌酐 mg dl 0 9 0 8 2 4 0 9 0 8 2 4 0 9 0 8 2 3 合并其它用药42 41 45 随访 33 0 45 33 2 42 33 0 45 中位数 范围 患者不是随机进行分组 而是当地政策进行分配 两组基线资料接近 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 不同治疗组基线资料 月 HBVDNA转阴 处于风险中的患者人数 68 9 7 4 2 1 0 71 78 P 0 0001 95 48 33 27 24 16 7 386 296 206 148 122 93 35 HBVDNA 5log HBVDNA5 6log 99 HBVDNA 6log LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 不同基线病毒水平的患者ADV用药3年累积病毒学应答率 3Log 月 HBVDNA转阴 处于风险中的患者人数 265 153 108 78 61 39 15 71 78 P ns 272 182 122 88 76 63 30 ADV单药 ADV LAM LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 ADV单药治疗以及和拉米夫定联合用药3年累积的病毒学应答率 3Logcp mL 月 ALT复常率 处于风险中的患者人数 213 84 41 23 16 15 6 95 202 93 49 35 21 12 4 ADV单药治疗 ADV LAM 94 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 ADV单药治疗以及和拉米夫定联合用药3年累积的生化学应答 ALT ULN 率 P ns 终点所有患者ADV单药治疗ADV LAMp值 n 537 n 273 n 264 病毒学突破 80 15 67 24 13 5 0 001ADV耐药 29 5 29 11 0 0 0 001 和治疗过程中最低点相比 HBVDNA反弹 1log N236T 12 A181T V 13 N236T A181V 4 在37 患者中ALT反弹在22例患者中再次使用LAM的应答比例 rt236变异的患者 7 9 以及rt181 236的患者 3 13 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 病毒学突破和ADV耐药情况 月 ADV单药治疗 病毒学突破患者比例 273 268 256 225 201 158 61 30 6 P 0 001 ADV LAM 255 238 223 213 200 177 103 ADV耐药患者比例 229 225 217 194 179 146 57 16 0 P 0 001 ADV单药治疗 ADV LAM 242 227 214 205 200 174 92 和治疗过程最低水平相比 HBVDNA升高 1log 在病毒学突破的患者中检测到N236TorA181T V突变 在风险中的患者人数 病毒学突破 ADV耐药 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 病毒学突破 和ADV耐药 3年累积概率 0 10 20 30 40 50 HBVDNA 3log n 64 HBVDNA 3log n 183 病毒学突破和ADV耐药患者 6 25 P 0 001 n 16 n 11 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 ADV单药治疗 根据最初的病毒学应答预测病毒学突破和ADV耐药发生率 0 20 40 60 80 100 ADV LAM ADV单药 HBVDNA 3logcp ml的患者 59 74 P 0 001 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 ADV单药治疗以及和拉米夫定联合用药3年维持的病毒学应答率 3logcp mL 月 血肌酐升高的患者 在风险中的患者 272 268 262 244 233 190 78 8 ADV单药 ADV LAM P ns 261 246 231 218 207 177 89 8 5 40 12 血肌酐 2 0mg dl32 40 80 ADV10mg减量至5mg 天33 37 90 肾功能改善或未改变年龄越大 基线血肌酐越高 合并其它疾病或使用其它药物导致肾功能改变风险增高 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 ADV单药治疗以及和拉米夫定联合用药3年血肌酐升高 和基线比较 0 5mg 的患者比例 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 总结 对治疗时间延长 ADV单药以及和LAM联合治疗的大多数患者病毒学和生化学指标持续改善 基线HBVDNA水平较低的患者能够获得快速完全的病毒抑制 ADV单药治疗病毒学突破比联合治疗组更高 但只有单药治疗组出现ADV耐药 3年16 治疗应答率较低的患者出现ADV耐药的风险较大 多数rtN236T突变再次使用LAM治疗仍然有效 但是rtA181V T几乎无效 总的来说 ADV单药治疗组病毒学应答能够长期维持的几率比联合治疗组要低 单药治疗59 联合用药74 ADV单用以及和LAM联合用药3年两组均有8 的患者出现血肌酐的升高 ADV减量后多数病例肾功能改善或稳定 LamperticoP etal 42ndEASL 2007 Barcelona Spain Poster 502 结论 为保证拉米夫定耐药HBeAg阴性患者使用ADV的最佳疗效 应在病毒学突破时即开始ADV治疗 病毒学载量较低时 可最大程度的发挥ADV的抑制病毒作用ADV和LAM联合用药耐药几率相对较低 能够减少由于耐药引起的治疗失败风险 HBVrtI233V多聚酶变异株对阿德福韦仍然敏感 MariaCurtis YuaoZhu KatynaBorroto EsodaBiologyDepartment GileadSciences Inc USA M Curtisandothers Abstract56 引言 慢性乙肝口服抗病毒药物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦和替比夫定 存在HBV耐药突变对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者 ADV基因和临床耐药率较低 用药5年基因耐药率为29 阿德福韦酯耐药常见变异位点为rtN236T与rtA181V变异近来有报道认为rtI233V突变可引起ADV原发治疗失败 TerminalProtein Spacer ReverseTranscriptase RNaseH F G A C D E B rt1 rt344 M204V I YMDD 药物耐药突变 A181V N236T ADV V173LL180M LAMFTCL dT T184 M250 ETV S202 RequiresbackgroundYMDDmutations HBV多聚酶 I233V 研究目的 回顾性评价基线时rtI233V突变情况 以及突变是否在治疗过程中出现评价HBV多聚酶rtI233V突变对阿德福韦临床疗效的影响在体外评价rtI233V突变体外对阿德福韦的敏感性 研究对象及方法 阿德福韦酯II期和III期临床试验的853例患者用以评价rtI233V突变的发生情况研究GS 438 针对HBeAg阴性慢性乙肝患者的一项随机 安慰剂对照的III期临床试验研究GS 437 针对HBeAg阳性慢性乙肝患者的一项随机 安慰剂对照的III期临床试验研究GS 435 针对肝移植前后拉米夫定耐药慢性乙肝的开放标记的III期临床研究研究412 确定HBeAg阳性慢性乙肝患者治疗剂量的II期临床研究 结果 853例患者中基线发现有4例 0 45 患者存在HBVrtI233V变异株患者A rtI233V HBeAg 基