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肿瘤药物相关肝损伤及病例分享 1 1 DILI流行病学2 DILI的诊断及治疗3 病例分析 2 药物性肝损伤的流行病学 美国在新英格兰杂志报道 占住院肝病患者的2 5 占成人肝病患者的10 占暴发性肝衰竭的25 50 VictorJ Navarro NEnglJMed2006 354 731 739 我国 占住院肝病患者的1 5 占急性肝炎患者的10 占暴发性肝炎患者的12 2 3 流行病学 在我国肝病中 DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病 发生率较高 但由于临床表现不特异或较隐匿 常常不能被发现或不能被确诊 多种药物可以引起DILI 如抗肿瘤的化疗药 抗结核药 解热镇痛药 免疫抑制剂 降糖降脂药 抗细菌 抗真菌及抗病毒药等 4 中国DILI数据 抗肿瘤药物居第5位 汇总1994 2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者 系统分析了中国DILI的药物构成状况 5 EurJGastroenterolHepatol 2013 25 825 829 最常见的五类药物依次为1 抗结核药 31 3 2 中草药 18 6 3 抗生素 9 7 4 非甾体抗炎药 7 6 5 抗肿瘤药 4 7 5 抗肿瘤药物与急性肝衰竭 6 2013年回顾分析38个国家 6370例肝衰竭患者结果显示 DILI引起的ALF的药物中 抗肿瘤药物位居第2位 11 9 2 1 AnnInternMed 2002 137 12 947 54 2 JClinPharmacol 2013 53 4 435 43 2002年 美国 DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因 1 6 DILI定义 DILI Drug InducedLiverInjury 药物或其代谢产物直接 间接 损伤肝细胞 或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤 可破坏肝实质细胞和非实质细胞 导致多种多样的肝脏病理状态 包括急 慢性肝炎 纤维化 肝硬化 淤胆 脂肪变 以及肝窦 肝动 静脉损伤 7 DILI发生机制 1 中毒性肝损害 某些药物在肝内经过细胞色素P450作用 代谢转化为一些毒性产物 如亲电子基 自由基和氧基等 它们与蛋白质 核酸和脂质等分子结合 干扰细胞代谢 破坏膜的完整性和膜的Ca ATP酶系 使细胞内外环境Ca的稳态破坏 最终造成肝细胞死亡 与药物剂量有关 2 变态反应性肝损害 临床上大多为变态反应性肝损害 它与药物的剂量无关 主要受机体的致敏状态 个体遗传差异等影响 药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原 经巨噬细胞加工后 被免疫活性细胞识别 导致变态反应 8 抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤 1 肝细胞坏死 中间毒性产物造成肝细胞坏死 当中间产物与蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损害 2 肝细胞脂肪变性 与药物造成肝细胞线粒体损害有关 3 胆汁淤积 引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤 或毛细胆管 小胆管 小叶间胆管的损伤 引起胆管结构破坏 硬化 导致胆汁淤积 4 肝血管损伤 不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病 特别大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起 9 9 DILI的常见类型 10 药物性肝损伤诊断 时序关系 与DILI发病规律相一致的潜伏期初次用药后5 90天发病 HC 15天 CS MIXED 30天 特异质反应和慢代谢药物除外 停药后肝脏生化指标恢复 HC 8天内下降 50 高度提示 30天内下降 50 提示 CS MIXED 180天内下降 50 提示 有肝损伤的报告 药物说明书 或查阅药监部门的信息有报告 排除其它药物或疾病所致 HBV 脂肪肝 酒精性等 再次用药反应阳性 有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高 符合 或前3项中有2项符合 加上第 项 均可确诊DILI 11 排除诊断 不符合DILI的诊断时序 停药后 15d CS MIXED停药后 30d发现肝损伤停药后异常肝功能指标不能迅速恢复 HC ALT峰值30d内下降 50 CS MIXED ALP或TB峰值180d下降 50 发现其他导致肝功能损伤的临床依据 如果具备第3项 且有前2项中任何一项基本可以排除DILI 12 DILI的诊断流程 13 药物性肝炎诊断标准2004DDWJapan 14 DILI的分型分级流程图 15 DILI预后 著名的Hy s法则为判断预后提供重要依据 肝细胞损伤型DILI患者在无胆道疾病的基础上出现黄疸提示其预后不良 其中至少10 的患者最终死亡 1 大型临床研究证实肝细胞损伤型患者中 总胆红素 2倍ULN是最重要的预后指标 其余指标如AST ALT I 年龄过大等也预示预后不良 2 无胆道梗阻和肝细胞转运蛋白障碍却有肝内胆汁淤积时 胆红素持续升高意味着肝细胞坏死严重 以至阻碍胆汁排出途径 提示预后不良 16 药物性肝损伤的治疗 1 立即停用有关药物和可疑药物2 促进药物清除和应用解毒剂3 抗炎 抗氧化 肝细胞保护剂4 免疫抑制剂治疗 强的松适应症 急性重型药物性肝病超敏反应所致肝病慢性自身免疫性肝损害5 肝功能衰竭的治疗 人工肝 肝移植 17 17 护肝治疗用药 18 病例分享 徐某某 女性 55岁 2012 12 17因腰背痛至本院查腹部MRI示 胰头及钩突乏血供占位并体尾部胰管扩张 12 26在苏大附一院行 胰十二指肠切除术 术后病理示 胰腺头部 中分化腺癌 未累及胃及十二指肠 胃肠切端未见癌累及 胰腺周围及胃肠周围淋巴结未见癌累及 0 12 诊断 胰腺癌术后 pT2N0M0 IB期 19 2013 01 20复查CT 胰头癌术后改变 肝脏未见转移 生化肝功能正常 CA199 51 24u ml 乙肝二对半 HbsAb阳性 余阴性 2013 01 24 吉西他滨1 4d1 8 15化疗 化疗后有I 消化道反应 II 骨髓抑制 肝功能正常 20 2013 02 19复查CA199 126 02u ml升高 复查PET CT未见肿瘤复发转移 02 21 ALT AST 137 9 71 1u l TB AKP正常 GGT81 3u l予天晴甘美联合易善复治疗 02 23 ALT AST 97 2 63 8u l GGT 65 9u l02 24予泽菲1 2d1 8 替吉奥40mgBidd1 14化疗 21 03 11 ALT AST 155 3 60 7u l 还原型谷胱甘肽 03 14 ALT AST 247 180 3u l 复查腹部CT提示胰头癌术后改变 脂肪肝 03 20 ALT AST 357 2 171 8u l GGT 62 6u l 加用联苯双酯50mgtid03 25 ALT AST 82 3 35u l GGT 52 4u l CA199 54 81u ml 22 04 17在外院行泽菲 艾恒方案姑息化疗1次 2013 05 14复查CA199138 04U ml 上升趋势 2013 05 16行PET CT示 左肾上腺增大 余未见明显葡萄糖代谢增高 2013 05 15起在我科行 泽菲1 4d1d8 替吉奥40mgbidd1 14 化疗四周期 末次化疗时间 2013 07 08 2013 08 08查CT示胰腺癌术后复发可能 08 14胰头复发灶行 刀治疗 23 2013 10 07于我院复查CA199 700 00U ml CT示胰腺癌术后复发肝转移 2013 10 13 11 09行普莱乐700mg方案姑息化疗2次 2013 12 06查胸腹盆CT示胰腺癌术后 复发可能 肝多发转移 腹膜后多发淋巴结肿大 2013 12 07 2014 01 15予力朴素210mgd1化疗两周期 2014 02 14予单药 替吉奥40mg60mgd1 14 方案化疗一周期 后梗阻性黄疸 查腹部CT提示肝门 两肺肿瘤多发转移 病情进展 03 24至苏大附一院介入科行PTCD术 术后黄疸无明显下降 自动出院 24 吉西他滨肝损害 国外Robinson等 1 报道了2例吉西他滨治疗的癌症患者发生致命性的胆汁阻塞引起肝衰竭事件 RobinsonK LambiaseL LiJ etal Fatalcholestaticliverfailureassociatedwithgemcitabinetherapy J DigDisSci2003 48 9 1804 1808 朱巧兰等 2 观察吉西他滨单药化疗200例肿瘤患者的不良反应 结果200例中肝功能改变11例 占5 5 朱巧兰 林能明 程斌 吉西他滨单一化疗200例肿瘤患者不良反应分析 J 中国肿瘤 2002 11 11 677 678 25 吉西他滨肝损害 Saif等 3 报道吉西他滨主要副作用包括骨髓抑制和类流感综合征 有2 3的患者表现为肝脏转氨酶的暂时异常 碱性磷酸酶和胆红素升高较少见 但严重肝毒性是罕见的 3 SAIFMW SHAHROKNIA CORNFELDD Gemcitabine inducedlivefibrosisinapatientwithpancreaticcancer J JournalofthePancreas2007 8 4 460 467 Mercier等 4 报道吉西他滨的肝脏消除与胞苷脱氨酶 CDA 有关 CDA能导致标记酶缺乏 标记酶缺乏影响药物的疗效及相关毒性 CDA向下调节时 使用吉西他滨的患者易于中毒死亡 4 MERCIERC RAYNALC DAHANL etal Toxicdeathcaseinapatientundergoinggemcitabinebasedchemotherapyinrelationwithcytidinedeaminasedownregulation J PharmacogenetGenomics 2007 17 10 841 844 26 吉西他滨为脱氧胞嘧啶核苷的类似物 为核苷酸还原酶抑制剂 在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化 转化成具有活性的二磷酸 dFdCDP 及三磷酸核苷 dFdCTP dFdCDP抑制核苷酸还原酶 致使细胞内合成DNA所需的dCTP产生减少 同时dFdCTP还与dCTP竞争结合DNA 从而抑制DNA的合成 从而实现吉西他滨的细胞毒作用 27 吉西他滨肝损害机制 吉西他滨给药短期内肝组织脂质过氧化物MDA明显升高 抗氧化成分GSH和SOD明显降低 符合药物诱导肝脏损伤的氧化应激反应机制 即药物诱导的肝脏损伤与药物的代谢异常有密切关系 药物本身含有的及经CYP450酶系代谢产生的自由基 亲电子基 氧基等有害活性物质 通常与GSH结合而解毒 并不产生肝损伤 而某些因导致肝组织抗氧化防御体系 GSH等 功能下降时 引发脂质过氧化 肝组织脂质过氧化链式反应的终产物之一 MDA升高 导致肝脏氧化应激损伤 轻者为脂肪变性 具有可逆性 重者可发生中毒性肝细胞坏死 28 MAGIC 301 由中国临床肿瘤学会 CSCO 发起 全国37家分中心共同参与的 异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤随机对照 多中心临床协作研究 MAGIC 301研究 2013年1月秦叔逵教授带领全国37家中心启动MAGIC 301研究 计划纳入2040例肿瘤化疗患者 随机分为预防保肝组和不干预组 旨在解决中国肿瘤化疗患者发生肝损