骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用.ppt

骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用 骨质疏松的概念 骨质疏松症是一种以骨量减少 骨组织微结构破坏 骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病 WHO定义图解 T 值 正常骨密度 骨密度降低 骨质疏松症 WorldHealthOrganization WHO 1994 50岁以上髋部骨折发生情况 万 骨质疏松白皮书2008年 髋部骨折流行病学 骨量 骨骼总钙含量 克 年龄 岁 HomeCareProvider 1997 Vol 2 No1 37 40 30岁达到高峰 正常椎骨和骨质疏松症椎骨 弯腰 驼背 身高变矮 1000万男220万 女780万 估计每年直接花费在120 179亿美元 到2040年约500亿 1500万骨折 ClinicalTherapeutics Vol29 No 8 2007 经常发生 费用昂贵 严重影响生活质量 BoneDensitometryinClinicalPractice BMJ 1995 310 1507 1510 椎骨和髋关节骨折后果严重 髋关节骨折的疼痛持续6个月髋关节骨折会有1 3失去活动能力增加死亡率的17 椎骨骨折还会有其它并发症 原发和继发性骨质疏松症 原发性骨质疏松症 绝经和增龄继发性骨质疏松症 疾病和药物1 外源性的皮质激素 库兴综合症2 甲旁亢 甲亢 性腺机能减退3 多发性骨髓瘤4 多种慢性肾脏疾病所致的肾性骨营养不良5 胃肠营养性疾病 神经性厌食症 各种消化道的紊乱 6 肝病 血液系统疾病7 器官移植8 神经肌肉系统疾病长期制动 太空旅行9 酒精中毒10 药物 毒物 2010年的NOF指南中骨质疏松症的危险因素 http www nof org professionals clinical guidelines 绝经后女性和50岁以上男性伴有以下情况时 应当接受药物治疗已发生 临床或形态学 髋骨或椎骨骨折者 股骨颈或腰椎T值 2 5 除外继发原因 低骨量 股骨颈或腰椎T值在 1 0 2 5之间 使用WHO评估骨折绝对风险工具判定的10年髋部骨折可能性 3 或10年所有骨质疏松相关骨折可能性 20 者 对10年骨折的可能性高于或低于这些水平的患者 临床医师判定和 或患者的选择可以进行治疗 NOF2010指南需要药物治疗者 http www nof org professionals clinical guidelines 可引起骨质疏松症药物 长期和过量使用糖皮质激素苯妥英 苯巴比妥 去氧苯巴比妥呋塞米肝素考来烯胺含铝的抗酸剂甲状腺素四环素 HomeCareProvider 1997 Vol 2 No1 37 40 WHO使用临床危险因素与股骨颈BMD发展出可预测10年内髋部及其他重要骨质疏松性骨折 包括脊椎骨折 髋部骨折 前臂和肱骨 发生的风险测量工具FRAX 数据模型基于来自全球包括北美 欧洲 亚洲 澳洲 等多个独立的大样本 前瞻性的人群研究原始资料和大样本的荟萃分析 最大程度上减少偏倚的影响 保证数据的有效性 WHO骨折风险评估工具 FRAX model 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2008 1 1 3 8http www shef ac uk FRAX 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2008 1 1 3 8http www shef ac uk FRAX http www shef ac uk FRAX 骨折好发的几个部位和相应的检查 腕骨 腰椎 髋 跟骨 指骨 主要 腰椎 髋关节 腕骨 非药物干预措施 杜绝不良嗜好 嗜酒 吸烟 喝咖啡 相关的药物治疗 治疗OP的几种药物 双膦酸盐类药物成为治疗骨质疏松症的主流药物 不含氮的BPs 伊替膦酸 帕米膦酸 唑来膦酸 氯屈膦酸 替鲁膦酸 阿仑膦酸 伊班膦酸 利塞膦酸 含氮的BPs 伊班膦酸钠是含氮的双膦酸盐类药物 结构 功能的关系 与骨矿物质相连 作用于破骨细胞 体内的作用效果 SeminArthritisRheum37 1 12 双膦酸盐类药物可能的作用机制 SeminArthritisRheum37 1 12 常用双膦酸盐类药物的给药方式 口服剂型 静脉剂型 阿仑膦酸利塞膦酸伊班膦酸 伊班膦酸唑来膦酸 每日口服10mg的阿仑膦酸钠最常见的副作用 ProductinformationFosmax brandofalendronatesodium Merck Co Inc WestPoint PA19486 March1996 口服双膦酸盐的服药程序 繁琐 6 8盎司白水服用不可用矿化水 咖啡 茶 果汁前后30分钟空腹 不能躺下 ProductinformationFosmax brandofalendronatesodium Merck Co Inc WestPoint PA19486 March1996 有严重低血钙肾脏疾病孕妇需要护理的患者严重上消化道问题的患者 ProductinformationFosmax brandofalendronatesodium Merck Co Inc WestPoint PA19486 March1996 口服阿仑不能给药的人群 双膦酸盐类药物的静脉给药方式 伊班膦酸唑来膦酸 每3月1次 2mg每年1次 5mg 伊班膦酸钠是静脉治疗骨质疏松症的药物 但第三代的伊班膦酸静脉安全性好 作用效果与阿仑相当 由于没有口服给药的消化道症状和繁琐的服药程序 且安全性在所有的双膦酸中是最好的 与安慰剂相当 0 5 0 L2 4 静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症 5 1 4 8 3 8 N 353 mg 2moiv N 3653mg 3moiv N 3772 5mgorally 静脉治疗的效果优于口服 ArthritisRheum 2006Jun 54 6 1838 46 艾本的 临床试验 试验组CTX于治疗3 6 12月时均显著低于对照组 P 0 001 提示伊班膦酸钠静脉注射液较口服阿仑膦酸钠能够更明显地抑制骨吸收 SFDA于2009年1月批准艾本2mg每3个月静滴一次 治疗绝经后骨质疏松症 艾本与金标准的阿仑磷酸钠同样能增加骨密度 且疗效相当 腰椎 股骨颈 大转子 85 3 静脉伊班组 n 75 口服阿仑组 n 76 85 3 68 0 84 5 71 1 65 8 骨密度治疗有效率 P 0 05 骨质疏松症国外诊断并治疗的流程 骨折风险 评估口服治疗 不能口服治疗 口服双磷酸盐 静脉双磷酸盐 无效 无法耐受 无效 特立帕肽 严重 轻到中度 TheAmericanJournalofManagedCare 2007 13 11 S290 S308 骨质疏松症 国外临床应用 伊班膦酸钠的药物治疗范围 原发骨质疏松症 绝经后骨质疏松症 男性 老年性骨质疏松症 继发骨质疏松症 糖皮质激素引发的骨质疏松症 Klinefelter s综合征 肾性骨病 伊班膦酸钠治疗骨质疏松症后BMD增加的百分比 随机双盲对照研究结果 125例绝经后患骨质疏松症后妇女 一组用伊班膦酸钠0 25 2mg 一组用安慰剂治疗 每3月一次 一年后测定BMD AmJMed1997 Oct 103 4 298 307 每3个月一次静脉伊班膦酸钠的有效性和安全性 Adami采用2mg与1mg对比观察治疗骨质疏松症的疗效 伊班膦酸钠2mg组治疗一年后腰椎骨密度增加达到5 0 疗效明显优于1mg组 并且达到了口服双膦酸盐药物的疗效 Bone34 2004 881 889 每三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症 FDA于2006年1月批准了伊班膦酸钠3mg 3个月静注一次 15 30s 治疗绝经后骨质疏松 ArthritisRheum 2006 54 6 1838 46 P 0 05 DIVA试验 1395名绝经后骨质疏松症 55 80岁 腰椎BMDT值 2 5 所有患者接受钙剂500mg 天和维生素D400IU 天基础治疗 降低非椎体骨折的疗效分析 CurrentMedicalResearch Opinion2010 26 3 599 604 DIVA试验结果非椎体骨折post hoc分析 高剂量组 静脉治疗组 2mg 2月 3mg 3月 年累积剂量均为12mg 低剂量组 每日口服组 2 5mg 日 年累积剂量均为5 5mg 2年后非椎体骨折发生率 4 8 骨折发生率 间断的静脉伊班膦酸钠静脉注射减少皮质激素诱导的椎骨骨折的风险 伊班膦酸钠阿法骨化醇P 值L2 L413 3 2 6 0 001股骨颈5 2 1 9 0 001新椎骨骨折率8 6 22 8 0 043背痛 0 001高度降低 0 001 OsteoporosInt 2003 14 801 807 伊班膦酸钠2mg每3个月一次疗效确切 耐受性良好且用药方便 有望成为医生治疗骨质疏松症的重要手段 具取代口服双膦酸盐药物的潜在价值 n 115 治疗皮质激素引起的骨质疏松症 104例CIO分组 每天均补钙500mg 一组使用Ibandronate2mg 3个月 一组使用阿法骨化醇1mg 天 2年后测定BMD Rheumatology Oxford Jun42 743 9 2003 14名患原发性骨质疏松症的男性患者 平均年龄57 12岁 年龄范围 40 73 接受2mg伊班膦酸钠每3个月1次 超过2年 且每天补充1钙and880UI的维生素D 静脉伊班膦酸钠治疗男性骨质疏松症 骨密度P 值腰椎6 7 1 5 0 05 JEndocrinolInvest 2003Aug 26 8 728 32 预防男性骨质丢失 Bone 2010 46 4 970 6 伊班组BMD增加差异显著p 0 01 132例男性骨量低下者 年龄 30岁 原发性 特发性 性机能减退导致 在口服1000mg 日钙和VitD400IU 日的基础上 随机接受口服伊班膦酸钠150mg或安慰剂治疗 疗程12个月 伊班膦酸钠对肾移植患者骨质丢失的影响 P 0 0001 P 0 0001 P 0 024 80例肾移植患者被随机地分配 治疗组 n 40 和对照组 n 40 于移植前 移植后的3 6 9个月 分别接受静脉注射伊班膦酸钠 观察治疗1年后的结果 有效减少脊柱畸形 减少身高降低 p 0 05 治疗组急性期排斥反应也明显降低 p 0 009 JAmSocNephrol12 1530 1537 局限性 一过性骨质疏松症 骨髓水肿综合症 局限性 一过性骨质疏松症 骨髓水肿综合症 以发病急并伴有剧烈疼痛 骨转换速率加快和骨密度降低为特点 传统治疗方法有限且多数无效 伊班膦酸钠静脉注射起始剂量4mg 而后每3个月2mg 治疗6个月 不仅能明显缓解疼痛 还能有效增加骨密度 OsteoporosInt 2005 16 2063 2068 每3个月1次的静脉伊班膦酸钠对Klinefelter s综合征患者骨密度和骨重建的影响 用每3个月1次的2mg静脉伊班膦酸钠治疗2年 腰椎 股骨颈和全身 每年骨的平均丢失率分别为1 3 0 9 和0 6 钙的补充1000mg CTXPINPBMD 经过6月 39 55 腰椎股骨颈全身 P 0 05 经过12月7 8 2 33 8 4 04 7 2 2经过24月10 1 4 36 7 5 55 5 2 5 P 0 05 Bone 2003Oct 33 4 589 96 治疗透析患者骨量丢失 16例肾功能衰竭接受血液透析的患者 均存在骨量减少 血清PTH水平升高 接受2mg伊班膦酸钠静脉治疗 每4周一次 连续治疗48周 疗前 疗后 羟基磷灰石钙腰椎骨密度T 值 88 94 31 68mg ml 3 08 1 11 93 51 35 36mg ml 2 78 1 27 p 0 032 p 0 01 JNephrol 2008Jul Aug 21 4 510 516 结果 48周时 患者 n 11 骨密度明显增加 血清PTH水平恢复正常 静脉伊班膦酸钠的依从性 依从性 ClinTher2008 30 4 605 21 结论 伊班膦酸钠具有最佳用药间隔 依从性最好 543例由于每日或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸产生胃肠道反应而终止治疗的患者 自愿选择每月一次口服伊班膦酸钠或每三月一次静脉伊班膦酸钠治疗 疗程一年 口服双膦酸盐依从性与疗效的关系 MayoClinProc 2006 81 1013 22 处方符合率 骨折发生率 澳洲进行骨折流行病研究的分组情况 JClinEndocrinolMetab 2011 96 4 1006 1014 双膦酸盐可能带来生存获益 药物治疗与非药物治疗的死亡率 SMR 统计死亡率 JClinEndocrinolMetab 2011 96 4 1006 1014 骨质疏松症药物治疗似乎降低妇女的死亡率并且男性的风险也有可能降低 双膦酸盐治疗死亡风险似乎更低 女性骨折风险比率的观察 黑体 显著 在出现骨折的女性中使用双膦酸盐治疗死亡风险较低 男性死亡率较低 相对隐身进行校正后死亡率基本相似 JClinEndocrinolMetab 2011 96 4 1006 1014 Kaplan Meiersurvivalcurves 双膦酸盐 雌激素 钙 VitD对生存率的影响 JClinEndocrinolMetab 2011 96 4 1006 1014 生存的益处很早就出现 并持续至少5年 伊班膦酸钠的优势和安全性资料 SideEffectsIncluding Feverandpain发热和疼痛 GIreaction胃肠道反应 Ocularcomplication眼并发症 Renalfailure肾衰竭 Glomerulonephritis肾小球性肾炎 Hypocalcemia低钙血症 Hypophosphatemia低磷血症 Osteonecrosis骨坏死 双膦酸盐的不良反应 Atrialfibrillation房颤 Atypicalfracturesofthefemoralshaft股骨干非典型骨折 ONJ根据疾病的种类的统计 AnnInternMed 2006 144 753 761 JADA Vol 1361657 1668 主要为静脉帕米膦酸和唑来膦酸及少数口服阿仑膦酸的使用者 国内 艾本自上市以来还未未接到ONJ的不良反应报告国外 口服的阿仑膦酸报道较多主要为静脉的帕米膦酸和唑来膦酸 OP治疗中ONJ的发病率很低患者无须顾虑 ONJ的预防 在应用BPs药物前 最好先到专业口腔门诊进行检查 治疗相关口腔疾患 并随时保持口腔洁净选用双膦酸盐药物时应慎重 如选用唑来膦酸 连续应用的时间最好控制在一年以内 或选用伊班膦酸钠 在应用双膦酸盐药物时 尽量避免口腔侵入性手术治疗 如拔牙 根管治疗等 JChemOncol2005 23 34 8580 7Haematologica2006 91 7 968 71 AnnOncol 2006Jun 17 6 897 907 帕米膦酸二钠与唑来膦酸导致的急慢性肾损害 警告 鉴于帕米膦酸二钠和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道 FDA和欧盟药品评价机构于2004年底 对上述两药的说明书进行了修改 内容上增加了肾毒性的警示 于每次用药前后都应进行肾功能的监测 一旦出项肾功能受损 应减量或停药 双膦酸盐药物肾脏安全性 双膦酸盐药物可能与肾损害有关 2007年ADRAC 澳大利亚药物不良反应公报2007年第5期报告 快速静脉输注双膦酸盐药物存在肾功能损害的危险 澳大利亚药物不良反应咨询委员会已经收到帕米膦酸盐和口服利塞膦酸盐 阿仑膦酸盐导致肾损害或肾衰竭的少数报告 但是唑来膦酸盐肾损害的报告数量明显偏多 总共268例报告中有31例 尽管唑来膦酸盐导致肾功能恶化通常为急性发作 但多数情况下并不与药物输注速度相关 与唑来膦酸盐有关31例报告中肾衰竭 16例 或肾损害 15例 其中20例报告中唑来是唯一可疑药物 有3例报告了间质性肝炎 2 3患者报告称 不良反应发生时间介于应用唑来后1 3个月 肾功能情况不详或未说明 英国警示唑来膦酸的肾损害风险 源自theModernHumanitiesResearchAssociation MHRA 英国药品和保健产品管理局 MHRA 在2010年第4期 药物安全更新 中发布了有关唑来膦酸的安全性信息 进一步强调其肾损害风险 在英国 5mg唑来膦酸 Aclasta 静脉滴注用于治疗骨质疏松症或骨佩吉特病 4mg唑来膦酸 Zometa 静脉滴注用于减缓恶性骨肿瘤相关的骨损害或肿瘤引起的高血钙症 唑来膦酸引起肾损害和肾衰竭已有报道 尤其是在以前曾有肾功能障碍或其他风险因素的患者中 唑来膦酸的产品信息中已经包含了有关肾损害和肾衰竭的警告及相关注意事项 MHRA再次强调说明书中的警告 是因为继续收到使用该药导致的肾损害或肾衰竭报告 伊班膦酸钠治疗骨质疏松的肾脏安全性 ClinExpRheumatol 2008Nov Dec 26 6 1125 33 治疗前患者比率分别为 正常 90mL min 4 9 轻度肾功能不全 60 90mL min 44 5 中度 30 60mL min 50 严重 30mL min 0 4 国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息 颌骨坏死2005年5月 FDA发布信息 静脉注射双膦酸盐癌症患者身上发现颌骨坏死症状 帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修改其说明书 美国牙科杂志又发布研究结果 阿仑膦酸钠可能增加颌骨坏死风险 2010年底 英国药品和健康产品管理局和相关生产企业联合发布药品安全性信息 舒尼替尼合并双膦酸盐药物治疗时出现颌骨坏死的病例 肌肉骨骼痛2008年1月 美国FDA发布双膦酸盐药物可能导致严重肌肉骨骼痛的警示信息 2010年1月 FDA称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分均会添加用于治疗骨质疏松症时可能出现大腿骨的非典型骨折风险的信息 食道癌自1995年10月阿仑膦酸钠上市至2008年5月 美