晶型药物的检测方法.ppt

Documentnumber 1 晶型药物的检测方法 Documentnumber 2 主要内容 Documentnumber 3 二 药物多晶型 1 概念药物的多晶型 drugpolymorphism 是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态 2 晶型对药物理化性质的影响溶出速度 粒子表面积 药物结晶状态与粒径大小溶解度 物质自由能有关生物利用度 亚稳定态晶型生物利用度较高稳定性 稳定型 亚稳型 不稳型 Documentnumber 4 3 晶型质量控制定义 针对晶型药物设定的晶型质量标准和用于晶型检测的分析方法目的 保证药物质量的一致性 药品的稳定性 临床的有效性 药物的安全性 药物质量评价的核心指标 临床疗效4 晶型药物的质量标准晶型种类晶型纯度晶型比例质量控制标准 二 药物多晶型 Documentnumber 5 二 常用检测方法 Documentnumber 6 二 常用检测方法 1 显微镜技术 光学显微镜技术 电子显微镜 光学显微镜 热载台显微镜 红外光谱显微镜 偏光显微镜 扫描隧道显微镜 Documentnumber 7 光学显微镜 原理 将微小物体放大用途 观察晶型样品外形变化eg 在已知一种药物不同晶型物质的外形特征后 可分析判断药物的晶型种类 二 常用检测方法 Documentnumber 8 偏光显微镜 原理 增加了偏光镜 双折射 消光角用途 通过测定消光角 鉴别所属晶系 二 常用检测方法 Documentnumber 9 热载台显微镜 原理 显微技术 热分析技术用途 观察晶型物质相变过程分析eg 可获得晶型物质熔点 转晶点 掌握由于温度因素产生的多晶型物质状态种类和转晶温度 二 常用检测方法 Documentnumber 10 红外光谱显微镜 原理 红外光谱技术 光学显微镜技术用途 对单晶体的微观检测 微量样品分析 二 常用检测方法 Documentnumber 11 扫描隧道显微镜 用途 直接观测到晶体内部的微观晶格变化和原子结构 晶面分子排列 晶面缺陷等 二 常用检测方法 Documentnumber 12 2 X 射线衍射技术 XRD 利用原子对X 射线的衍射效应 完成对物质结构 物质成分 物质晶型的研究 二 常用检测方法 特点 国际公认的晶型药物定量质量控制的重要手段对被测样品要求低 无需任何前处理 仅需研磨应与于固体化学原料药晶型检查分析 固体化学药物制剂中晶型种类及晶型含量的定量分析 Documentnumber 13 射线衍射仪法是将样品装在测角圆台P中心架上 圆台的圆周边装有 射线计数管C 以接受来自样品的衍射线 并将衍射转变成电信号后 再经放大器放大 输入记录器记录 二 常用检测方法 Documentnumber 14 单晶X射线衍射分析 SXRD 粉末X射线衍射分析 PXRD 二 常用检测方法 Documentnumber 15 二 常用检测方法 Documentnumber 16 粉末衍射图谱 专属性 如同人的指纹 由衍射峰数量 衍射峰位置 衍射峰强度 衍射峰几何拓图特征组成 晶胞参数 衍射峰数量和位置 组成晶型物质的分子 衍射峰强度 二 常用检测方法 Documentnumber 17 Documentnumber 18 基于热力学原理和物质热力学性质而建立的分析方法 特点 1 试样用量少 0 1 10mg 2 适用于多种形态的试样3 试样不需要预处理4 操作简单热分析仪器构成 温度控制系统 气氛控制系统 测量系统与记录系统 3 热分析技术 ThermalAnalysis 二 常用检测方法 Documentnumber 19 二 常用检测方法 3 热分析技术 熔点技术 Documentnumber 20 热分析技术分类 二 常用检测方法 Documentnumber 21 1 热重分析法 原理 在温度程序控制下 测量物质质量与温度之间关系的技术 应用 检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品升华 分解过程和量值 也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或结晶水成分 二 常用检测方法 Documentnumber 22 TG曲线 程序控温下 质量随温度的变化 m f T 测量条件 发生质量变化 纵坐标 质量或其百分数 二 常用检测方法 Documentnumber 23 DTG曲线 微分热重曲线是峰形曲线 峰最大处对应热重曲线的拐点 DTG不但能使信号的分辨率提高 还能获得更多信息 热重曲线是一种台阶形曲线 分辨率不高 在其基础上通过微分处理 得到微分热重曲线 DTG dm dt f T Documentnumber 24 2 差示扫描量热法 DSC 原理 在温度程序控制下 测量样品与惰性物质参比物之间热量差与温度变化之间关系的技术 应用 分析样品的熔融分解状态 混晶物质状态 转晶物质状态等 测定相变点定性鉴别药物或其多晶型纯度检查测定热化学参数或物质的量 二 常用检测方法 Documentnumber 25 在程序控制温度下 维持样品和参比物质的温度相同 测量输给样品和参比物的能量差与温度 或时间 的关系 以热流率 mJ s 对炉温或时间作图 吸热或放热峰的数目 形状 位置 峰的面积 可以直接测量样品在发生物理或化学变化时的热效应 热流率 dH dt 为纵坐标 时间 t 或温度 T 为横坐标 曲线离开基线的位移即代表样品吸热或放热的速率 mJ s 1 而曲线中峰或谷包围的面积即代表热量的变化 二 常用检测方法 Documentnumber 26 3 差热分析法 DTA 原理 在温度程序控制下 通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化 应用 固体晶型物质特性量值分析的手段之一 程序控温下 测量物与参比物的温差与温度的关系 T f T 正峰 放热倒峰 吸热 参比物 在测量温度范围内不发生任何热效应的物质 如 Al2O3 MgO等 二 常用检测方法 Documentnumber 27 TG DTA DSC曲线 二 常用检测方法 Documentnumber 28 4 熔点技术 MT 毛细管法 操作简便 用量少 测得值略高于实际值 主观性较强 适用于晶型物质间熔点差别较大的品种 熔点仪法 光学显微镜 热载台技术 精度高 主观性低 可记录不同晶型物质外形与熔化中的固相变化过程 二 常用检测方法 不适用于晶型物质间熔点差别较小的品种 熔距可以反映晶型物质的纯度 Documentnumber 29 二 常用检测方法 发射光谱 原子发射光谱 原子荧光光谱 分子荧光光谱法等 吸收光谱 UV Vis IR AAS NMR等 联合散射光谱 拉曼散射光谱 Raman 光谱分类 Documentnumber 30 二 常用检测方法 4 红外光谱技术 中红外光谱法 MIR 定性 定量分析制备方法 石蜡糊法 漫反射法 KBr压片法 衰减全反射法近红外光谱法 NIR 780 2526cm 1 定性识别 半定量分析 优缺点 优点 操作简便快捷 需要样品量少 缺点 不同晶型样品在红外图谱上特征性差异较小 难以区分 分子内作用力较弱 吸收图谱差异可来自于样品纯度 压片过程中的转晶现象等 Documentnumber 31 5 拉曼光谱法 RM 二 常用检测方法 定义 是以拉曼效应为基础研究分子振动的一种方法 是研究分子和光相互作用发生散射光的频率 Documentnumber 32 二 常用检测方法 Documentnumber 33 拉曼和红外图谱对比拉曼光谱 分子骨架测定红外光谱 基团 二 常用检测方法 Documentnumber 34 二 常用检测方法 Documentnumber 35 三 小结 小结 晶型的检测方法很多 但有各自的优缺点 实际使用过程中应根据研究需要对不同的分析手段综合运用 实现对不同晶型药物的全面准确认识 为固体药物的晶型定量质量控制提供依据 Documentnumber 36 三 小结