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手足综合征的机理和处理 交大二附院肿瘤科刁岩 1 定义 手足综合症 Hand footsyndrome HFS 也称为掌跖感觉丧失性红斑综合征 Palmoplantarerythrodysesthesiasyndrome PPES 是化疗药物引起的一种皮肤毒性 手掌 足底为主的四肢末端红斑和感觉异常 包括 麻木 感觉迟钝 感觉异常 麻刺感 无痛感或疼痛感 皮肤肿胀或红斑 脱屑 皲裂 硬结样水泡 破溃等或严重的疼痛等 1984年哈佛医学院Lokich和Moore观察到 在长期反复接受5 氟尿嘧啶 5 FU 或脂质体多柔比星化疗的患者中 有25 发生了特异性的皮肤综合征 2 定义 手足皮肤反应 HFSR hand footskinreaction HFSR最初由Zuehlke在1974年提出 用于描述化疗药诱发的手足不良事件 同义术语还包括手足综合征 掌跖感觉丧失性红斑 肢端红斑 化疗中毒性红斑和Burgdorf反应 3 引起HFSR的药物 细胞毒性化疗药 如5 氟尿嘧啶 卡培他滨 多柔比星 多西他赛和阿糖胞苷 尤其是聚乙二醇脂质体多柔比星和卡培他滨 多激酶抑制剂 MKI 索拉非尼 sorafanib 舒尼替尼 sunitinib 瑞戈非尼 和西地拉尼 4 JDDG 2010 8 652 661 引起HFSR的药物 5 区别 尽管传统化疗药物与MKI诱发的掌跖反应在体征 症状和发病机制方面基本相同 为了区别起见 通常采用HFS描述与细胞毒性药物所致的症状 而采用HFSR描述靶向治疗药物产生的反应 HFS平均发生在用药后的时间范围为11 360天 部位常见于手足掌面 晚期可出现色素沉着 皮肤干燥 HFSR通常发生于治疗初期 一般在用药后2周时最为严重 此后会逐渐减轻 疼痛感一般在治疗至第6 7周时会有明显的减轻甚至消失 随着治疗时间的延长 HFSR发生率也随之降低 部位常见于手足所有皮肤 小关节周围皮肤明显 可有指甲改变和甲沟炎 6 HFS的NCI分级 美国国家癌症研究所标准 1级 以下列任一现象为特征 手和 或足的麻木 感觉迟钝 感觉异常 无痛性肿胀或红斑和 或不影响正常活动的不适 2级 手和 或足的疼痛性红斑和肿胀和 或影响患者日常活动的不适 3级 手和 或足湿性脱屑 溃疡 水疱或严重的疼痛和 或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适 痛感强烈 皮肤功能丧失 比较少见 7 NCI标准 1级HFS症状 1级 麻木 感觉迟钝 感觉异常 针刺感 手或足出现无痛性肿胀或红斑或不适 但并不影响正常活动 8 NCI标准 2级HFS症状 2级 出现手或 和足出现伴有疼痛的红斑和肿胀或 和不适 且影响到日常生活 9 NCI标准 3级HFS症状 3级手足综合症为出现皮肤脱落 溃疡 水泡或手和 或足出现严重的疼痛和 或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动 10 HFS临床试验分级 SarahMGressett etal JOncolPharmPractice2006 12 131 141 11 HFSR临床表现 HFSR通常发生于开始MKI治疗后1 6周内 前驱症状为掌跖感觉迟钝 有刺痛 烧灼或疼痛感 对接触物体的耐受性降低 前驱期后可表现为3个临床阶段 炎症期 角化期 消退期 这些临床表现与手足综合征的对称性感觉异常 脱屑性红斑和水肿不同 后者通常不会超出手足掌面 12 炎症期 一例52岁转移性结直肠癌女性患者在口服瑞戈非尼9天后出现了双侧疼痛性红斑片伴大疱 炎症期 表现为掌跖境界清楚的对称性红斑和紧张性大疱 13 一例60岁转移性肾细胞癌男性患者在口服舒尼替尼3周后出现了特征性的疼痛性淡黄色斑块 部分黄色斑块周围绕以红晕 疼痛性斑块 斑块具有特征性的淡红色 周围绕以红斑 14 角化期 表现为黄色角化性斑块 a 一例65岁转移性结直肠癌男性患者在口服瑞戈非尼1周后出现足底和足跟发疹 b c 一例71岁肝细胞癌男性患者在接受索拉非尼治疗2周内发疹 特征为沿承重部位如手掌鱼际 足跟 足底跖骨头区分布的局灶性角化过度 易受摩擦部位如指尖 指间隙和足部两侧也常受累 15 一例43岁难治性类风湿性关节炎女性患者在超说明书使用马赛替尼后手足皮肤反应的时间经过 a 炎症期 用药47天后发生的境界清楚的重度疼痛性红斑和紧张性大疱 b 停药2天后 泛发性红斑和脱屑 c 角化期 停药4天后皮疹好转 红斑消退 出现局灶性黄色角化性斑块 d 停药7天后进入消退期 最后阶段为消退期 皮损在停药或减量后1 2周内迅速消失 上图显示了HFSR的时间经过 16 一例58岁IV期直肠癌女性患者完成2个周期的卡培他滨化疗后数天发生的手足综合征 表现为手足弥漫性对称性感觉异常伴脱屑 这些临床表现与手足综合征的对称性感觉异常 脱屑性红斑和水肿不同 后者通常不会超出掌跖表面 17 神经毒性与手足综合征对比 手足综合征在CTCAE 常见不良事件评价标准 中称为掌跖感觉丧失性红斑综合征 Palmoplantarerythrodysesthesiasyndrome PPES 如无红斑 脱皮 手掌和脚掌皮肤发红 仅有I度感觉症状 可归为周围神经毒性或手足综合征 出现红斑肿胀一般称为手足综合征 18 HFS及HFSR发病机制 卡培他滨脂质体阿霉素索拉菲尼和舒尼替尼 19 卡培他滨 由于手掌皮肤的胸苷磷酸化酶 TP酶 高表达 二氢嘧啶脱氢酶 DPD酶 低表达 这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积 造成HFS发生率的增加 手掌高表达Ki 67 对化疗药更敏感 卡培他滨可能经由外分泌腺系统 汗腺 排出 而手和足部的外分泌腺体数量较多 在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因 HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力 温度较高有关 基于HFS的病理表现 考虑是一种炎性反应 可能和环加氧酶 COX 2 过表达有关 20 DPD酶多态性与手足综合征 21 手掌DPD酶活性低 Ferrero等对比观察12名健康志愿者的皮肤活检 以手掌皮肤为观察区 手背皮肤为对照区 DPD酶在对照组中的表达要明显高于观察组 TP酶在观察组和对照组的基底层均有显著表达 在皮肤的TP酶高表达使卡培他滨局部活化 而在掌区的低DPD酶水平可以解释为何在掌部优先 特异地发生HFS 22 脂质体阿霉素 亲皮肤性 亲肿瘤性 鼠模型发现在其爪部的药物浓度较皮肤部位高 应用荧光定位监测发现用药3小时后在皮肤浓度高的部位 前臂屈侧 手掌 脚底 腋窝和前额 主要在汗腺深部 亲水性 在角质层底部向下渗透后形成自由基攻击表皮细胞形成HFS 23 索拉非尼和舒尼替尼 表皮角化细胞可以合成PDGF 和PDGF 这些因子可活化真皮毛细血管 纤维母细胞和分泌腺表面的PDGFR 外分泌腺还表达c kit和PDGFR 索拉非尼和舒尼替尼正好抑制这些靶点 导致血管修复机制失常 24 病理特点 1 基底角质细胞空泡变性 皮肤血管周围淋巴细胞浸润 角质细胞凋亡和皮肤水肿 炎性改变 血管扩张 水肿和白细胞浸润 电镜下可见小神经纤维病变 25 病理特点 2 大量或单层角化细胞坏死 表皮下 表皮内坏死 角质层水泡形成 并伴角化过度或角化不全的棘皮症 少数病例可有腺体的囊性变 甚至有些腺体发生鳞状细胞化生 可见淋巴细胞浸润和毛细血管扩张 26 发病规律 1 综合多项国外大样本 期研究 卡培他滨相关性手足综合征的发生率多在48 62 最高亦有74 的报道 而3 4级的发生率在10 24 HFS通常是自限性的 是否具有累积性尚不明确 HFS在治疗的1 4个周期 中位2个周期 中出现 而且药物减量可以影响HFS的自然病程 3级HFS的中位持续时间是13天 在中断治疗后HFS是可逆的 而且减量对于2 3级的患者可以有效地预防复发 27 发病规律 2 脂质体阿霉素发生HFS率50 20 为3 4度 在应用化疗后2 12天出现 与剂量及滴注时间相关 28 发病规律 3 索拉非尼 发生率33 8 重度8 9 舒尼替尼 发生率18 9 重度5 5 一般在服用药物2 4周出现 29 HFS危险因素 希罗达脂质体阿霉素其他 Heo等发现联合多西紫杉醇是HFS发生独立危险因素 早于HFS出现的化疗相关性口腔炎与HFS的发生相关 30 希罗达相关HFS发生的危险因素 起始剂量累积剂量在起始治疗6周内不断增加的剂量强度长治疗周期高龄体力状况好 即ECOG为0分者 女性 HoffmannLaRoche dataonfile 31 脂质体阿霉素相关HFS发生的危险因素 脂质体阿霉素应用周期黏膜炎中性粒细胞减少外周神经病变 32 很多抗肿瘤药物都可发生HFS 但3级HFS发生率低 3级HFS发生率 JaneL etal ClinCancerRes2008 14 1 8 13 KuhnJG etal AnnPharmacother2001 35 217 227 BlumJ JoneS BuzdarA etal JClinOncol1999 17 485 93 Al BatranSE etal Oncology2006 70 141 6 O ShaughnessyJ etal JClinOncol 2002Jun15 20 12 2812 23 33 JClinOncol28 3323 3329 2010byASCO JClinOncol3892 3901 2007 JClinOncol2008 26 890 896 AnnalsofOncology15 440 449 2004 ClinicalLymphomaMyeloma Leukemia 2015 15 3 152 8 脂质体阿霉素发生手足综合征的比例 34 希罗达HFS发生率与初始剂量相关 希罗达产品说明书 Xelodameta analysis F HoffmannLaRoche dataonfile 35 一项研究发现发生HFS的患者的无进展生存期较长 希罗达单药治疗转移性乳腺癌的临床研究 MKurt etal ActaOncologica2006 45 625 626 36 另一项研究发现发生HFS的患者无病生存率和总生存率较高 希罗达单药辅助治疗结肠癌的大型临床研究 C Twelves etal 2008GastrointestinalCancersSymposiumAbstractNo274 37 希罗达13个注册临床研究的meta分析 Xelodameta analysis F HoffmannLaRoche dataonfile MBC 转移性乳腺癌 MCRC 转移性结直肠癌 AGC 进展期胃癌 纳入逾3800例患者 病种覆盖结肠癌 结直肠癌 胃癌和乳腺癌 38 希罗达meta分析 发生手足综合症者有较好的预后 Xelodameta analysis F HoffmannLaRoche dataonfile 39 希罗达meta分析 发生手足综合征病人的总体预后好 希罗达的累积剂量和治疗周期等因素 并不影响手足综合症与总体生存间的相关关系 对于手足综合症症状的处理 仍需按说明书的指导 以减少因不良反应而导致撤药的风险 在症状缓解后 可重新 继续使用希罗达 必要时可考虑适当减量 因为这些病人很可能从希罗达治疗中获益 Xelodameta analysis F HoffmannLaRoche dataonfile 40 预防HFS措施 出现HFS后的注意事项及药物干预 HFS严重时减量甚至停药 手足综合症处理SOP 健康宣教 心理疏导 健康宣教 心理疏导和一些患者可以自己完成的简单处理措施等 ExpertOpiniononDrugSafety 2016 1 9JournalofClinicalOncology 2015 33 22 2444 9SupportCareCancer 2014 22 1585 1593AnnOncol 2012 23 5 1348 53 41 一般治疗 42 支持性的预防措施 避免穿过紧的鞋子 避免反复揉搓手足 局部经常应用适量的香脂 润滑乳液 或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂 Mrozek OrlowskiME etal OncologyNursingForum 1999 26 4 753 762 43 支持性的缓解措施 将手足浸入冷水中 避免四肢暴露于有热度和压力的环境中 避免摩擦皮肤 对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护 加强局部伤口护理 如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理 LassereY etal EurJOncolNurs 2004 8 S31 S40 44 手足综合症的处理措施 ExpertOpiniononDrugSafety 2016 1 9JournalofClinicalOncology 2015 33 22 2444 9AnnalsofOncologyOfficialJournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology 2011 23 5 1348 53AnnOncol 2012 23 5 1348 53 45 中医中药 常用外洗方推荐 皮损明显者 丹皮15克 冰片3克 苦参15克 徐长卿15克 山慈菇15克 赤芍15克 野菊花15克 蒲公英15克 紫花地丁15克 紫草20克 手足麻木者 海风藤15克 赤芍15克 路路通30克 山慈菇15克 三棱15克 莪术15克 川芎10克 木通10克 皮肤瘙痒者 蛇床子15克 地肤子15克 防风15克 赤芍15克 蝉蜕10克 生地30克 白蒺