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FH值的计算上海严复科技有限公司 技术培训中心1.湿热与干热的灭菌热致死率的计算公式是一样的：F=t10 (T-T0)/Z。式中，T是指实际温度，T0是指标准灭菌温度。FH表示相当于温度T0=170下的标准干热灭菌时间；干热灭菌时取Z=20，去热原时取Z=54。（上面提供的数据是国内厂家在做干热验证时普遍采用的，但如果查阅美国弗里德里克.卡里登编写的无菌制药工艺的验证一书中170时Z值可取20，判断数据为300,000，170时Z值可取46.4，判断数据为1590，250时Z值可取46.4，判断数据为30。2.根据中华人民共和国制药机械行业标准JB/T20093-2007抗生素瓶表冷式隧道灭菌干燥机中所论及：干燥灭菌的杀菌热力强度FH（min），系参照基准温度T0=170下的标准干燥灭菌时间得出。合格标准为FH1365。计算公式如下：FH=t10 (T-T0)/Z。式中：T实测温度；T0为灭菌保证温度170；Z温度变化升高的灭菌率，去热原为54，灭菌为20；t灭菌时间。3.老式的干热灭菌机是按照实际灭菌温度260度设计的所以其灭菌30分钟后，FH值计算所得为10（260-170）/54 =1392，结果大于1365。新型的干热灭菌机则是按照实际灭菌温度320度设计的所以其灭菌5分钟后，FH值计算所得为10（320-170）/54 =2997。涉及冻干机的温度验证上海交通大学 汪弼烨上海交通大学 吴阿萍上海第一生化药业有限公司 罗宇星摘要：通过外置温度探头对冻干特定产品注射用糜蛋白酶的冻干机导热油设定温度、导热油进口温度、板层温度、制品温度进行全程监测并找到其中联系。从而通过控制导热油设定温度、控制好真空度、后箱温度、冻干时间来控制注射用糜蛋白酶整个冻干工艺的监测，得到质量合格，外观良好的注射用糜蛋白酶。关键词：冻干机、探头、注射用糜蛋白酶、设定温度、导热油进口温度、板层温度、制品温度1. 温度验证与冻干产品温度验证是冻干机设备验证的一个非常重要的部分。通过验证可以对产品的工艺过程中的各种参数加以修正和优化，提高生产效率，节约生产成本。往往在每年度的设备验证中，各个企业都要投入大量的人力、物力资源，那么对企业来说如何找到适合自己的验证方案和验证设备对完成验证非常重要。目前，国内的温度验证已经日趋发展，各种新理念和新仪器都得到了广泛的运用。温度验证的重要性也越来越得到企业的认知和重视。2.如何选择温度验证仪器温度验证仪器在整个的温度验证过程中是非常重要的一环，验证仪的好坏直接影响到设备的温度验证的质量，决定着验证的成败。温度验证仪对精度的要求非常之高，相关的规范对其有以下的要求：FDAGMP根据推荐的cGMP（1976），整个系统的精度应当优于0.5OC。整个系统精度包括记录仪、传感器和校正参考和标准。HTM 2010检测设备的可重复性应当是0.25OC或者更好，并且整个测量系统（包括传感器）的误差极限应当低于0.5OC。EN 28526.4.50和150之间的故障极限（不包括温度传感器）应当不超过0.25（整个测量范围的0.375）。EN 5544.6.2检测设备的精度应当不低于灭菌装置配备的仪表精度，并且应当超过用于判断灭菌装置性能所需要的测量精度的至少三倍。EN 554 Annex A（informative）A.2.6选择三倍的原因是它可以提供大约1：10的保证，即保证检测设备的不精确不会导致读数的记录误差。2.1什么是温度验证仪（温度验证系统）？温度验证仪是温度验证系统的一部分。一般而言，有线温度验证系统的组成包括：温度验证仪（主机）、温度校验仪（一般有液槽、干体式温度校验炉等等）、温度基准、测量传感器（有热电偶、铂电阻等）、设备对接器、电脑与软件等。无线温度验证系统包括：无线温度数据采集器（wireless data logger）、温度校验仪、数据转存装置（Docking Station）、电脑及软件等。目前在国内比较常用的温度验证系统是以热电偶为测量传感器的有线温度验证系统。验证系统软件可以同时与电脑、验证仪主机、温度校验仪进行通讯。能够对热电偶传感器进行多点的校验（一般是三点，即：测试点、低测试点、高测试点），对热电偶在一定的温度范围内进行精度的补偿。温度验证系统必须能够保证具备进行冷冻干燥系统搁板均匀性、热分布性能验证、热穿透性能验证、蒸汽灭菌验证、干热灭菌验证、去热源的灭菌验证等多项验证能力。同时其软件系统必须具备数据的统计与计算能力，譬如：平均温度、最大温度值及其位置、最小温度值及其位置、最大温度值与最小温度值之差等；在计算F0与FH值是，其T0与Z值必须是可以修改的，已满足使用单位根据自身的情况要求所选择的标准。2.2在进行冻干机SIP与隔板均匀性验证时，温度验证系统必须具备的功能：2.2.1由于生产所用的冻干机腔室体积较大，需要验证的点数较多，一般而言每层隔板需要安置5个热电偶传感器。所以温度验证仪最好能接入超过36根传感器。如果选用无线温度验证系统，则需保证有足够多的无线数据采集器。2.2.2在进行前、后校验时，校验所需的温度校验仪器必须能提供设备验证时相应的温场环境。一般上可以选择-90-125、-45-150的干体式温度校验炉来进行校验。市场上可供选择的品牌主要有：Ametek、Fluke Hart等。当然企业也可以根据自身的经济实力选择比较便宜的冰点槽来进行校验。2.2.3温度基准必须选择高精度RTD，一般上要保证高于热电偶传感器精度的10倍左右，在0.03上下为佳。通过以RTD作为基准的校验，不仅能对热电偶进行高精度的补偿，同时也给验证带来了可追溯性的温度基准源。2.2.4热电偶传感器在选择上，专业人员推荐使用高精度的T型热电偶，外裹材质为Teflon。在一些论文中常见的关于热电偶传感器的误解分别是：误解1：“要选在铂电阻作为温度验证的测量探头，因为铂电阻比热电偶的精度要高。”这是一个错误的观点。因为在进行温度验证时，探头所处的环境是异常恶劣的，常常要经受扭曲、摔打、震动。由于铂电阻的特质，其对机械加工非常敏感，所以铂电阻不是一个理想的选择，而热电偶在进行了多点校验之后完全可以保证能够进行高精度的稳定测量，且成本低廉，所以热电偶在温度验证中是最常见的测量传感器。误解2：“要选择密封好的热电偶探头，最好是实体线。”这同样是一个错误的观点。在蒸汽的持久压力下所有的绝热材料都将被渗透。当绞合线穿过一个高压蒸汽灭菌锅内壁安装时，蒸汽最终将渗透绝热层，通过绞合线间形成的小孔通道，流向灭菌锅外的低压区，并在绝热层两端凝结成水滴。但是如果选用实体线，实体线对于冷加工非常敏感，在高压锅壁端弯曲实体导线会引入严重的误差，而湿气通过绞合线凝结成水滴仅仅是一种麻烦而已。3.温度验证系统在冻干机验证中的应用温度验证系统在冻干机验证中的应用一般限于板层温度均匀性验证和SIP热分布验证。由于GMP始终在不断地发展，自动进出料和隔离器已经开始大量地出现在现代制剂车间里。现在的冻干产品自动进出料小车，使灌装、半压塞过程和冻干过程由机械完成，不需要人的介入，减少染菌风险。但国产的配合自动进样小车的冻干机本身自带的铂电阻温度探头不能自动插入制品中，也就是说在冻干过程中无法监测制品温度。在工艺验证中，我试图证明，一段稳定时间后，设定温度近似导热油进口温度，导热油进口温度近似于板层温度。板层温度和制品温度的差异在固定参数的冻干过程中是固定不变的。所以，对于成熟的冻干工艺，我们可以从导热油设定温度来控制冻干过程。故本文将讨论以外接热电偶温度验证系统来进行工艺验证的可行性。为什么要用隔离器？隔离器技术在制药工业及相关领域主要应用于保护产品的生产过程中不受交叉污染或外部影响。与此同时在一些高活性、高致敏性产品的生产、检测等环节中，会对操作人员或者环境造成严重的危险可能。所以隔离器的三大作用就是