滤泡性淋巴瘤的规范化治疗PPT课件.pptx

滤泡性淋巴瘤的规范化治疗 P MAR 2015 05 037ValidUntil2017 05 FL概述预后指数一线治疗挽救治疗观察等待合并乙肝患者治疗 概述 滤泡性淋巴瘤 FL 是非霍奇金淋巴瘤 NHL 中的一种常见类型 中华医学会血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 FL的流行病学 1HMRN2004 122HMRN年龄和性别比例 2001年英国人口调查 3每年年龄标准化率 欧洲 https www hmrn org statistics incidence FL诊断时年龄分布 https www hmrn org statistics incidence 1 2级FL的临床特征 年龄 中位60岁1临床表现1无痛性缓慢的外周淋巴结肿大 部分患者可有淋巴结时大时小现象 WaxedandWaned 常侵犯骨髓B症状和LDH升高少见典型的免疫组化标记为CD20 CD23 CD10 CD43 Bcl 2 Bcl 6 CD5 CCND1 部分病例可以出现Bcl 2 或CD10 2遗传学异常可有Bcl 2重排2t 14 18 85 1 FreedmanA etal AmJHematol2014 89 4 429 36 中华医学会血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 滤泡性淋巴瘤WHO分级 根据每高倍视野 HP 中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤 FL 分为三级 滤泡1级 2级 3a级临床表现为惰性 滤泡3b级为侵袭性 中华医学会血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 DreylingM etal AnnOncol2014 25Suppl3 iii76 82 高倍视野 10 x目镜 40 x物镜 总放大倍数为400倍 FL的生物学异质性 SalaverriaI etal BestPractResClinHaematol2011 24 2 111 9 1 2 3A 3B级FL的生存情况 一项回顾性分析评估505例不同等级FL患者 根据2008年WHO分类进行分级诊断 的临床差异 345例患者为1 2级FL 94例3A级 23例3B级 另外43例患者含DLBCL 中位随访10年 多因素分析显示 1 2级与3A级FL的OS相似 HR 0 7 0 5 1 0 P 0 07 3B级FL患者OS显著低于1 3A级 HR 2 2 1 2 3 9 P 0 008 WahlinBE etal BrJHaematol2012 156 2 225 33 AnnArbor分期 中华医学会血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 DreylingM etal AnnOncol2014 25Suppl3 iii76 82 所有分期 可分为AB亚组 A组为无症状 B组为原因不明的发热 38oC 盗汗 6个月内体重减少 10 即B症状 FL分期分布情况 大部分患者在诊断时即为晚期 III IV期 仅近30 左右的患者为早期 I II期 Patient sageandtreatmentforhaematologicalmalignancy areportfromtheHaematologicalMalignancyResearchNetwork HMRN June2014 英国HMRN对849例FL患者的AnnArbor分期进行分析 I II期FL具有可治愈性 局限期FL患者具有治愈可能一项回顾性分析评估106例I II期1 2级FL患者接受放疗或放化疗的长期转归 中位随访12年 患者中位生存19年 10年OS率为75 10年FFTF率为46 1一项FL患者的流行病学研究 统计了SEER数据库6568例I II期1 2级FL患者的数据2 GuadagnoloBA etal IntJRadiatOncolBiolPhys2006 64 928 934 PughTJ etal Cancer2010 116 3843 3851 FFTF 无治疗失败 DDS 疾病特异性生存 滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI 1和FLIPI 2 中华医学会血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 DreylingM etal AnnOncol2014 25Suppl3 iii76 82 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version5 2014 根据危险因素数量0 1个为低危 2个为中危 3个为高危 Index FLIPI ortheFLIPI2 Table2 2 3TheFLIPIisaprognosticindexthatwasdevelopedinpatientstreatedinthepre rituximabera whichcanassignapatientintooverallsurvival OS riskgroupsatthetimeofdiagnosis FLIPI2wasdevelopedinthepost rituximabera specificallyinhigh tumor burden HTB patients andisprognosticforprogression freesurvival PFS 滤泡性淋巴瘤国际预后指数 FLIPI 1 一项国际性研究旨在收集大量FL患者的临床特征数据以探索FL的预后指标 共4167例来自27个中心或研究组的FL患者数据被纳入 生存者中位随访7 5年 1795例患者的Cox回归分析结果 组成FLIPI的5个预后因素 LDH 乳酸脱氢酶 ULN 正常值上限Solal CelignyP etal Blood2004 104 1258 1265 FLIPI 1的局限性 回顾性研究1中位年龄56岁 年龄 60岁仅占37 低于FL中位年龄2没有纳入其他新发现的预后因素1研究终点为OS 而对于预后的评估可能PFS更合适15个预后因素危险比不相同2来源于美罗华治疗时代前1 FedericoM etal JClinOncol2009 27 4555 4562Solal CelignyP etal Blood2004 104 1258 1265 滤泡性淋巴瘤国际预后指数 FLIPI 2 F2研究 验证前瞻性的数据数据并加入FLIPI1未使用的预后参数是否能找到更准确的FL预后评分 研究以PFS作为研究终点2003年1月 2005年5月间新诊断为FL并接受抗淋巴瘤治疗的942例患者被纳入 中位随访38个月 FedericoM etal JClinOncol2009 27 4555 4562 滤泡性淋巴瘤国际预后指数 FLIPI 2 与生存 FedericoM etal JClinOncol2009 27 4555 4562 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version5 2014 对于接受利妥昔单抗为基础的方案治疗的患者 FLIPI 2有助于对其进行预后评估FLIPI 1和FLIPI 2均可预测预后 但是这些指数评分尚未用于治疗方案的选择2 FL预后因素 FL国际预后指数 FLIPI 强有力的预后判断工具GELF肿瘤负荷标准由滤泡性淋巴瘤研究组 GELF 提出的一系列标准 符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高 该标准在较大程度上与治疗指征一致其他FL预后因素 GELF肿瘤负荷标准 满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version5 2014 GELF肿瘤负荷标准提供了有用的预后信息 可用于指导治疗决策由滤泡性淋巴瘤研究组 GELF 提出的一系列标准 符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高 该标准在较大程度上与治疗指征一致 高肿瘤负荷与OS减低相关 一项前瞻性随机临床研究评估193例低肿瘤负荷FL患者接受口服烷化剂泼尼莫司汀 n 64 干扰素 2b n 63 以及无初始治疗 n 66 三种治疗方案的结果 并与339例高肿瘤负荷的患者进行比较中位随访45个月 主要终点 OS 次要终点 FFTF BriceP etal JClinOncol1997 15 1110 1117 FL的一线治疗策略 晚期患者的治疗 有治疗指征 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 晚期患者的治疗指征 对于II期伴有腹部包块和III IV期滤泡性淋巴瘤患者 NCCN和中国指南给出的治疗指征如下 中华医学会血液学分会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 以上治疗指征中的任意一项时建议给予治疗 ESMO指南指出 晚期FL患者的治疗仅当有症状时才开始 包括B症状 造血系统损伤 包块疾病 重要器官损害 腹水 胸腔积液 或快速肿瘤进展 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 M39021研究 R CVPvsCVP治疗FL患者 中位随访时间 53个月主要终点 TTF次要终点 TTP 反应率 总生存 反应时间 至下次抗淋巴瘤治疗时间 DFS M39021研究设计 R CVPvsCVP MarcusR etal JClinOncol2008 26 4579 4586 分层 IPI评分 0 1vs2 3 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP治疗FL患者总有效率明显提高 患者比例 MarcusR etal Blood2005 105 4 1417 23 MarcusR etal JClinOncol2008 26 4579 4586 P 0 0001 P 0 0001 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP治疗FL患者中位TTP显著延长 MarcusR etal Blood2005 105 4 1417 23 MarcusR etal JClinOncol2008 26 4579 4586 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 M39021研究证实 利妥昔单抗联合CVP使FL患者4年OS达到83 中位OS未达到 4年的OS已有显著性差异 P 0 0290 MarcusR etal JClinOncol2008 26 4579 4586 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 小结 前瞻性研究已证实了利妥昔单抗联合化疗治疗晚期FL患者的ORR TTP OS获益 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 复发 难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗抵抗FL发生率以及高危因素 回顾性分析 含利妥昔单抗的化疗方案诱导耐药FL发生率约为 16 7 其他化疗方案治疗后耐药FL的发生率约为17 利妥昔抵抗FL的高危因素高FLIPI评分 高血清LDH 分期III IV期 累及淋巴结数大于4只有高FLIPI评分在多因素分析中显示有独立预测意义 LeeMozessohn etal Leukemia55 11 2502 2507 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔抵抗FLCD20表达的变化 CD20在FL初始耐药 多次复发 疾病进展患者中明显降低 HiroakiMiyoshi etal CancerScience 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 复发 难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 FL患者 随着每一次的复发生存期的缩短 JohnsonPW etal JClinOncol1995 13 140 147 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 早期治疗失败的患者预后更差 FL2000研究中复发患者 LeGouilS etal Hematologica 2011 96 8 1128 1135 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 挽救治疗方案的基本原则 复发 难治性FL患者的标准治疗尚未完全统一挽救治疗方案的选择取决于 既往方案的疗效缓解时间患者年龄 65岁为Cut off 身体状态复发时的病理类型治疗目标复发时再次病理学诊断 病变活检 粗针穿刺 排除转化 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 复发 难治FL挽救治疗的目的 主要根据 既往的治疗方案 年龄 一般状况 既往缓解的时间复发FL治疗的主要目的 尽可能维持PFS 预防弥漫大B细胞淋巴瘤的转化 尽可能降低治疗相关毒性 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 中国指南对复发难治FL挽救治疗的推荐 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 挽救化疗方案可选的方案包括CHOP方案 氟达拉滨为基础的方案 CVP方案 放射免疫治疗等 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version5 2014 DreylingM etal AnnOncol2014 25Suppl3 iii76 82 NCCN指南 复发难治FL的治疗策略 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version5 2014 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 ESMO指南 复发难治FL治疗的推荐 根据肿瘤负荷以及治疗指征对患者分层肿瘤负荷低 无症状则采取观察等待挽救治疗的选择应根据既往治疗的疗效 早期复发 12 24月 可选用非交叉耐药的方案治疗 DreylingM etal AnnOncol2014 25Suppl3 iii76 82 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 复发 难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗单药治疗复发FL患者 一项多中心研究评估166例CD20 的复发低度恶性或FL接受利妥昔单抗375mg m2每周 4次 D1 8 15 22 治疗的疗效患者中位年龄58岁 22 79 对初始治疗耐药或复发 4次 可评估的进展性疾病 130例FL患者 既往治疗 97 化疗 25 放疗 14 骨髓或外周血干细胞移植 McLaughlinP etal JClinOncol1998 16 2825 2833 研究结果 166例患者中 CR6 ORR为48 中位随访11 8个月 151例可评估患者的mTTP为9 0个月 76例治疗缓解的患者mTTP为12 5个月 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗单药治疗复发FL患者 不良事件主要为轻度1 2级 且主要在首次输注时发生 之后55 的患者未出现毒性事件 McLaughlinP etal JClinOncol1998 16 2825 2833 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 复发 难治FL挽救治疗的药物选择 其他原则 Asrecommendationsof GoodClinicalPractice itshouldbeaddedthat i patientswhoreceivedrituximab6monthsorlessbeforerelapseareconsideredtreatmentresistantandthisdrugisthereforenotrecommendedforsalvagetreatment ii nospecificchemotherapyoptionisrecommended onlythefirst linechemotherapyregimenusedshouldbeavoided iii inpatientsover70yearswithimpairedrenalfunctionitisrecommendedtoavoidtheuseofpurineanalogs 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 FL整体治疗策略 1 一线的使用 一线使用蒽环类药物比烷化剂 nucleosideanalogs更能提高挽救治疗的获益 TheREFOLL Inparticularitiscurrentlyunknownwhetheramoreaggressivetreatmentapproachearlyatdiagnosismaybepreferabletoamoreprogressiveapproachreservingaggressivetreatmentstothemoreadvancedstagesofthedisease Itisalsopartiallyknownwhetherapretreatmentwithmonoclonalantibodiesorwithaspecificclassofcytostaticagentsmayhaveasignificantimpactontheresponseofthesameorofdifferentagentsgiveninsubsequentlinesoftreatment 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 总结 复发 难治性FL 复发 难治性FL患者的标准治疗目前尚未完全统一挽救治疗应根据既往方案的疗效 缓解时间 患者年龄 身体状态 复发时的病理类型和治疗目标合理选择含利妥昔单抗的治疗方案是复发 难治FL患者有效的治疗方法新的治疗药物具有治疗前景放射免疫治疗也是复发FL有效的治疗手段Auto SCT治疗复发 难治FL患者可延长生存Allo SCT需要严格选择患者 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 复发 难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 转化型滤泡淋巴瘤的定义 转化型淋巴瘤 TL 这一概念最早是由Gall和Mallory于1942年提出 随后Rappapor等于1956年详细描述了淋巴瘤的转化1目前对转化型滤泡淋巴瘤 t FL 并无统一的定义 广泛认为是FL向DLBCL或Burkitt淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤的组织学转化21 2级FL向3a级FL进展不认为是组织学转化2弥漫浸润淋巴结的大细胞比例升高且滤泡结构消失的组织学表现是定义转化的金标准3 原瑞凤 黄梅 中华临床医师杂志2013 7 5 2152 2153 CarlottiE WrenchD MatthewsJ etal Blood 2009Apr9 113 15 3553 7 LossosIS GascoyneRD BestPractResClinHaematol2011 24 2 147 63 滤泡淋巴瘤发生转化的机制 CarlottiE WrenchD MatthewsJ etal Blood 2009Apr9 113 15 3553 7 FL向DLCL转化的机制 祖细胞向FL或DLBCL的不同分化 或FL克隆向DLBCL的直接转化 转化型滤泡淋巴瘤的发生率 据文献报道20 70 的FL患者在整个临床过程中可以转化为其他更具侵袭性的淋巴瘤 其中以DLBCL最为常见1由于诊断t FL方法学上的差异 各文献报道的t FL发生率差异较大2近年文献报道的转化年风险为2 3 持续10 15年 以后转化风险逐渐下降2 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 CasuloC etal Blood2015 125 1 40 47 BastionY etal JClinOncol1997 15 1587 94 MontotoS etal JClinOncol2007 25 2426 33 Al TourahAJ etal JClinOncol2008 26 5165 9 ConconiA etal BrJHaematol 2012 157 2 188 196 LinkBK etal JClinOncol2013 31 26 3272 3278 BainsP etal AnnOncol 2013 24 2 428 432 滤泡性淋巴瘤转化的诊断 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 CasuloC etal Blood2015 125 1 40 47 18F脱氧葡萄糖 FDG PET扫描结果中不均一的摄取 标准摄取值增高均可提示转化 但最终仍需病理活检加以证实1 LDH突然升高与疾病发展不协调的进行性淋巴结肿大新的淋巴结累及新出现的B症状高钙血症 病理学活检是t FL诊断的金标准2病理学发现清除滤泡结构的大细胞数量升高表明了FL向高度恶性淋巴瘤的转化2 t FL的病理诊断 FL转化为侵袭性淋巴瘤最常见的三种类型 DLBCL 介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间的不能分类B细胞淋巴瘤 伴有细微染色质的淋巴母细胞淋巴瘤 LossosIS GascoyneRD BestPractResClinHaematol2011 24 2 147 63 t FL的病理诊断 LossosIS GascoyneRD BestPractResClinHaematol2011 24 2 147 63 病理检查对转化的追踪 国内病例报道 FL转化介于Burkitt和DLBCL之间的恶性B细胞淋巴瘤 CD20 BCL 2 BCL 6 Ki 67 90 H E低倍 H E高倍 免疫组织化学 CD79a90 Ki 67 90 CD3散在 CD20 CD10 BCL 2 BCL 6 荧光染色体原位杂交 FISH 检测结果 MYC IgH重排 Bcl 2 IgH重排 Bcl 6 3q27 张乐等 中国肿瘤临床2014 41 11 711 714 t FL的分子发病机制 VOLUME46 NUMBER2 FEBRUARY2014NatureGenetics 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 PET CT的作用 18FDG PET是新诊断和复发NHL有效的分期手段 FDG摄取常用SUV评估PDF PET的SUV值可用于区分惰性和侵袭性NHL 侵袭性NHL的摄取高于惰性NHL1一项回顾性分析报道33例经组织学证实转化的NHL患者 活检部位的SUV值为3 38 中位值 12 55 的患者活检部位SUV值大于10 48 的患者SUV值 132另一项回顾性研究分析了临床疑似转化的28例惰性淋巴瘤 对于SUVmax 14的患者 PET CT检测的特异性为93 9 敏感性为95 3 3 BarringtonSF etal JClinOncol2014 32 27 3048 58 NoyA etal AnnOncol2009 20 3 508 12 Bodet MilinC etal Haematologica2008 93 3 471 2 PET CT的作用 对于倾向于局限性病变的患者 PET扫描可能有助于确定隐匿的病变部位或是否有组织学转化PET不能代替可以对诊断进行验证的组织学检查 但是 如果有的部位有异常高FDG亲和性 那么这些部位最有可能发生了转化 PET显示髂肌部位弥漫性的高摄取 PET冠状面最大强度投影图像 右髂肌CT引导下经皮肺穿刺活检发现大B细胞的增殖 UniM etal IntJClinExpPathol2013 7 1 402 6 t FL的临床诊断 转化型FL的病理诊断具有一定的困难 当患者无法获得病理证实 但符合以下临床特征 也可临床诊断为t FL CasuloC etal Blood2015 125 1 40 47 t FL的临床诊断 一项回顾性研究分析了1986 2001年BCCancerAgencyLymphoidCancerDatabase的600例新诊断的FL患者以评估患者发生的风险 患者通过活检确诊转化 如果活检不可行 则临床诊断转化中位随访111个月 170例 28 患者诊断为转化 中位至转化时间为40个月 其中107例病理活检诊断 63例患者临床诊断 患者生存情况相似 Al TourahAJ etal JClinOncol2008 26 32 5165 9 临床诊断须符合一下临床表现中的至少一项 LDH突然升高 2ULN 临床或影像学发现与疾病发展不协调的局部淋巴结快速肿大 新的结外部 如肝 骨 肌肉 脑 侵犯 新的B症状 新发的高钙血症 中位生存 16vs20个月 t FL的高危因素 FLIPI以及IPI高评分是FL转化的可靠预测指标 FLIPI以及IPI评分系统的各临床因素也都与转化有关 包括年龄以及LDH1 CasuloC etal Blood2015 125 1 40 47 MontotoS etal JClinOncol2007 25 17 2426 33 一项回顾性研究分析了1972 1999年StBartholomew sHospital诊断的325例FL患者评估转化的发生率以及临床表现 中位随访15年 88例患者活检证实为转化 研究对转化的危险因素进行单因素分析 结果显示FLIPI和IPI评分高的患者转化风险更高 2 t FL的预后 虽然FL的病程可长达10年 但由惰性转化为侵袭性后预后情况不佳 大多研究报道转化后的中位生存在2 5 2年 且初始治疗后达CR的患者生存优于未达CR的患者其他与FL患者后OS更好有关的因素包括 局限期疾病 体能状态良好 LDH正常 无B症状 转化前未经治疗 复发次数少 LossosIS GascoyneRD BestPractResClinHaematol2011 24 2 147 63 T FL的治疗 关于转化型FL的治疗 目前缺乏前瞻性随机临床研究 没有标准的治疗方案 主要的治疗方法包括 CasuloC etal Blood2015 125 1 40 47 含利妥昔单抗的免疫化疗方案显著改善局限期t FL患者生存 局限期FL患者转化后接受含利妥昔单抗治疗方案显著改善患者PFS和OS BainsP etal AnnOncol2013 24 2 428 32 一项回顾性研究评估在BCCA接受 治愈性 放疗的237例局限期FL患者的转化风险以及转化后的生存 中位随访7 4年 共34例患者发生转化 其中29例患者接受治愈性治疗 包括R CHOP n 16 非含利妥昔单抗方案 CHOP或CHOP样 n 11 二线方案 GDP或ICE联合HDC ASCT n 2 另外5例患者接受姑息治疗 87 38 5 T FL患者接受R CHOP治疗总生存与单纯DLBCL患者相似 发生转化的FL患者接受R CHOP治疗与单纯DLBCL患者接受R CHOP治疗的OS相似 LinkBK etal JClinOncol2013 31 26 3272 3278 一项前瞻性观察性研究评估利妥昔单抗时代FL患者中转化的发生率以及治疗结果 研究纳入631例新诊断的1 3a级FL患者 中位随访60个月 60例患者发生转化 转化后59 的患者接受R CHOP或类似治疗 接受R CHOP治疗的患者与接受R CHOP治疗的DLBCL患者的OS相似 放射免疫治疗 放射免疫疗法 RIT 指放射性同位素131I托西莫单抗 Bexxar 或90Y替伊莫单抗 Zevalin 与单克隆抗体结合的治疗手段 且耐受性良好 有望在转化型FL中应用对于转化型FL患者 RIT治疗后39 71 的患者达到缓解 最多50 的患者可以达到CR KaminskiMS etal JClinOncol2001 19 19 3918 28 VoseJM etal JClinOncol2000 18 1316 23 DaviesAJ etal JClinOncol2004 22 1469 79 WitzigTE JClinOncol2002 20 10 2453 63 ZelenetzA etal Blood2002 100 357a 新药 来那度胺以及新靶点的抑制剂 由于临床研究中都排除了转化型FL患者 因此这一领域新药研究数据较少有2期研究报道免疫调节药物来那度胺治疗转化型FL患者ORR达57 中位缓解持续时间超过1年 中位PFS为7 7个月2其他新靶点的抑制剂 如AuroraA激酶抑制剂 alisertib BTK抑制剂 ibrutinib PI3K 抑制剂 idelalisib 以及BCL2抑制剂 GDC 0199 ABT199 目前正在惰性和侵袭性淋巴瘤患者进行研究 是转化型FL患者潜在的治疗药物PD 1是B7受体家族中的一员 作为免疫检查点调节剂 一项临床研究评估Pidilizumab 一种抗PD 1的单克隆抗体 在DLBCL患者ASCT后使用的疗效 患者包含了转化型FL患者3 CasuloC etal Blood2015 125 1 40 47 CzuczmanMS etal BrJHaematol2011 154 4 477 481 ArmandP etal JClinOncol 2013 31 33 4199 4206 NCCN指南对转化为DLBCL的治疗方案推荐 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version1 2015 中国FL诊断与治疗指南对t FL治疗的推荐 目前对于转化性FL患者尚无标准的治疗措施 可采用转化后的侵袭性淋巴瘤的治疗方案 既往只接受过温和化疗或未接受过化疗 既往已接受多种化疗方案反复强烈治疗 蒽环类为基础的联合化疗 放疗 化疗 利妥昔单抗 新药临床试验 IFRT 其他化疗方案 应考虑造血干细胞移植 特别ASCT 少数高选择的患者可尝试allo HSCT 化疗敏感再次缓解 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 FL WatchandWait 策略的演变及未来趋势及疑惑 P MAR 2015 03 023ValidUntil2017 03 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 低肿瘤负荷无症状FL患者的定义 目前 主要根据GELF肿瘤负荷标准定义低肿瘤负荷无症状FL患者 不包括以下其中任何一条的未经治疗的FL患者1 RuedaA etal BMCCancer2012 12 210 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version1 2015 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 低肿瘤负荷无症状FL患者的治疗策略 DreylingM etal AnnOncol2014 25Suppl3 iii76 82 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version1 2015 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 WatchandWait 策略的演变 PortlockCS RosenbergSA AnnInternMed1979 90 10 13 HorningSJ RosenbergSA NEnglJMed1984 311 1471 1475 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 WatchandWait 策略的提出 为了分析无症状惰性NHL患者是否需要初始治疗 一项回顾性研究分析了Stanford医学中心的2组患者 延迟治疗组 n 44 无症状患者未接受初始治疗以及初始治疗组 n 112 参加前瞻性的随机临床研究的初治患者 PortlockCS RosenbergSA AnnInternMed1979 90 10 13 44例延迟初始治疗的患者 中位生存时间为121个月 中位至治疗初始的时间为31个月 19例患者3 104个月无需治疗4年时 延迟治疗组 n 44 患者生存比例与初始治疗组 n 112 患者相似 77 3 vs83 2 P 0 60 严密的观察且不接受初始治疗是晚期NHL无症状的患者合理的治疗选择 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 WatchandWait 策略的提出 一项回顾性研究评估1963年 1984年83例晚期低度恶性NHL患者无初始治疗的生存中位随访50个月 5年生存率为82 10年生存率为73 中位生存时间为11年 51例患者由于疾病进展需要接受初始治疗 中位至治疗初始时间为3年 HorningSJ RosenbergSA NEnglJMed1984 311 1471 1475 19 的患者发生组织学转化 而另外131例接受初始治疗的患者中23 发生组织学转化 两组患者中位至转化时间也相似 57个月vs54个月 组织学转化发生率以及中位至转化时间都不受治疗初始的时间影响 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 WatchandWait 策略的演变 PortlockCS RosenbergSA AnnInternMed1979 90 10 13 HorningSJ RosenbergSA NEnglJMed1984 311 1471 1475 YoungRC etal SeminHematol1988 25 suppl2 11 16 RuedaA etal BMCCancer2012 12 210 BriceP etal JClinOncol1997 15 3 1110 1117 ArdeshnaKM etal Lancet2003 362 9383 516 522 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 WatchandWait vs化疗vs干扰素 一项开放III期随机研究入组193例患者比较延迟治疗直至临床出现进展 立即口服烷化剂治疗或生物反应调节剂治疗 干扰素 三种治疗策略治疗低肿瘤负荷的FL患者的疗效中位随访45个月 三种治疗策略FFT FFTF相似 5年OS率也相似 BriceP etal JClinOncol1997 15 3 1110 1117 无治疗 无治疗失败 组1 W W n 66 mFFT 24月组2 泼尼氮芥 n 64 mFFTF 40月组3 干扰素 n 63 mFFTF 35月 P 0 29 5年OS P 0 24 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 WatchandWait vs化疗 一项多中心随机对照研究入组309例无症状的晚期低肿瘤负荷NHL患者 66 为FLI III级 比较立即苯丁酸氮芥治疗 n 158 与观察直至临床进展后使用苯丁酸氮芥 n 151 治疗的疗效中位随访16年 两组患者OS与CCS无显著差异观察组10年随访时19例患者生存且未接受化疗 10年无需接受放疗的患者比例为19 70岁患者为40 ArdeshnaKM etal Lancet2003 362 9383 516 522 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 WatchandWait 策略的演变 PortlockCS RosenbergSA AnnInternMed1979 90 10 13 HorningSJ RosenbergSA NEnglJMed1984 311 1471 1475 YoungRC etal SeminHematol1988 25 suppl2 11 16 GantiA etal Oncology2005 19 213 228 discussion228 233 236 239 RuedaA etal BMCCancer2012 12 210 BriceP etal JClinOncol1997 15 3 1110 1117 ArdeshnaKM etal Lancet2003 362 9383 516 522 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗时代对 WatchandWait 的挑战 基于目前的数据 是否需要改变 WatchandWait 这一治疗模式 Ardeshnaetal的研究中随访时间较短 早期利妥昔单抗干预的长期结果还未知 研究中1个组涉及到早期治疗的开始 所选择的终点还是颇具争议需要长期随访来评估利妥昔单抗早期治疗是否会损害后续免疫化疗缓解需要改变 WatchandWait 治疗策略的主要理由 患者需要克服由于身患恶性肿瘤但未接受治疗而产生的焦虑 由此 Watchandwait 常被称为 watchandworry ArdeshnaKM etal LancetOncol2014 15 4 424 35 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗时代 早期干预治疗患者居多 一项入组2728例新诊断的美国FL患者的大型前瞻性观察性研究评估了单克隆抗体治疗时代FL初始治疗的方案1815例III IV期FL患者中 初始采取观察的患者仅14 5 大部分患者采取早期干预治疗 其中60 采用R CHOP FriedbergJW etal JClinOncol2009 27 1202 1208 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗时代 WatchandWait 的优劣势 无急性毒性事件 无严重的晚期毒性作用 即骨髓增生异常 避免交叉耐药 疾病相关严重并发症的风险 首个治疗周期获得显著疗效的几率降低 疾病转化为侵袭性的风险增加 未接受治疗带来的焦虑 RuedaA etal BMCCancer2012 12 210 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗作为无症状晚期FL患者的初始治疗仍有疑惑 HiddemannW ChesonBD Leukemia2014 28 7 1388 95 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 F2 W Wvs利妥昔单抗治疗低肿瘤负荷FL 一项入组F2研究中120例初始采用W W的FL患者的研究评估了W W方案的治疗结果中位随访64个月 54例患者接受了治疗 W W组患者4年FFTF与另外242例预后良好的接受含利妥昔单抗初始治疗患者相似 79 vs69 P 0 103 5年OS也相似 87 vs88 Solal C lignyP etal JClinOncol2012 30 31 3848 53 TLT 淋巴瘤治疗初始 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 一项以人群为基础的回顾性研究入组LYFO注册中心的286例晚期FL患者评估初始Watchandwait方案的预后中位随访56 5个月 W W患者较非W W患者显著更长 5y OS 89 vs82 P 0 02 中