活性维生素D在CKD继发性甲旁亢中的合理应用PPT课件.ppt

活性维生素D在CKD继发性甲旁亢中的合理应用 1 活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进 SHPT 的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用 内容 2 3 佝偻病 O形畸形 4 5 活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进 SHPT 的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用 内容 6 CKD活性维生素D缺乏的原因 1 25 OH 2D3 肾功能不全高尿酸代谢性酸中毒 7 活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进 SHPT 的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用 内容 8 2005年KDIGO建议将以往的 肾性骨营养不良 及 肾性骨病 范畴扩大为 慢性肾病 CKD 相关性矿物质及骨代谢紊乱 CKD MBD 卜磊 etal ChinJNephrol January2010 Vol 26 No 1 KidneyInternational 2009 76 Suppl113 S3 S8 1 CKD矿物质和骨代谢异常 CKD MBD 9 2 肾性骨病 又称肾性骨营养不良 RenalOsteodystrophy ROD 特指与CKD相关的骨病理学改变 是长期代谢紊乱导致的一系列骨重塑异常的复杂结果 当GFR下降50 时 已有50 CRF患者可出现ROD 当进入透析阶段 几乎100 患者均有ROD 10 3 ROD的分型 1 高转运性骨病 Hightumoverbonedisease 囊性纤维性骨炎Osteitisfibrosa 即甲状旁腺功能亢进性骨病和纤维性骨炎 是CKD经典的骨组织异常 以破骨细胞数量和活性增加 骨髓纤维化和骨转化速率增加为特征2 低转运性骨病 Lowtumoverbonedisease 3 混合性骨营养不良 Mixrenalosteodystrophy 4 2 微球蛋白淀粉样变 2 microglobulinamyloidosis 11 4 CKD继发性甲旁亢 SHPT 的发病机理 肾内分泌功能下降肾外分泌功能下降1 羟化酶抑制高磷血症肾骨化三醇合成减少骨对PTH反应下降钙磷乘积增加肠钙吸收减少骨外钙化低钙血症PTH分泌增加骨转换增加继发性甲旁亢 SHPT 骨吸收增加骨软化肾性骨营养不良 ROD 12 SHPT的促发因素 维生素D缺乏 钙 磷代谢异常 甲状旁腺钙敏感受体 CaSR 表达减少 骨对PTH抵抗 13 活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进 SHPT 的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用 14 1 SHPT的临床表现 1 肌肉骨骼症状骨痛和骨折 疼痛部位多见于腰背部 下肢等 表现为深部剧痛 自发性肌腱撕裂 多发于四头肌 三头肌 跟腱 常发生于行走 下楼梯 和颠倒时 骨骼畸形和生长障碍 常见于小儿尿毒症患者 关节炎和关节周围炎 常表现为类似痛风性关节炎的红 肿 痛 15 皮肤瘙痒 常未见皮疹 钙磷在皮肤沉积所致 皮肤溃疡和组织坏死 少见 发于手指 足趾 股和踝部等 软组织钙化 包括血管 关节周围 内脏 皮下和眼睛等 内脏钙化 常发生于心肌和肺 如广泛的肺钙化引起肺纤维化 SHPT的临床表现 2 16 动脉钙化局部组织缺血坏死 calciplylaxis 躯干或四肢皮肤青紫色改变 进展至溃疡 17 慢性肾衰骨骼外钙化 肺钙化 18 慢性肾衰时严重血管钙化 缺血性坏死 19 动脉钙化局部组织缺血坏死 calciplylaxis 皮肤活检示 血管钙化 血栓形成 20 2 SHPT的诊断 CKD病史 甲旁亢临床表现 低钙 高磷 高镁 血清PTH 血浆1 25 OH 2D3水平 骨形成的生物学标记物 血清碱性磷酸酶 TAB 总活力 骨吸收的生物学标记物 血清胶原分解产物的酸性磷酸酶 甲状旁腺影相学 B超 1cm 骨病理活检 金标准 是唯一可靠的诊断依据 21 血清iPTH或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病 因其水平的显著增高或降低能预测潜在的骨转化水平 1 iPTH 100pg ml 发生无动力性骨病概率为84 2 有转移性钙化的病人要疑为低转运3 用活性维生素D时症状加重要疑为低转运4 iPTH增高提示高转运 22 骨活检是诊断SHPT的金标准 通常取材部位选髂前上棘 用四环素双标记法 适应证有 骨代谢相关生化指标不平行 无法进行诊断 无法解释的骨痛和骨折 严重的 进展的血管钙化 无法解释的高钙血症或低磷血症 怀疑铝或者其它金属过量或者中毒 给予双磷酸盐治疗前 23 活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进 SHPT 的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用 24 新认识 传统观念认为 SHPT的发病机理主要与钙 磷的变化 与活性维生素D代谢异常有关 晚近研究发现很多的细胞因子 生长因子在SHPT的发生 发展中起重要作用 然而细胞因子 生长因子对SHPT发病的确切作用和复杂的调控 以及对诊治的指导意义等问题 尚处于研究阶段 不少问题尚待阐明 尚待我们大家共同关注 加深新认识 25 调控着破骨细胞的产生与功能发挥 调节着肾性骨病的发生 RANK RANKL OPG系统在SHPT骨重塑中的作用 26 RANK RANKL OPG系统的调控IL 1 IL 2 IL 6 TNF a与破骨细胞关系密切IGF I II BP5 EGF TGF 与成骨细胞关系密切它们的异常都与骨的重塑明确有关 成纤维细胞生长因子23 FGF 23 FGF 23属于成纤维细胞生长因子家族 主要在成骨细胞中产生 作用的靶器官主要有肾脏 甲状旁腺 脉络丛 它可以抑制1 羟化酶的活性 导致活性维生素D的生成减少 从而降低血磷 已有研究证实 FGF 23水平和CKD患者CVD患病率和死亡率有关 A级 27 在CKD中 高磷血症 1 25 OH 2D3降低 可以引起PTH升高及甲状旁腺的增生 由于FGF 23降低血磷作用 可以降低PTH水平 对继发性甲状旁腺功能亢进起到抑制作用 研究发现 FGF 23水平可以预测2年后患者患顽固性甲状旁腺功能亢进的机会 在体内及体外试验中发现 FGF 23可以降低PTH的表达 减少其分泌 28 活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进 SHPT 的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用 29 关于CKD MBD患者SHPT治疗的国内外指南 活性维生素D的合理应用 专家协作组 中国2活性维生素D在CKDSHPT中合理应用的专家共识 K DOQI 美国1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南 JSDT 日本3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南 KDIGO 国际性4CKD MBD诊断 评估 预防和治疗的临床实践指南 2003 2005 2006 2009 4份指南均对CKD患者血钙 血磷 血iPTH的监测进行了规范 并就如何使用VitD 控制异常iPTH水平提出了建议 K DOQI 美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议 JSDT 日本透析治疗协会 KDIGO 改善全球肾脏病预后组织 30 SHPT的治疗 治疗的时机 宜早 在CKD3期时即开始 能显著改善肾衰患者的高iPTH水平和骨内纤维化 改善骨病减轻骨痛 并对血钙没有影响 治疗的原则 降磷 调整血钙 降低PTH 早监测 早治疗 防止过度治疗 减少心血管事件发生 减低死亡率 31 2020 1 27 32 DOPPS研究显示CKD患者Ca P PTH达标不理想 直接导致心血管事件增加 TheDOPPSReport 33 控制高磷 SHPT的治疗 调整血钙 应用活性维生素D 钙敏感受体激动剂 手术治疗 甲状旁腺酒精注射术 34 一 积极控制高血磷 1 P Ca PTH耐受 骨化三醇抵抗 骨化三醇 PTH分泌增加 甲状旁腺细胞增生 转移性钙化 死亡率 高血磷是引起与加重SHPT的重要原因纠正高血磷是VD治疗的前提 基础 高血磷是引起骨外异位钙化的重要因素高血磷是CKD心血管并发症发生与死亡率上升的危险 重要性 35 36 目标范围 Ca P 55mg2 dL2 4 52mmol2 L2 血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙 血清总Ca 0 8 4 白蛋白浓度g dl 37 降磷的新办法 是一种含阳离子的多聚体 盐酸多聚丙烯酰胺 第一个被用于血透病员中既不含钙 又不含铝的磷结合剂 口服后不被吸收 不进入血液 但可结合进入肠道饮食中的磷 减少磷的吸收 从而降低病人的血磷 1 低蛋白 低磷 饮食 开同 0 5 0 6克蛋白 Kg d 1Tab开同 5kg d 2 司维拉姆 Sevelamer 磷能解 Renagel 38 3 其他在研制中的新型磷结合剂 稳态多核氢氧化铁 StabilizedpolynuclearIronhydroxide 碳酸镧 LanthanumCarbonate 烟酸前体 Nicertrol 4 一种处理高血磷的简便可行的方法 低钙透析液 口服碳酸钙 方法 低钙透析液之浓度1 25mmol l 碳酸钙的补充 血钙 2 37mmol l 口服碳酸钙500mgBid血钙 2 37mmol l 口服碳酸钙500mgBid 血透当日再加服500mgBid 39 低蛋白血症时需校正钙值校正公式 钙 总钙mg dl 0 8 4 血清蛋白g dl 强调 高钙 转移性钙化 心血管钙化 死亡率增加当血Ca 10 5mg dl 2 62mmol L 即诊断为高血钙症 二 调整血钙 纠正低血钙 防止高血钙 40 三 活性维生素D的应用 根据CKD的不同分期及iPTH水平选用不同的治疗方法 合理应用活性维生素D 当血清25 OH D3 30ng ml需补充维生素D 原则 以最小的活性维生素D剂量 维持血PTH Ca P在合适的目标范围 避免不良反应 41 1 羟化酶 抑制PTH过度分泌 抑制骨吸收 促进骨形成 增加骨量 防止骨折 骨吸收 过度分泌 血钙 促进肠道对钙的吸收 间接抑制PTH 25 羟化酶 促进肾小管对钙的重吸收 VitaminD3 阿法骨化醇 肝 25 OH D3 肾 1 25 OH 2D3 低血钙 小肠 骨 PTH 甲状旁腺 活性维生素D作用机制 42 维生素D VitD 水平的监测K DOQI指南与KDIGO指南的比较 观察性研究显示VitD水平低与临床预后不良有关 因此K DOQI指南和KDIGO指南均提及VitD的监测 43 适应证 血清25 OH D3低于30ng ml强调用药前必须纠正钙磷水平 使Ca 9 5mg dl 2 5mmol L P 4 6mg dl 2 26mmol L Ca P 55mg2 dl2无肾功能迅速恶化 愿接受随访的患者 44 CKD3 5期非透析患者 在纠正了可变因素后 血清iPTH仍进行性升高 建议给予活性维生素D或维生素D类似物 当透析患者血清iPTH 300pg ml 开始应用活性维生素D或维生素D类似物 当出现持续的高磷血症或校正血钙水平 10 2mg dl 要暂停使用 若血浆iPTH水平下降到靶目标值低限之下 则停止使用活性维生素D 45 常用活性维生素D的种类 46 骨化三醇和1a 骨化醇 骨化三醇服用后直接与小肠上的1 25 OH 2D3受体结合 从而激发钙吸收 伴随潜在的高钙危险 应避免同时服用过多钙剂 1a 骨化醇在肠道没有活性 经肝代谢才具活性 发生高钙危险相对小 在骨中可直接活化 骨组织亲和力强 每天一次服用或者冲击治疗安全 方便 半衰期长 降PTH效果更好 因用量可较大 47 使用方法 晚上睡前服用 可减少高钙发生率 活性维生素D的合理应用 专家协作组 中华肾脏病杂志2005年11月第21卷第11期 48 目标范围 不同的CKD分期 目标范围不同 Ca P 55mg2 dL2 4 52mmol2 L2 血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙 血清总Ca 0 8 4 白蛋白浓度g dl 49 小剂量持续疗法 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 ChinJNephrol Nov 2005 Vol21 No 11 50 大剂量间歇疗法 冲击疗法 以最小的活性VitD维持Ca P PTH在目标范围 避免不良反应 51 血iPTH 钙 磷的监测 iPTH低至各期目标值 血清总钙 9 5mg dl 血清磷 4 6mg dl停止治疗 待上述各值恢复后 从半量 52 目前存在的问题 不检测血清iPTH 凡CRF即用活性维生素D 此危害是 诱发无动力性骨病 致成软组织钙化未将血磷水平及钙磷乘积达许可范围 就开始治疗不知道不同CKD分期 血清iPTH指标及治疗目标值不同不知道冲击治疗剂量要参考iPTH水平 低转运行骨病包括软骨病及无动力性骨病 软骨病系缺乏骨化三醇造成 也需给予骨化三醇 但无动力性骨病不但不能用骨化三醇 它还是滥用骨化三醇导致甲状旁腺功能低下形成的严重后果 53 副作用与对策 最常见的副作用 高钙血症 转移性钙化iPTH低于目标值可增加动力缺失型骨病的发生 对策 严密监测钙 磷 甲状旁腺素 血磷高 积极降磷 血钙高 减少或停用含钙的磷结合剂 用低钙透析液 1 25mmol L 停用活性维生素D 血钙正常后再用 5期CKDPTH不宜抑制过低 维持在150 300pg ml为宜建议活性维生素D于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药 54 活性维生素D在透析病人中的应用 特点 高钙 高磷 高钙磷乘积 高PTH目前多用含钙的磷结合剂 限制了活性维生素D的应用 透析液多为高钙 1 75mmol L 建议 低钙透析加含钙的磷结合剂 使磷下降至正常 钙保持正常范围的低限 使活性维生素D可以应用但要注意少部分人低钙透析可引起PTH增高要注意监测 55 2009年KDIGO临床指南 新观点 为防止血管钙化摄入钙从 2000mg 日降至1400mg 日不同CKD分期 血清iPTH指标及治疗目标值不同血钙 8 5mg dl死亡率反而上升低血磷 7mg dl时都能安全使用活性维生素D 既往为3 5 5 5mg dl 钙磷乘积40 75mg2 dl2时应用活性维生素D是安全的活性维生素D可以降低CKD患者的死亡率 却独立于甲状旁腺激素的水平 56 骨化三醇和阿法骨化醇的非传统作用 肾脏保护作用心血管效应 防止心血管钙化 抗血栓 防止心室肥大