炎症反应的双通道.ppt

Slide1 哮喘症状由尚未被控制的气道炎症所致炎症反应的双通道 Slide2 AdaptedfromNationalInstitutesofHealthGlobalInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention APocketGuideforPhysiciansandNurses PublicationNo 95 3659B Bethesda MD NationalInstitutesofHealth 1998 BjermerLRespirMed2001 95 703 719 炎症反应在哮喘中的重要性 哮喘本质上是一种炎症反应疾病炎症反应导致气管收缩及气道高反应性 从而产生症状对轻中度哮喘病人应首先进行控制炎症的治疗 Slide3 抑制多种炎症介质细胞因子粘附分子可诱导的酶对炎性反应的多种作用 AdaptedfromPeters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 suppl1 S37 S48 炎症反应的双通道皮质激素的作用 Slide4 尽管使用了吸入激素 气道炎症仍持续存在 ICS inhaledcorticosteroids OCS ICS receivedoralcorticosteroidswithorwithoutICSAdaptedfromLouisRetalAmJRespirCritCareMed2000 161 9 16 20 00010 0001 000100101 Eosinophil 103 gsputum Controlgroup 轻到中度哮喘 ICSlow dose n 10 ICShigh dose n 15 OCS n 10 OCS ICS n 7 重度哮喘 n 74 Slide5 白三烯 其它炎性介质 Thisslideisanartisticrendition AdaptedfromHolgateST Peters GoldenMJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S1 S4 HolgateSTetalJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S18 S36 HendersonWRJretalAmJRespirCritCareMed2002 165 108 116 Peters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S37 S42 VarnerAE LemanskeRFJr InAsthmaandRhinitis Oxford UK BlackwellScience 2000 1172 1185 无炎症反应 炎症反应 哮喘 白三烯 在哮喘早期及疾病全程中的重要性 Slide6 炎症反应的双通道半胱氨酰白三烯受体的表达 Neutrophil Monocyte Macrophage Basophil Pluripotenthemopoieticstemcell TCells Eosinophil BLymphocyte CCR3 CD4 CD8 CD19 M CSF GM CSF IL 3 LTC4 LTD4 LTE4 LN5 MastCell LTC4 LTD4 LTE4 M CSF GM CSF IL 5 IL 3 GM CSF LTC4 LTD4 LTE4 CD14 IL5R AdaptedfromFigueroaDJetalAmJRespirCritCareMed2001 163 226 233 MelloretalProcNatlAcadSciUSA2001 98 7964 7969 CysLT1R CD34 Slide7 炎症反应的双通道半胱氨酰白三烯在炎性细胞受体上的作用 嗜酸细胞 肺巨噬细胞 Smooth musclecell B淋巴细胞 CysLT cysteinylleukotriene PBMC peripheralbloodmononuclearcellsAdaptedfromFigueroaDJetalAmJRespirCritCareMed2001 163 226 233 单核细胞 Slide8 AdaptedfromPeters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 suppl1 S37 S48 炎症反应的双通道白三烯是强大的炎症介质 其它介质受体 其它介质 光胱氨酰白三烯受体 光胱氨酰白三烯 Slide9 AdaptedfromHayDWPetalTrendsPharmacolSci1995 16 304 309 炎症细胞 肥大细胞 嗜酸性细胞 感觉神经 C纤维 CysLTs 水肿 血管 粘液转运减少 嗜酸性细胞内流 阳离子蛋白释放 上皮细胞损伤 收缩和增生 粘液分泌增多 气道上皮 炎症反应的双通道半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用 Slide10 p NSbetweengroupsAdaptedfromO ShaughnessyKMetalAmRevRespirDis1993 147 1472 1476 18 7 201612840 UrinaryLTE4excretion ng mmolcreatinine 18 4 Placebo Fluticasonepropionate 吸入丙酸氟替卡松对尿中白三烯量的影响 1000 g 虽然氟替卡松明显改善了过敏原诱导的支气管狭窄 p 0 02 但在降低尿LTE4浓度方面无显著效果 治疗期14天 洗脱期21天后交叉 最后一天过敏原刺激 N 10 Slide11 p 0 05vs baselineAdaptedfromDworskiRetalAmJRespirCritCareMed1994 149 953 959 0 30 20 10 UrinaryLTE4 ng mgcreatinine Post allergenchallenge Baseline ControlPrednisone 口服强的松对尿中白三烯量的影响 Slide12 p 0 02vs normalindividuals p 0 05vs normalindividualsAdaptedfromPavordIDetalAmJRespirCritCareMed1999 160 1905 1909SputumCysLTlevels ng ml Controls控制 n 10 6 4 Allpatientswithasthma所有哮喘患者 n 26 9 4 Patientswithpersistentasthma持续性哮喘 n 10 11 4 Patientswithacuteattacks急性发作 n 12 13 吸入糖皮质激素对痰中白三烯水平的影响 Slide13 LABA long actingbeta2agonistAdaptedfromCurrieGPetalAmJRespirCritCareMed inpress 0 100 200 Changeineosinophils 106 L fromrun in ICS LABA Montelukast ICS LABA ICS ICS Montelukast p 0 05 p 0 05 而白三烯受体拮抗剂孟鲁司特在ICS基础上可进一步减少气道炎症 炎症反应的双通道长效 2受体激动剂不具有抗炎作用 Slide14 p 0 05comparedwithbeclomethasoneAdaptedfromLaVioletteMetalAmJRespirCritCareMed1999 160 1862 1868 0 120 100 080 060 040 020 Eosinophilcounts changefrombaseline 103 l Placebo Beclomethasone Montelukast beclomethasone Montelukast 1 Treatmentgroup 同时针对炎症双通道的治疗可更好控制哮喘炎症 炎症反应的双通道白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可进一步减少气道炎症 Slide15 blocksteroid sensitivemediators blockstheeffectsofCysLTs 吸入激素 孟鲁司特 白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合 作用于炎症反应的双通道 Thesliderepresentsanartisticrendition AdaptedfromPeters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S37 S42 BisgaardHAllergy2001 56 suppl66 7 11 对类固醇敏感的介质playakeyroleinasthmaticinflammation 光胱氨酰白三烯playakeyroleinasthmaticinflammation 类固醇不能抑制有症状的哮喘病人气道中的半胱氨酰白三烯的形成 双通道 Slide16 抑制多种用炎症介质 TNF IL 6 粘附分子 抑制炎症反应过程通过白三烯通道通过对激素敏感的通道 LTRAs leukotrienereceptorantagonistsAdaptedfromPeters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 suppl1 S37 S48 炎症反应的双通道白三烯受体拮抗剂的作用 Slide17 18 阿司匹林哮喘的发病机制 花生四烯酸环氧化酶脂氧化酶 COX 5 LO 前列腺素白三烯 LTC4合成酶 19 阿司匹林哮喘的治疗与管理 避免使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药 NSAIDs 脱敏治疗白三烯受体拮抗剂及合成阻断剂鼻部疾病的治疗 20 避免使用相关类药物 COX 1和COX 2的抑制剂 在首次接触该药时 与低激发剂量发生交叉反应 吲哚美辛或消炎痛 布洛芬等COX 1和COX 2的弱抑制剂 少部分患者与高剂量的这些药发生交叉反应 对乙酰氨基酚 扑热息痛 双水杨酸等相对的COX 2抑制剂和弱COX 1抑制剂 只在高剂量时反生交叉反应且症状相对较轻 尼美舒利和美洛昔康选择性COX 2抑制剂 理论上讲不应该发生交叉反应 但还未进行研究 celecoxib rofecoxib 阿司匹林哮喘的治疗与管理 Slide21 IMPACT研究一项比较ICS治疗未达控制的慢性哮喘患者联用白三烯调节剂Vs 联用沙美特罗对哮喘控制的疗效 Slide22 IMPACT研究研究设计和目的 MP 孟鲁司特钠安慰剂 SP 沙美特罗安慰剂 10 BjermerL BisgaardH BousquetJ etal Montelukastorsalmeterolcombinedwithaninhaledsteroidinadultasthma designandrationaleofarandomized double blindcomparativestudy theIMPACTInvestigationofMontelukastasaPartnerAgentforComplementaryTherapy trial RespirMed 2000 94 612 621 11 BjermerL BisgaardH BousquetJ etal Montelukastandfluticasonecomparedwithsalmeterolandfluticasoneinprotectingagainstasthmaexacerbationinadults oneyear doubleblind randomised comparativetrial BMJ 2003 327 891 895 IMPACT是一个为期52周 随机双盲 双模拟 平行组 多中心研究 4周导入期 1期 48周双盲治疗期 2期 共1490例患者 钠 主要研究终点为至少一次哮喘急性发作的患者百分比 Slide23 与基线相比 痰嗜酸性粒细胞评分 0 3分 a孟鲁司特钠10mg 氟替卡松200ug b沙美特罗100ug 氟替卡松200mg 痰液分析在所有参加IMPACT研究的的芬兰中心的病人中进行 孟鲁司特钠 氟替卡松 n 25 a 沙美特罗 氟替卡松 n 16 b 在对41例病人的亚组分析显示 孟鲁司特钠显著降低痰中嗜酸性粒细胞计数 IMPACT研究顺尔宁 孟鲁司特钠 氟替卡松 较沙美特罗 氟替卡松更显著降低痰嗜酸性粒细胞 11 BjermerL BisgaardH BousquetJ etal Montelukastandfluticasonecomparedwithsalmeterolandfluticasoneinprotectingagainstasthmaexacerbationinadults oneyear doubleblind randomised comparativetrial BMJ 2003 327 891 895 Slide24 与基线相比 48周血嗜酸性粒细胞计数平均改变 x103 L a孟鲁司特钠10mg 氟替卡松200ug P 0 04 0 001 b沙美特罗100ug 氟替卡松200ug P 0 01 0 01 数值表示为与基线相比的最小二乘均数 P 值为两组间差异 两组基线值 0 3x103 mL 孟鲁司特钠 氟替卡松 n 747 a 沙美特罗 氟替卡松 n 743 b 0 05 0 04 0 03 0 02 0 01 0 IMPACT研究顺尔宁 孟鲁司特钠 氟替卡松 较沙美特罗 氟替卡松更显著降低血嗜酸性粒细胞 0 04 P 0 001vs 基线 0 01 P 0 05vs 基线 P 0 011 11 BjermerL BisgaardH BousquetJ etal Montelukastandfluticasonecomparedwithsalmeterolandflutic