药剂学 制药工程.docx

散剂-系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。 特点: 粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快； 外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用； 贮存、运输、携带比较方便； 制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。 制备工艺 ： 物料前处理粉碎过筛混合分剂量质量检查包装储存细粉、最细粉散剂的应用：细粉：内服给药 最细粉：外用给药粉碎的目的：减少粒径，增加比表面积，为制剂提供所需粒径的物料。粉碎操作的意义：有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均匀；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；有助于从天然药物中提取有效成分等。混合影响因素：物料粉体性质 设备类型 操作条件 离析 措施：组分的比例： 采用逐级稀释法 组分的密度： 密度小者先放入，再放入密度大 并选择适宜的混合时间。组分的粘附性与带电性 ：一般应将量大或不易吸附的垫底，量少或易吸附者后加入。 带电 通常可加少量表面活性剂 。 含液体或易吸湿性的组分： 如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体。 若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决。形成低共熔混合物的组分：将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象，称做低共熔现象。常尽量避免形成低共熔物的混合比。颗粒剂是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂特点：（1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；（2）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；（3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性；（4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。 制备工艺：（制软材的要求：手握成团，轻压即散）胶囊剂 系指药物装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。特点：（1）能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性；（2）药物在体内起效快；（3）液体药物的固体剂型化；4）可延缓药物的释放和定位释药制备方法：一、软胶囊 常用滴制法和压制法制备软胶囊 (1)滴制法：滴制法由具双层滴头的滴丸机完成。滴制时，胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量。 2)压制法：目前生产上主要采用旋转模压法。二、肠溶胶囊 （1）一种是先将胶囊填充物制成肠溶性，即将药物与辅料制成颗粒或小丸以肠溶性材料包衣后，填充于胶囊而制成。（2 ）另一种方法是使胶囊壳具有肠溶性而制成肠溶胶囊。常见的方法为甲醛浸渍法和肠溶包衣法。甲醛浸渍法： 使其肠溶性极不稳定。肠溶包衣法：其肠溶性较稳定。片剂：药物与药用辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状固体制剂。优点:剂量准确，应用方便; 性质稳定; 体积小，携带运输和贮存方便;包衣技术，避免不良 嗅味;生产自动化程度高、成本低;可以制成不同类型的片剂缺点: 年龄：儿童 疾病状态：昏迷病人 物溶出度和生物利用度低：辅料 药物含量变化：挥发性成分分类：（1）按生产方法分类： 普通片（素片）、 包衣片（糖衣片、薄膜衣片）、 多层片（双层片、三层片、包心片） （2）按给药途径分类： 口服用片剂、 口腔用片剂、 外用片剂、皮下给药片剂口服用片剂的特点口服用片剂：普通片、包衣片、泡腾片、咀嚼片、分散片、多层片、缓控释片、口腔速崩片1.糖衣片：不适合糖尿病患者 2. 泡腾片：色香味俱佳，易被接受；适用于儿童、老年人及服用药片困难的患者 3. 咀嚼片：加速崩解困难的药物溶解，保证口服后的局部疗效；4. 分散片：分散片加水分散后饮用，也可咀嚼吞服；5多层片：避免复方药物的配伍变化，使药片在体内兼有速效与长效的作用；6.缓控释片：具有血药浓度平稳、服药次数少、治疗作用时间长等优点7. 口腔速崩片：口腔内迅速崩解或溶解，吞咽后发挥全身作用的片剂辅料的作用：辅料：常分为四大类：填充剂或稀释剂、黏合剂、崩解剂、和润滑剂。 1. 稀释剂（填充剂）：用来填充片剂的重量或体积 2. 湿润剂：药物或辅料本身具有黏性，只需加入适当的液体将其固有的黏性诱发出来，加入的液体称为湿润剂。黏合剂：药物粉末本身不具有黏性或黏性较小，需要加入黏性物质使其黏合起来，加入的黏性物质称为黏合剂及常见的辅料 3.崩解剂：崩解剂：使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质 4.润滑剂：助流剂，降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质,减少重量差异；抗黏剂，防止原辅料黏着于冲头表面的物质,保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁；润滑剂：降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物； ,保证压片时应力分布均匀，防止裂片等淀粉多功能辅料：1.在吸收液体药物时吸收剂 2.在使药物分散上又是稀释剂 3.在使药物成型上是黏合剂，而在成型服用后，在胃肠中吸收胃肠液而膨胀崩解，又是崩解剂。羟甲基纤维素钠（CMC-Na）： 易溶于水，黏性很强，与主药混合均匀后，可干法直接压片，用于可压性较差的药物。 常用浓度为l-2%。（黏合剂）低取代羟丙基纤维素（LHPC）：表面积和孔隙度大，吸水膨胀率500-720%，崩解性能好。崩解后的颗粒细小，利于药物溶出 。用量一般为2-5%（崩解剂）硬脂酸镁：性能优良，易与颗粒混匀，减少颗粒与冲模之间的摩擦力，压片后片面光洁美观，应用最广。用量一般为0.1-1%，用量过大时，由于疏水性会使片剂崩解迟缓。不宜用于含水杨酸、某些维生素及多数生物碱类药物片剂。（润滑剂）滑石粉：可减低颗粒表面的粗糙性，为优良的助流剂，抗黏效果也好。常用量一般为0.1-3%，最多不要超过5%。常与硬脂酸镁合用。（润滑剂）崩解剂的作用机理：崩解剂具有强吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，有利于片剂中主药的溶解和吸收，并达到有效的生物利用度。机理：毛细管作用、膨胀作用、产气作用、润湿热作用加入方法不同对崩解及溶出的影响：崩解能力：外加内外加内加 溶出：内外加内加外加湿法制粒压片：粉碎 过筛 混合 制软材 制粒 干燥 整粒 混合 压片黏合剂润滑剂 填充剂外加法崩解剂润滑剂外加法崩解剂 制粒的方法：摇摆式制粒法、一步制粒法、喷雾干燥制粒法、高速搅拌制粒法干燥设备：常压箱式干燥器、流化床干燥机、喷雾干燥机、红外干燥机、微波干燥机等整粒与混合：1.处方中有挥发油类物质：先从干颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，再与干颗粒混匀；2.处方中主药的剂量很小或对湿、热不稳定：先制成不含药的空白干颗粒，然后加入主药（溶于乙醇喷洒在干颗粒上），即“空白颗粒法”压片方法：冲模冲头指的是上冲、下冲和硬度；其调节装置调节的是上、下冲的位移幅度，其中压力调节器负责调节上冲下降到模孔中的深度，深度愈大，则加压时上、下冲间的距离越近，压力愈大；片重调节器负责调节下冲下降的位置，位置愈低，模孔中容纳的颗粒愈多，则片重愈大；出片调节器负责调节下冲抬起的高度，使之恰好与模圈的上缘相平，从而把压成的片剂顺利地顶出模孔。适用范围：（1）干法制粒压片：湿、热不稳定，有吸湿性或流动性差（2）直接粉末压片、空白颗粒压片：湿、热不稳定且剂量小（25mg）（3）结晶压片：结晶性或颗粒性药物 流动性、可压性好（4）湿法制粒压片：湿、热稳定片剂成型的影响因素：1.压缩成形性：塑性：塑性大，可压性好，弹性：弹性大，可压性差2. 药物的熔点及结晶形态：熔点低，易形成固体桥，片剂硬度大；立方晶系、树枝状结晶，可压性好；鳞片状或针状结晶，可压性差3. 黏合剂和润滑剂：黏合剂用量大，片剂成型性好，硬度大；过大，导致崩解慢、溶出慢；润滑剂用量过大，导致颗粒间的结合力弱，硬度差4. 水分：适量的水分，有利于片剂成型。5. 压力：压力越大，颗粒间距离越近，结合力越强，硬度越大；当压力超过一定范围后，对片剂硬度的影响减小，甚至出现裂片。片剂制备发生的问题及解决方法：1.裂片：调整处方，增加塑性强的辅料，改善颗粒的压缩成型性适当降低压力增加压缩时间使颗粒中含适量的水分加入优质的润滑剂和助流剂等改善压力的分布2.松片：另选黏性较强的黏合剂或润湿剂可与含水量较多的颗粒掺合压片加入黏合性强的黏合剂应适当增大压力或调换冲头3.黏冲：原因：颗粒不够干燥、物料易于吸湿；润滑剂选择不当及冲头表面不光洁等，根据实际情况确定原因并解决4.片重差异超限：原因：颗粒粒径不均匀；颗粒流动性不好；下冲上下移动时不灵活或冲头与模孔吻合性不好；加料斗内颗粒时多时少，保持加料斗内始终有1/3量以上的颗粒 5.崩解迟缓：原辅料可压性：可压性越大，颗粒间空隙越小，片剂硬度越大，崩解缓慢颗粒硬度：小，易被粉碎，片剂空隙率小，崩解缓慢压力片：压力较大，空隙率小，崩解缓慢表面活性剂：疏水性药物，增加润湿性，加速崩解； 易湿润药物，降低表面张力，不利于水分的透入，崩解缓慢润滑剂：疏水性润滑剂，影响润湿性，崩解缓慢黏合剂：黏合性越大，崩解越慢崩解剂：外加、内加、内外加6.含量不均匀：1）混合不均匀：采用逐级稀释法主药与辅料粒子大小相差较大，应将两者进行粉碎，使各成分粒子相差较小粒子形态，粒子间摩擦力大，一旦混匀后不易分离 小剂量药物分散在空白颗粒时，由于颗粒粒径不同，导致空隙率不同，吸收药物有较大差异 2）可溶性成分迁移采用箱式干燥时，经常翻动颗粒，减少颗粒间的迁移；采用流化床干燥法 包衣的目的： 避光、防潮，以提高药物的稳定性； 遮盖不良气味，增加患者的顺应性； 隔离配伍禁忌成分； 采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，提高用药的安全性 包衣后表面光洁，提高流动性； 提高美观度； 改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。包衣种类：糖衣，薄膜衣（胃溶型、肠溶型和水不溶型）包衣的方法：滚转包衣法、流化包衣法、压制包衣法糖包衣的工序：片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光 薄膜衣的种类及常见的材料:1.胃溶型（羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、丙烯酸树脂类）2.肠溶型(羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP) 等) 3 .水不溶型（醋酸纤维素、乙基纤维素（EC）微丸：是指将药物溶解、分散在球形或类球形基质骨架中或吸附在基质骨架上的实体小球。直径在0. 5-3.5mm特点：提高生物利用度；达到理想的释药速率；释药的重现性和一致性好；吸收具有良好的重现性；增加稳定性；粒径均匀，流动性好，不易压碎；能掩盖不适气味。骨架小丸的形成机理及释药机理：骨架小丸是经过以下四步完成的：成核、聚结、层结、磨蚀转移过程即成型。四个过程相互渗透、相互作用。膜控小丸的形成机理及释药机理：1.包亲水薄膜衣的微丸 吸水溶胀形成凝胶屏障控制药物释放2.包不溶性薄膜衣的微丸 通过包衣聚合物上交联的聚合物间存在分子大小的孔隙，药物经溶解、分配进入并通过这些孔隙扩散3.微孔膜包衣的微丸 微丸衣膜中加入致孔剂，遇消化液溶解或脱落，微丸衣膜上形成无数孔道滴丸常见的基质和冷凝液以及选择（如：速释滴丸的制备需要哪种类型的基质和冷凝液）？滴丸基质的要求：1.与主药不发生反应，不影响主药的疗效和检测2.熔点较低，但在室温下又能凝固成固体，加入一定量的药物后仍然能够保持上述性质3.对人体无害。常用基质：水溶性基质：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、泊洛沙姆等；非水溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、氢化植物油、十八醇等。混合基质：增大药物融化时的溶解量，调节溶散时限，有利于滴丸成型，常用PEG6000加适量硬脂酸。 滴丸冷却液的要求：1.化学惰性：不溶解主药和基质，不发生反应 ；2. 密度适宜：应与液滴的密度接近，使滴丸缓缓下沉或上浮，充分凝固，丸形圆整。 3.粘度适宜：使液滴与冷却液间的黏力小于液滴的内聚力，收缩凝固成丸。常用冷凝液：水溶性冷凝液：水及不同浓度乙醇、稀酸溶液等，适于非水溶性基质滴丸；非水溶性冷凝液：液状石蜡、二甲基硅油、植物油或其混合物等，适于水溶性基质滴丸。滴丸的制备工艺影响滴丸成型的因素：（一）丸重：1. 滴管口径内径：在一定范围内，管内径大则丸较重。但内径过大时药液不能充满管口，反而造成重量差异。管壁厚度：初滴时，丸重决定于滴出口的内径，随后药液对管壁的湿润面越来越大，圆周也逐渐增大，增加重量差异。研究表明，将滴出口的管壁减为0.2mm以下，可使丸重稳定。2. 温度温度降低时，药液的表面张力显著增大，丸重也增加。温度降低时，药液的黏滞度增大，能充满较大的滴管口，丸重增加。操作过程应保持恒温。3. 滴出口与冷却剂的距离：不宜5cm。距离过大，液滴会因重力作用而被撞成细小液滴，产生重量差异。（也影响圆整度）（二）圆整度 1. 液滴的大小：单位重量下液滴越小，圆整度越好2. 液滴在冷却剂中的移动速度：速度越快，受的力越大，形状越扁；可减小液滴与冷却剂的比重差；增大冷却剂的黏滞度。3. 冷却剂的温度：液滴经空气滴至冷却剂表面时，被撞成扁球状并带有空气，在下降时逐渐收缩成球形并逸出气泡。若液滴冷却过快，空气来不及逸出产生空洞、拖尾，则丸粒不圆整。梯度冷却法（40-50, 20-30, 4-10）（三）溶散时限滴丸在储存过程中可出现溶出速度变慢的现象。其原因是在熔融状态时药物在基质中形成过饱和溶液，在放置过程中药物由原来的分子或无定型状态逐渐析出结晶而使溶出变慢。可采用降低药物浓度的方法解决。如：灰黄霉素固体分散体在浓度5%时，储存期间不会转变成溶出速度慢的结晶。 中药丸剂系指药材细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂分类：蜜丸、水蜜丸、浓缩丸、糊丸、水丸优点：（1）释药缓慢，作用缓和持久，毒副作用较化学药小；（2）能较多地容纳半固体或液体药物；（3）贵重、芳香剂不宜久煎的药物宜制成丸剂使用；（4）包衣丸剂可掩盖药物的不良臭味，提高药物的稳定性、增加美观；（5）制法简便，所需设备较简单。缺点：（1）服用量大、小儿吞服困难、不适合急症用药；（2）生物利用度较低；（3）质量标准不完善，有效成分含量不稳定；（4）制作技术不当时，其溶散时限难以控制，易受微生物污染而生霉变质。辅料（蜂蜜的种类）：生蜂蜜使用前必须加热炼制成炼蜜。嫩蜜：适用于黏性较强的药粉制丸；中蜜：适用于黏性适中的药粉制丸； 老蜜：适用于黏性较差的药粉制丸制备方法（塑制法和泛制法）（一）塑制法：将药材粉末与适宜的辅料（主要是润湿剂或黏合剂）混合制成可塑性的丸块，再经搓条、分割及搓圆制成丸剂。适用于蜜丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、水蜜丸（二）泛制法：将药物粉末与润湿剂或黏合剂交替加入适宜的设备内，使药丸逐层增大的方法。 适用于水丸、水蜜丸、浓缩丸、糊丸等 液体制剂 ：是指将药物（s、l、g）以不同的分散方法（溶解、胶溶、乳化、混悬等方法）和不同的分散程度（包括离子、分子、胶粒、液滴和微粒状态）分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。优点： 药物的分散度大，吸收快； 给药途径广泛，可内服，也可外用； 易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者； 体内分散面大，能减少某些药物的刺激性； 某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高生物利用度。缺点： 药物的化学稳定性问题 液体制剂的物理稳定性问题 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便； 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，而且提高成本。分类：（一） 按分散系统分类1. 均相液体制剂 （单相分散体系 热力学稳定体系）（1）低分子溶液剂 （2）高分子溶液剂2. 非均相液体制剂（多相分散体系 热力学不稳定体系）（1）溶胶剂（2）乳剂（3）混悬剂（二） 按给药途径和应用方法分类 1. 内服液体制剂 2. 外用液体制剂常见的溶剂：极性：甘油、 水、二甲基亚砜半极性：乙醇、 丙二醇、聚乙二醇非极性：脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯常见的附加剂：防腐剂：对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐矫味剂、着色剂影响药物溶解度的因素：1.药物的极性2.溶剂3.温度4.粒子大小5.晶型6.pH值与同离子效应7.混合溶剂的影响8.添加物的影响（助溶剂、增溶剂）增加溶解度的方法：1，结构改造、成盐2.应用潜溶剂3.加入助溶剂4.使用增溶剂低分子溶液剂的种类：低分子溶液剂系指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。种类：溶液剂 、糖浆剂 、芳香水剂 、醑剂 、甘油剂 、涂剂 、酊剂 溶液剂、芳香水剂、糖浆剂可选溶剂：溶液剂：水；芳香水剂：乙醇和水混合溶剂； 糖浆剂：蔗糖水溶液、单糖浆溶液剂配制注意事项高分子溶液剂：指高分子化合物以分子或离子形式溶解于溶剂中制成的均匀分散的均相液体制剂。属于热力学和动力学稳定体系性质（荷电性、聚结性）1.高分子的荷电性: 高分子溶液中高分子化合物结构的某些基团因解离而带电。某些高分子化合物所带电荷受溶液pH值的影响。2. 高分子溶液的聚结特性: 高分子能溶于水主要是含有大量亲水基能形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物之间发生凝聚，使溶液处于稳定状态影响聚结因素：盐析，如：加入电解质；脱水剂，如：乙醇、丙酮；絮凝剂、中和电荷，加入电荷相反物质制备方法：采用溶解法有限溶胀：水分子与高分子的亲水基团发生水化作用而使体积膨胀，使高分子空隙间充满水分子无限溶胀（溶解）：高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液。常需搅拌或加热溶胶剂系固体药物以多分子聚集体作为分散相分散在液体分散介质中所形成的非均相液体分散体系，亦称疏水性胶体溶液。属于热力学不稳定体系。粒径大小1100nm。双电层结构（吸附层和扩散层）：混悬剂的特点、稳定性及适用范围：系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。（0.510m）适用范围：1.难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；2.药物的剂量超过了溶解度而不能以均相溶液剂形式应用时； 3.产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等4. 毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂稳定性：动力学不稳定性（重力作用沉降） 热力学不稳定性（分散度高聚结不稳定性）混悬剂常用的稳定剂：助悬剂（甘油、糖浆）、湿润剂（硫磺、阿司匹林）、絮凝剂评定混悬剂质量的方法：1. 沉降容积比：沉降容积比：是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。 F =V/V0=H/H0 F值在10之间，F值愈大，表明混悬剂就愈稳定。2. 絮凝度：F/F 表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数， b值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。3.微粒大小的测定4.重新分散实验5.电位测定6.流变学测定7中国药典相关检查项目乳剂 ：系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系特征：热力学不稳定体系聚集； 动力学不稳定体系沉降或漂浮种类：基本型：O（内）/W（外） （水包油）、W/O 复合型：W/O/W、O/W/O乳化剂的分类：1.表面活性剂类2. 天然高分子化合物3. 固体粉末类选用原则：1.根据所制备乳剂的类型：O/W型选O/W型乳化剂 W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂2. 3.亲水亲油平衡值（HLB值）：将HLB值范围限定在040，非离子型表面活性剂在120间。 HLB值亲水性 亲油性混合乳化剂的HLB有加合性HLB值在818范围适合O/W型乳化剂，3-6 适合W/O型乳化剂乳剂的制备方法（干胶法制备鱼肝油乳）： 乳剂的稳定性（絮凝、分层等如何解决）：减慢分层速度方法：1）减小乳滴的粒径，2）增加分散介质的粘度，3）降低分散相与分散介质间的密度差。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 注射剂：系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液、混悬液及临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。特点： 缺点：分类：1.溶剂型注射剂2.混悬型注射剂3.乳剂型注射剂4.注射用无菌粉末常见的给药途径（皮下、肌内、静脉对吸收速度影响）：