继发性甲旁亢治疗的思考溉纯和胜普乐的临床有效性简约版PPT课件.pptx

SHPT治疗的思考 溉纯 及胜普乐 的临床有效性 内容 国内SHPT治疗挑战及目标PTH药物治疗的选择 溉纯 vs口服骨化三醇 胜普乐 总结 1 27 2020 Paricalcitol ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT 10 14 13 CompanyConfidential 2013 2 2020 1 27 3 继发性甲状旁腺功能亢进 SHPT 的危害 达标患者 中国ESRD患者SHPT治疗达标率低 1 KimJ etal JASN 2003 14 269A 2 KongX etal BMCNephrol 2012Sep21 13 116 1 27 2020 4 孤立的单个指标并不能反映全部情况 EVOLVE Kalantar ZadehK etal KidneyIntSup pl2010 117 S1021 需要综合评估 为取得最佳效果 我们应该专注哪些指标 1 27 2020 5 SHPT治疗目标 PTH Ca P KDIGO KidInt 2009 76 Suppl113 S1 S130 K DOQI AmJKidneyDis 2003 suppl3 S1 S170慢性肾脏病 矿物质和骨异常诊治指导 中华肾脏病杂志 2014 Z1 1 69 1 27 2020 6 7 RegidorDL etal JAmSocNephrol 2008Nov 19 11 2193 203 1 5 1 0 9 0 8 1st2nd3rd4th5th6th7th8th9th10th PTH和碱性磷酸酶的十分位数 全因死亡相关风险 全段PTH AP正常范围40 120IU L 目标骨转化率 较低的骨转化率 SHPT治疗目标 碱性磷酸酶 1 27 2020 为取得最佳效果 我们应该综合评估 兼顾治疗 甲状旁腺激素磷钙碱性磷酸酶 骨碱性磷酸酶骨组织形态学维生素D 内容 国内SHPT治疗挑战及目标PTH药物治疗的选择 溉纯 vs口服骨化三醇 胜普乐 总结 1 27 2020 9 如何综合评估国内PTH治疗药物 口服骨化三醇溉纯 静脉骨化三醇 选择性维生素D受体激动剂 胜普乐 即将上市拟钙剂 口服骨化三醇 溉纯 胜普乐 控制不佳 控制不佳 控制不佳 PTH 300or600pg dL 甲旁切除术 拟钙剂 1 27 2020 Paricalcitol ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT 10 14 13 CompanyConfidential 2013 10 与口服制剂比较 溉纯 药代动力学更具优势 与口服制剂比较 溉纯 血药浓度达峰时间早 峰值浓度提高达四倍以上 更有效作用于维生素D受体 抑制PTH分泌 透析治疗的低血钙患者接受2 g溉纯 或等量1 25 OH 2D3口服制剂后血清1 25 OH 2D3水平 SlatopolskyE etal JClinInvest 1984 74 6 2136 43 AndressDL AmJkidneyDis 2001 38 suppl5 S41 44 溉纯 的药代动力学参数 1 27 2020 Paricalcitol ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT 10 14 13 CompanyConfidential 2013 11 NationalKidneyFoundation K DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinChronicKidneyDisease AmJKidneyDis42 S1 S202 2003 suppl3 静脉间断给予骨化三醇比每日口服能够更加有效地降低血清PTH的水平 证据 指南推荐 骨化三醇注射液疗效优于口服制剂 荟萃分析对比了静脉与口服骨化三醇治疗对降低iPTH的疗效 结果显示 静脉骨化三醇比口服制剂更能有效降低iPTH水平 2 0 口服 静脉 Indridasonetal Caravacaetal Liouetal FisherandHarris汇总效应规模 PageS96 CompanyConfidential 2011Abbott 12 与口服制剂相比 溉纯 有效抑制甲状旁腺增生 TaniguchiM etal NephrolDialTransplant 2008 23 11 3662 9 SHPT早期阶段 长期口服骨化三醇治疗患者甲状旁腺总体积显著增大 而静脉骨化三醇治疗患者则无显著变化 一项前瞻性随机研究 60例伴iPTH水平在100 300pg mL每周三次接受血透治疗至少6个月患者随机接受骨化三醇口服或静脉治疗 初始给药方案分别为 口服组0 25 g 1次 天 静脉组0 5 g 3次 周于血透结束时静脉给予 疗程12个月 1 27 2020 Paricalcitol ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT 10 14 13 CompanyConfidential 2013 13 溉纯 对于肾性骨病的作用 长期静脉注射骨化三醇治疗 每周三次 可降低骨形成率 成骨细胞的类骨质比例以及纤维化程度 AndressDL etal NEJM 1989 321 274 9 骨形成率 m2 mm2 天 成骨细胞性类骨质表面积百分比 占总表面积的比例 纤维化程度 占组织面积的比例 对于口服骨化三醇难以见效的纤维性骨炎患者或有甲状旁腺切除指征的患者应该首选考虑骨化三醇静脉治疗 成骨细胞类骨质表面积 立方形的成骨细胞占总表面积的百分比骨内膜纤维化程度 纤维化组织面积占组织面积的百分比骨矿化沉积率 2次四环素标记间的距离与2次四环素服药间隔时间之比骨形成率 骨矿化沉积率与四环素标记的骨表面积的乘积 治疗前后数值差异p 0 01 10例患者的两次活检前都进行了四环素标记 本研究为单治疗组观察研究 共有11例慢性肾功能衰竭合并难治型纤维性骨炎的血透患者接受静脉骨化三醇注射治疗11 5 1 4月 初始剂量均为1 g每周3次 此后视iPTH水平或血钙浓度调整剂量 1 27 2020 Paricalcitol ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT 10 14 13 CompanyConfidential 2013 14 内容 国内SHPT治疗挑战及目标PTH药物治疗的选择 溉纯 vs口服骨化三醇 胜普乐 总结 1 27 2020 Paricalcitol ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT 10 14 13 CompanyConfidential 2013 15 维生素D 骨化三醇1a 25 二羟维生素D3 选择性VDR激动剂 拟钙剂 模拟内源性VDR激素 溉纯 Calcijex 静脉IV 罗盖全 Rocaltrol 口服Oral 仿制药 静脉及口服 IV Oral 治疗慢性肾病引起的SHPT 骨质疏松以及低钙血症 激素原 经由肝脏催化激活 阿法骨化三醇 多西骨化醇1a 羟基维生素D3 D2 对分子的支链进行修饰 阿法迪三 OneAlpha Hectorol 治疗慢性肾病引起的SHPT 骨质疏松以及低钙血症 帕立骨化醇19 去甲 1a 25 二羟维生素D2 对分子的支链和A环进行修饰 胜普乐 Zemplar 治疗慢性肾病引起的SHPT 5期CKD 西那卡塞 钙敏感受体激动剂 Sensipar Mimpara 治疗慢性肾病引起的SHPT 仅5期CKD 溉纯中国说明书 胜普乐中国说明书AbbVieCorporationHectorol 说明书 Cambridge MA GenzymeCorp 2008 Sensipar 说明书 ThousandOaks CA Amgen Inc 2010 新一代SHPT治疗药物 1 27 2020 Paricalcitol ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT 10 14 13 CompanyConfidential 2013 2020 1 27 17 VDRAs作用的双重机制 活性维生素D作用于 VDR 维生素D受体 CaSR 钙敏感受体 降低PTH生成 调节钙 磷和骨骼健康 帕立骨化醇不仅能选择性增加VDR在甲状旁腺中的表达 却不增加VDR在肠道中的表达 而且还能增加甲状旁腺中CaSR的表达 1 27 2020 Paricalcitol ASelectiveVDRAintheTreatmentofSHPT 10 14 13 CompanyConfidential 2013 18 相比安慰剂 胜普乐 治疗显著降低患者的iPTH水平 9 MartinKJ etal JAmSocNephrol 1998 9 8 1427 32 本研究为3项研究设计完全一致的多中心 安慰剂对照 随机双盲研究的合并分析 共纳入78例接受维持性或间断性血液透析的终末期肾病患者 随机分组接受为期12周的帕立骨化醇 n 40 或安慰剂治疗组 n 38 研究时间为12周 20 0 20 40 60 80 4 6 8 10 2 12 时间 周 iPTH相比基线的改变百分比 iPTH降低约60 1 27 2020 19 胜普乐 治疗患者iPTH水平下降更快 更早达到治疗目标 11 SpragueSM etal KidneyInt 2003 63 4 1483 90 帕立骨化醇注射液 n 130 骨化三醇 n 133 iPTH pg mL 时间 周 1000 800 600 400 200 0 0 32 16 8 4 12 20 24 28 本研究为一项随机双盲的国际多中心研究 共入组263例接受长期血液透析的终末期肾病患者 随机分入帕立骨化醇或骨化三醇治疗组 治疗时间12 32周 15周降低50 23周降低50 18周达到iPTH100 300pg mL治疗目标 P 0 025 未达到iPTH100 300pg mL治疗目标 1 27 2020 20 12 LlachF etal AmJKidneyDis 2001 38 5Suppl5 S45 50 胜普乐 对骨化三醇治疗无效患者也有良好疗效 本研究为一项前瞻性开放标签研究 共入组37例对骨化三醇治疗应答不佳的终末期肾病患者 1 27 2020 21 将骨化三醇患者转换为胜普乐 治疗后iPTH水平与用药剂量均显著降低 基线iPTH水平 800pg mL 帕立骨化醇可有效降低骨化三醇难治患者的PTH水平 前瞻性开放标签研究 入组血透患者经 6个月骨化三醇治疗仍为中重度SHPT 患者从骨化三醇转换为帕立骨化醇治疗 按1 3或1 4剂量比例转换 并随访16个月帕立骨化醇在降低PTH方面具有明确疗效 经16个月治疗后钙磷水平未显著改变在iPTH 800or介于600 800pg mL之间的患者中 每次透析时的平均剂量呈逐渐降低趋势在两个iPTH水平组中 第16个月时的帕立骨化醇单次透析剂量仅为基线开始时的20 基线iPTH水平600 800pg mL 12 LlachF etal AmJKidneyDis 2001 38 5Suppl5 S45 50 1 27 2020 22 14 P 0 022 13 LundRJ etal AmJNephrol 2010 31 2 165 70 肠道钙吸收百分比 本研究为一项单中心 双盲 双模拟 随机化 阳性对照 交叉研究 旨在评估按1 3剂量比例将骨化三醇转换为帕立骨化醇后对患者肠道钙吸收的影响 研究共入组的22例维持性血液透析患者 随机分入AB序贯组 第1阶段6 g帕立骨化醇 安慰剂 第2阶段2 g骨化三醇 安慰剂 每阶段为期14天 期间间以8天洗脱期 或BA序贯组 第1阶段2 g骨化三醇 安慰剂 第2阶段6 g帕立骨化醇 安慰剂 接受治疗 在具有等效iPTH抑制作用的剂量下 帕立骨化醇治疗患者的肠道钙吸收比骨化三醇治疗患者少14 胜普乐 对肠道钙吸收的影响少于骨化三醇 1 27 2020 23 14 MittmanN etal KidneyInt 2010 78 Suppl117 S33 6 胜普乐 比骨化三醇引起的不良事件更少 本研究为一项单中心交叉研究 先接受骨化三醇治疗至少一年 然后转入帕立骨化醇治疗 共2年 剂量按照1 3 进行疗效和安全性比较 55 39 211 164 225 186 111 69 P 0 046 P 0 002 P 0 03 P 0 0005 N 59 1 27 2020 24 25 61 109 39 102 p 0 016 达到iPTH150 300pg mL的患者 30 52 16 49 IMPACT研究 胜普乐 治疗iPTH达标率更高 更多帕立骨化醇治疗患者达到KDOQI目标范围 持续稳定控制PTH 静脉亚组 静脉亚组 KettelerMetal NephrolDialTransplant2012 27 8 3270 3278 1 27 2020 IMPACT研究 胜普乐 有效剂量逐渐降低 时间 周 随着治疗进行 帕立骨化醇平均剂量逐渐降低而西那卡塞的平均剂量逐渐增加 静脉亚组 KettelerMetal NephrolDialTransplant2012 27 8 3270 3278CozzolinoMetal NephrolDialTransplant2014 29 4 899 905 1 27 2020 26 IMPACT研究 胜普乐 有效降低骨转运生化指标 AP 碱性磷酸酶BSAP 骨特异碱性磷酸酶 p 0 05 静脉亚组 KettelerMetal NephrolDialTransplant2012 27 8 3270 3278CozzolinoMetal NephrolDialTransplant2014 29 4 899 905 帕立骨化醇组AP和BSAP显著下降而西那卡塞 VDRA组则升高 1 27 2020 27 IMPACT研究 胜普乐 对钙磷影响更小 血Ca均值10 5mg dL 第21 28周 静脉亚组 KettelerMetal NephrolDialTransplant2012 27 8 3270 3278CozzolinoMetal NephrolDialTransplant29 4 899 905 2014 1 27 2020 28 TengM etal NEnglJMed 2003 349 5 446 56 生存率 时间 月 胜普乐 治疗给患者带来更多生存获益 100806040 0510152025303540 P 0 001 骨化三醇 n 38378 Kaplan Mei