病因学研究与评价PPT专业课件.ppt

病因学研究与评价 1 病因的概念病因的研究步骤因果推断的逻辑方法统计关联到因果关联病因判定的标准 2 一 人们对病因认识的发展过程 上帝 妖怪 人 疾病 神罚学说 金木水火土 人 疾病 朴素唯物主义学说 病原微生物 人 疾病 生物致病学说 病因 宿主 环境 生态学模型 天平模式 或 宿主 病因 环境 生态学模型 三角模式 生物环境 社会环境 理化环境 机体 遗传 生态学模型 轮状模式 3 一 病因定义Lilienfeld陈述 那些能使人群发病概率升高的因素 就可认为是病因 其中某个或多个因素不存在时 人群疾病频率就会下降 LilienfeldAM 1920 1984 约翰 霍普金斯大学流行病学教授 4 我国流行病学家苏德隆1979年指出 相联系的两件事 变动一件事 另一件事不变 则变动的事件非因 如果变动一件事 另一件事随着变动 则因果关系成立 病因和疾病很少是一对一的关系 因和果是复杂的 一个人从建筑工地经过 被落下的砖打破了头 砖不是打破头的唯一原因 砖头使其坠落并击中人头的因素的总和叫 因 是多因素 5 广义的病因 凡是与疾病发生有关的所有因素 均称为病因 包括直接病因和间接病因 直接病因 指致病因子 即狭意的病因 是必需病因 始动因素 包括生物的 物理的 化学的 心理的及遗传因素 6 间接病因 指辅助因素 促进因素 包括自然 社会环境因素 例 结核病的结核杆菌为直接病因 而居住拥挤 营养不良 精神状态不好 免疫功能低下等为间接病因见P79图7 2 霍乱的病因 在发现了霍乱菌以后 水是传播媒介 而霍乱弧菌是直接病因 致病因子 又经进一步研究 发现霍乱肠毒素是直接病因 而弧菌只是载体 7 结核病的各种病因因素 8 二 病因模型生态学模型疾病因素模型病因网络模型 9 生态学模型将机体与环境作为一个整体来考虑分类流行病学三角轮状模型 10 宿主 环境 动因 生物环境 社会环境 遗传内核 宿主 理化环境 图6流行病学三角 图7轮状模型 11 社会经济因素 生物学因素 环境因素 心理 行为因素 卫生保健因素 医学生物学因素 机制 疾病 疾病因素模型 疾病因素模型 12 疾病因素模型特点病因分类操作性强较强的实践指导意义没有动因确定的困难层次外围的远因致病机制的近因 13 病因网络模型按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因 这些病因相互存在联系 串起来构成一条病因链 多个病因链交错联接起来就形成一张病因网 14 15 多因素致病 以往人们认为传染病的发生只是由病原体单因素所致 其实由单因素决定其病的发生与否是很少见的 绝大多数情况 是多因素致病 无论是传染病或非传染病 单一病因论逐渐被多因素病因论所取代 16 多病因学说把与发病有关的各种事物均看作病因 其中有的与发病直接有关 另一些可能只与发病有间接关系 但都是不可少的 各病因因素之间的关系是是复杂的 1 无因自然无果 有果必然有因 但有因未必全有果 因 果 无果 白喉与白喉杆菌 17 2 一因多果 因 果1 果2 果3 吸烟 肺癌 冠心病 慢支 3 多因一果 因2 因3 因1 果 缺乏运动 肥胖 高血脂 高血压 冠心病 18 4 多因多果 高脂膳食 缺乏体力活动 吸烟 饮酒 高血压 冠心病 大肠癌 5 因因协同引起一果 因1 因2 果 吸烟 接触石棉 肺癌 19 例1 Wagner1980年报告 石棉工作人员患肺癌的RR为5 吸烟者 11 相乘 二者同时存在则 53 A1 A2 A3 20 6 因因相加引起一果 因1 因2 因3 果 未免疫机体遭受深部创伤 被土壤中破伤风杆菌污染 破伤风繁殖 破伤风 7 因果相联引起一果 感染病毒 感冒 诱发结核 运用链霉素 超量使用链霉素 耳聋 21 8 多因多病 一组疾病中 有两种以上的共同因素致病 如 感冒心脏病吸烟高血压感染肺炎情绪紧张冠心病风湿热败血症性格类型胃溃疡9 病因链 一种疾病的发生常常是由多种致病因素先后或同时作用的结果 构成病因链 如图 多种危险因素多种危险因素多种危险因素心绞痛正常冠状动脉纤维斑无症状冠状动脉狭窄心肌梗死猝死又如 变形链球菌致龋过程中 有细菌 食物 唾液成分 糖等多种因素参与构成病因链 22 10 病因网 1960年由Mac Mahon提出 病因网 理论 两条以上病因链 彼此纵横交错交织如网 以肝癌病因为例 综合因素网化学致癌物水源污染病毒因素黄曲霉毒素HBV HCV急慢性肝炎母HBV携带大结节肝硬化婴儿HBV感染癌前期HBV携带亚临床肝癌临床肝癌 23 多因素病因的实际意义 既然大多数病是由多因素所致 在探讨病因时 要从多方面考虑 不能只从单因素出发 防止片面性 防止遗漏许多重要因素 在多因素中 有些是致病因素 有些是混杂因素 结果使RR扩大或缩小 要控制混杂因素 通过分层及多元分析 找出混杂因素 24 例如 Doll Hill的病例对照研究 吸烟与肺癌的关系 表肺癌病例与对照病例吸烟史比较 X2 19 13P 0 001OR 2 97 25 按性别分层如下 不同性别肺癌与对照吸烟史比较 OR 14 04高于2 97OR 2 49接近2 97可见性别起混杂作用 26 既然是多因素致病 故防治措施应以综合性措施为原则 但在综合措施中 有重点措施主导措施 如 预防冠心病要根据当前对其病因的认识 从饮食上降低胆固醇 治疗高血压 要求戒烟等综合措施 27 针对病因链 病因网中某关键环节 采取切断措施 可降低疾病的发生率 如 龋齿的病因链中 水源补氟可降低儿童龋齿发生率 控制间接病因 效果也佳 如水的洁净 可预防许多肠道传染病 28 病因研究步骤 分析性研究 描述性研究 病因推断 验证病因假设 提出病因线索形成病因假设 推断暴露和疾病之间的因果关系 队列研究 流行病学实验 病例对照研究 横断面研究 纵向研究 疾病监测 生态学研究 病因的研究步骤 2 29 一 提出病因假说 1 临床观察或病例报告 叙述性研究 临床医生的病例报告可为病因研究提供有价值的线索 为进一步研究指出方向 例1 AIDS P80 30 例2 1941年澳大利亚眼科医生 Gregg注意到新生儿白内障增多 地区分布广 时间分布集中 可能有共同的致病因素存在 于是他进行了调查 78例主诉出生后即存在 分析致病因素 可能为妊娠期晶体中心核纤维受损 表明发生在妊娠早期 进一步调查 76例中患儿母亲妊娠初期有患风疹史 因此堤出新生儿白内障与母亲妊娠初期患风疹有关的假说 31 2 基础医学研究报告 如 肝炎肝硬化肝癌的关联性 是来源于病理学报告 提出了肝癌与HBV感染有关的假说 现在肝癌的病因 基本上公认为HBV感染是病因之一 32 3 流行病学横断面调查 现况调查 通过了解疾病分布 相关因素的分析 提出假说 如 肺癌在不同国家 不同年代肺癌死亡率均与香烟消耗呈正相关 也与各地煤烟浓度呈正相关 提出吸香烟与肺癌 大气污染与肺癌相关的假说 4 回顾性调查 一般回顾或病例对照 从调查的多因素中也可提出病因线索形成假说 5 查阅文献 文献复习 提出假说 33 二 形成 建立 假说 用逻辑推理方法 P80至于如何建立假设 必须从实际出发 立足于客观资料和调查信息 而不能凭空臆断 在形成合理的可供检验的假说的过程中 常常需要一定的逻辑推理和分析 下面几条法则对形成假设 进行病因推断是很有用的 34 1 求同法 即异中求同 假如不同的人群 在不同的时间 地点 疾病的发生率相似 而且这些不同的人群暴露于同一因素下 那么可建立该因素为病因的假说 例如静脉注射毒瘾者 血友病患者 和其它原因的输血患者 患爱滋病的危险性远远大于其他人群 从而提出经血液传播是爱滋病的传播途径 再进一步寻找血液中的致病因子 35 2 求异法 即同中求异 比较几组类似人群 如果发病率有显著差别 且有一暴露因素明显不同 可假设此因素可能为病因 例如 一起食物中毒的爆发调查中发现 吃豆浆者比未吃豆浆者的发病率明显增高 且有显著差别 由此可认为豆浆可能是本次食物中毒的传播因素 36 3 共变法 如果某因素暴露水平的改变伴随着疾病发病率的改变 那么该因素可能与疾病有病因联系 例如 西方国家学者首先注意到饮水中氟含量可能与龋齿的发生有某种关系 于是一些研究者对不少地区的龋齿患病情况和饮水中的氟含量进行了仔细调查 结果用曲线来表示 很明显地可以看出 饮水中氟含量越低的地区 群众龋齿患病率越高 反之亦然 从而验证有关这方面的假设 即饮水中氟含量低 是患龋齿的一个危险因子 37 4 排除法 某流行因素有几种可能 逐一分析排除 可初步提出最有可能的因素为病因 5 类推法 如果某种病因不明疾病的分布与某已知病因疾病的分布有某种一致 则可考虑二者有某种共同的危险因素 例如 自1959年以来 湖北农村流行一种原因不明 以偏瘫和失语为特征的疾病 经调查发现其时间分布与钩端螺旋体病的流行月份相似 推测本病可能也由钩端螺旋体引起 后来经进一步研究证实了这一病因 38 三 验证假说 检验假说 1 病例对照研究 初步验证病因假说 由果到因 2 队列研究 进一步验证假说 由因到果 3 随机对照研究 RCT 实验研究 最后检验 是论证强度最强的方法 39 四 病因推论 1 统计学联系 通过以上研究方法的验证 计算P值 说明统计学上的联系 但可能存在各种偏性 影响结果的真实性 故不能肯定病因结论 还需进行以下论证 2 虚假联系 由于调查中某种系统误差机遇或偏性造成假象 如调查方法不同 检测仪器灵敏度不同 试剂不标准或未设对照等形成假象 40 一统计学关联 association 狭义分类资料的相关广义等同于相关 即是有关联二因果关联有时间先后的相关关系 统计关联到因果关联 41 统计关联到因果关联 2 E与D 有统计关联否 有偏倚否 有时间先后否 图9因果关系判断进程 提出假设 排除偶然 排除虚假 前因后果 42 关联的分类 关联 偶然关联 有统计学意义关联 非因果关联 选择 测量或混杂偏倚 因果关联 有时间先后 间接因果关联 间接病因 直接因果关联 直接病因 图10关联分类总结 43 病因判定的标准一发展1 Henle Koch原理 1882 Henle 1809 1885 Koch 1852 1885 FriedrichGustavJacobHenle 犹太人 德国解剖学家和病理学者 首先提出感染的寄生病原论 RobertKoch 德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖 Henle的学生 证实了Henle微生物学上的假设 44 1 疾病患者中总是能检出该病原体 2 其他疾病的患者中不能检出该病原体 3 疾病患者中分离该病原体 传代培养物能引起实验动物患相同疾病 4 能从患该病动物中分离到相同病原体 45 2 美国 吸烟与健康报告 委员会提出标准 1964 1 关联的时间顺序 2 关联的强度 3 关联的特异性 4 关联的一致性或可重复性 5 关联的连贯性或合理性 46 3 8条标准 流行病学 第4版 关联的时间顺序关联的强度剂量 反应关系暴露与疾病分布的一致性关联的合理性关联的可重复性终止效应关联的 特异性 病因判定的标准 4 47 二常用的因果推断标准关联的时间顺序关联的强度关联的可重复性关联的合理性研究的因果论证强度 病因判定的标准 5 48 一 关联的时间顺序怀疑病因X 疾病Y 则X必须发生于Y之前实验和队列研究 病例对照和生态学研究 横断面研究慢性病需注意X与Y的时间间隔 病因判定的标准 6 49 石棉暴露肺癌 石棉暴露3年后发生肺癌非石棉引起 15 20年 例如 病因判定的标准 7 50 二 关联的强度关联的强度越大 因果的可能性就越大混杂因素可能导致强关联和弱关联防治试验的绝对效应或归因比例指标越大 因果性就越强 病因判定的标准 8 51 测定 1 OR RR PF 预防分数 或功效比例等 2 剂量 反应关系 等级OR或RR 各等级绝对效应 等级相关系数和积差相关系数等 3 生态学相关 利用群组资料计算相关系数 反映分布的一致性 52 暴露组发病率 a a b 对照组发病率 c c d 如果二者差异显著 并且无明显偏倚 则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系 53 OR又称优势比 比值比 交叉乘积比指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值公式OR a c b d ad bc 54 OR特点与RR一样 优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度如果能满足2个条件 所研究疾病的发病率 死亡率 很低 病例对照研究中所选择的研究对象代表性好OR RR 55 相对危险度RR relativerisk 意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大 暴露的效应越大 暴露与结局关联强度越大 Ie 暴露组率Io 非暴露组率 56 三 关联的可重复性关联可以在不同的人群 不同的地区和不同的时间重复观察到特点观察性研究 实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设 病因判定的标准 10 57 四 关联的合理性 1 解释与现有理论知识不矛盾例如 高脂血症与冠心病的因果关联 与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 2 研究者的主观评价例如 吸烟与肺癌的关联 设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变 病因判定的标准 11 58 五 研究的因果论证强度设计类型与它的论证强度密切相关好类型应具备满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰 病因判定的标准 12 59 表3研究设计与因果论证强度 60 因果联系的判定标准项目内容时间关系因必早于果 此点为必需的 联系的合理性此联系是否与其他知识相符合联系的重复性是否在其他研究中有相似的结果联系的强度因果的联系强度 RR 如何剂量反应关系病因量增加 就有果 疾病 研究设计证据是否来自论证强度大的研究设计评价证据有几条证据支持此结论引自 BeagleholeB etal 1993 61 三病因推断标准应用举例 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡 病因判定的标准 14 62 1 时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者 10年中有11 发生十二指肠溃疡133例非感染者0 8 发生十二指肠溃疡 感染在前 发病在后 病因判定的标准 15 63 2 关联强度的证据90 100 的十二指肠患者存在幽门螺杆菌感染 OR 10感染者11 在10年中发生该病 RR 103 可重复性证据许多研究者得到相同结果 病因判定的标准 16 64 4 合理性证据幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞 可随着胃窦细胞进入十二指肠 引起炎症5 实验研究 高论证强度 的证据清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合 其效果等同于组胺受体拮抗剂 病因判定的标准 17 65 可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联 病因判定的标准 18 66 病因研究的评价 病因研究采用的设计方案及论证强度所用研究方法的设计是否科学合理做出病因结论时是否遵循因果推断的原则 结论是否恰当 67 20世纪70年代初 我国出现了一类原因不明的脑炎 其临床表现不同于那些病因明确 表现典型的病毒性脑炎 病例遍布全国各地 散在发生 病例数逐年增多 1986年全国报告病例数己逾2万 不明原因脑炎病因流行病学研究 68 一 脑炎临床特征 急性或亚急性起病 大多数患者的首发症状为头昏 乏力 呆滞 头痛 少数伴有发热 早期精神障碍突出 表现为情感淡漠 行为呆滞 思维不连贯 记忆力和计算力锐减 定向障碍 昏睡或昏迷 69 进展期有失语 脑神经麻痹 偏瘫或双侧瘫 双侧病理征 十 平衡共济失调 癫痫发作 尿失禁 多汗等 早期脑电图呈中度至高度弥漫性异常 异常率达90 以上 脑脊液半数正常 或压力增高 轻度炎性改变伴有IgG增高 70 脑部CT异常率达85 以上 多为大脑白质广泛片状或多灶性斑块状低密度影 少数累及灰质 脑组织活检急性多灶性出血型或亚急性增生性硬化型 急性期皮质激素有一定疗效 病死率7 5 病程3 6个月以上 远期治愈率78 0 好转率10 病死率4 复发率6 71 根据临床和病理特征 专家认为可能是一组多病因的脑炎综合征 病理涉及原发性病毒性脑炎和过敏反应性炎性脱髓鞘脑病 推测系病毒感染后所诱发 72 二 脑炎的流行病学分布特征 一 时间分布1 有两个发病高峰年段 它们分别是1977 1998年和1985 1990年 2 1983 1984年有一个发病低谷年段 3 发病无季节性 二 人群分布15 44岁的病例占总病例的91 1 发病与性别 职业等无关 73 三 地区分布市区 郊区和农村均有散发 未见区域性流行 无家庭内传播 1970年代末 浙江医科大学朱雏雏等首先报告2例 脑炎 病人病前服用过驱虫净 即四咪唑tetramisole TMS 随后郑荣远等对温州的病例作了系列分析 发现病前相关事件的暴露率分别为 服驱药47 2 病毒感染22 8 毒物接触5 7 精神刺激4 9 74 三 病例对照研究 选取自1998年1月一1987年12月在温州医学院附属第一医院住院的符合 脑炎 诊断标准的123名病例 并从同期