头孢拉定胶囊生产工艺规程D.doc

头孢类制剂生 产 工 艺 规 程颁发部门： 公 司名称： 头孢拉定胶囊页 数17编号：SMP-GYGC-03-003-D 新订：替代：SMP-GYGC-03-003-C起草：部门审阅：QA审阅：批准：起草时间：审阅时间：审阅时间：批准时间：执行时间：发放部门：云华药业有限公司目 录一、产品名称与剂型二、产品概述三、处方四、工艺流程图五、操作过程及工艺条件六、质量标准七、质量监控八、设备九、工艺卫生十、批量及批号的管理规程十一、物料消耗定额和物料平衡十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织岗位定员和生产周期十四、工艺沿革一、药品名称与剂型通用名：头孢拉定胶囊英文名：Cefradine Capsules汉语拼音：Toubaolading Jiaonang 剂型：胶囊剂二、产品概述【成份】本品主要成分为头孢拉定，其化学名为(6R,7R)-7(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4、2、0辛-2-烯-2-羧酸。 其结构式为： 分子式：C16H19N3O4S 分子量：349.40【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末或颗粒。【适应症】适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染。本品为口服制剂，不宜用于严重感染。 【规格】0.25g（按C16H19N3O4S 计）【用法用量】 口服 。成人一次12粒，每6小时1次，一日最高剂量为16粒。小儿常用量：按体重一日2550mg/kg。【不良反应】本品不良反应较轻，发生率也较低，约6%。恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应较为常见。药疹发生率约1%3%，伪膜性肠炎、嗜酸粒细胞增多、直接Coombs试验阳性反应、周围血象白细胞及中性粒细胞减少等见于个别患者。少数患者可出现暂时性血尿素氮升高，血清氨基转移酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。【禁忌】 对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。【注意事项】 1在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品，其他患者应用本品时必须注意头孢菌素类与青霉素类存在交叉过敏反应的机会约有5%7%，需在严密观察下慎用。一旦发生过敏反应，立即停用药物。如发生过敏性休克，须立即就地抢救，包括保持气道通畅、吸氧和肾上腺素、糖皮质激素的应用等措施。 2本品主要经肾排出，肾功能减退者须减少剂量或延长给药间期。 3应用本品的患者以硫酸铜法测定尿糖时可出现假阳【孕妇及哺乳期妇女用药】 本品可透过胎盘屏障进入胎儿血循环，也可进入乳汁，孕妇及哺乳期妇女慎用。 【儿童用药】尚不明确。 【老年用药】尚不明确。【药物相互作用】 1头孢菌素可延缓苯妥英钠在肾小管的排泄。 2保泰松与头孢菌素类抗生素合用可增加肾毒性。 3与强利尿剂合用可增加肾毒性。 4与美西林联合应用，对大肠埃希菌、沙门菌属等革兰阴性杆菌具协同作用。 5丙磺舒可延迟本品排泄。 【药物过量】尚不明确。 【药理毒理】 本品为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对本品多敏感，脆弱拟杆菌对本品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对本品耐药。本品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。本品对淋病奈瑟菌有一定作用，对产酶淋病奈瑟菌也具活性；对流感嗜血杆菌的活性较差。【药代动力学】 口服本品后吸收迅速，空腹口服0.5g，1118mg/L的血药峰浓度(Cmax)于给药后1小时到达，血消除半衰期(t1/2)为1小时。本品在组织体液中分布良好。肝组织中的浓度与血清浓度相等。在心肌、子宫、肺、前列腺和骨组织中皆可获有效浓度。脑组织中药物浓度仅为同期血药浓度的5%10%，脑脊液中浓度更低。本品可透过血-胎盘屏障进入胎儿血循环，少量经乳汁排出。血清蛋白结合率为6%10%。口服0.5g后6小时累积排出给药量的90%以上。少量本品可自胆汁排泄，后者的浓度可为血清浓度的4倍。本品在体内很少代谢，能为血液透析和腹膜透析清除。丙磺舒可减少本品经肾排泄。【贮藏】密封，在凉暗处（不超过20）保存。【包装】铝塑包装, 10粒/板。【有效期】 24个月【执行标准】中国药典2005年版二部。【批准文号】国药准字H19999580三、处方 最小生产用量 最大生产用量原辅料名称 质量标准 9.5万粒 190万粒（按原料含量折合万数） 头孢拉定 药用标准 25kg 500Kg四、工艺流程图原料除尘脱外缓 冲原料预处理30万级洁净区空胶囊称 量除尘脱外填 充 内包材 铝 包 缓 冲除尘脱外 外 包检验入库 五、操作过程和工艺条件1、原辅料预处理生产车间根据生产指令单按SOP-SCCZ-008-C从仓库领取各种经检验合格的原料，按SOP-SCCZ-010-C进入物料预处理岗位。2、将原料通过60目筛，进行过筛，具体操作按SOP-SBCZ-002-C执行。3、将过筛后的原料按生产指令单数量一一称量，具体操作参见SOP-SBCZ-072-C，经复核无误后，分别在洁净容器中填写粘贴状态标志后交中转室，状态标志中应填写容器中所盛物料的品名、规格、批号、重量、操作者、生产日期等内容，具体操作见SOP-SCCZ-018-C。4、胶囊灌装4.1车间班组长根据原料检验结果确定粒重，经QA审核确认后方可执行，即可进行灌装准备。4.2灌装所用空心胶丸除去外包后经物流通道进入中转室，具体进入方法见SOP-SCCZ-010-C。4.3在灌装开始前，操作工、首先对空心胶囊进行外观检查，在300-500lux下，以纯白色背景进行，检查胶囊壳、是否属同一型号，色泽是否均匀一致，壁厚是否一致。4.4以装量的要求调整确定填充的重量，开机试装正常后，取50粒样品送到中间控制室，由质检员进行测试，认可后即可开机，进行生产。将试机时的胶囊集中收入药品的待处理桶内，称重并记录待处理胶囊的重量。4.5在正常的灌装过程中，操作工每15分钟检查一次装量，并及时填写记录。4.6如果生产中称重的结果，超出控制范围，按4.4程序重复操作确定粒重后继续生产。4.7若在填充过程中，机器出现故障，经维修人员检修，检修后对设备进行清场，待清场合格检查合格后，方可重新调机，重新调整装量，按4.4程序进行，调节粒重待检验人员认可后方可开机进行生产。4.8具体灌装操作时，按胶囊填充工序标准操作规程SOP-SCCZ-030-C和胶囊清洁工序标准操作规程SOP-SCCZ-031-C执行，设备操作执行SOP-SBCZ-053-C、SOP-SBCZ-027-C。5、产品铝塑包装(内包) 5.1所用的包装材料、PVC、PTP经物料通道除尘，脱去外包进入洁净生产区。进入程序按SOP-SCCZ-010-C。进行包装外观检查。5.2从中转室领取合格的胶囊，并核对品名、数量、批号、规格，然后进行铝塑包装机的操作，具体操作按SOP-SCCZ-039-C、SOP-SBCZ-055-C执行。6、外包将压制好的铝塑板计数放入洁净的容器，由内转外通道进入外包，具体操作按SOP-SCCZ-041-C，装小盒，放说明书，装入中盒，装外包装箱，经质检员复核后，放入装箱单，打包寄库。 7、工艺条件配料：三十万级洁净区，温度18-26，相对湿度45-65%。中转室：三十万级洁净区，温度18-26，相对湿度45-65%。填充：三十万级洁净区，温度18-26，相对湿度45-65%。内包：三十万级洁净区，温度18-26，相对湿度45-65%。六、质量标准： 1、原材料质量标准原辅料名称注册标准头孢拉定Chp2005版2、包装材料质量标准：符合YB-YBZB-053-C标准。3、纯化水质量标准项目名称标 准方法来源性 状本品为无色的澄明液体，无臭、无味中国药典2005版酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色氯化物、硫酸盐与钙盐取本品分置三支试管，每管各50ml，第一管加入硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管加入氯化钡试液2ml，第三管加入草酸胺试液2ml，均不得发生浑浊硝酸盐0.000006% 亚硝酸盐0.000002% 氨0.00003% Co2取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊易氧化物取本品100ml，加0.02mol/L高锰酸钾液0.10ml，煮沸10分钟，粉红色不得完全消失不挥物取本品100ml，置105恒重的蒸发皿中,在水浴上蒸干,并在105干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg重金属0.00003% 电阻率0.5兆欧厘米(导电率2微欧厘米)25YB-ZJZB-108-C微生物取本品,采用薄膜过滤法处理后,依法检查细菌、霉菌和酵母菌总数应100个mlYB-ZJZB-108-C4、产品质量标准项目名称法定标准企业标准标准依据性状内容物为白色至淡黄色粉末或颗粒内容物为白色至淡黄色粉末或颗粒Chp2005版二部外观应整洁，不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭。鉴 别1、 照薄层色谱法试验,供试品溶液所显主斑点的颜色与位置应与对照品溶液所显主斑点的颜色与位置相同。 2、 在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。头孢氨苄含头孢氨苄不得过头孢拉定和头孢氨苄总量的6.0%有关物质如有杂质峰,除头孢氨苄外,含7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸按外标法以峰面积 计算,不得过1.0%;其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的5倍（2.5%）,其他各杂质峰面积 的和不得大于对照溶液主峰面积 的6倍（3.0%）。重量差异10.0%9.5%溶出度8085水分7.05.0微生物限度霉菌100个/g霉菌50个/g标示量90.0-110.092.0-108.0贮存条件温度20，相对湿度45-75%，密封，在凉暗处保存。有效期24个月5、中间体质量标准控制项目质量指标检查方法及相关文件编号检测频率灌装胶囊规格1#全桔黄YB-ZJZB-105-C1次/批干燥失重5.0%YB-ZJZB-105-C1次/批溶出度85%YB-ZJZB-105-C1次/批装量差异9.5%YB-ZJZB-105-C3次/批含 量93.5-96.5%YB-ZJZB-105-C1次/批外 观符合规定YB-ZJZB-103-C1次/批包装铝塑板符合规定YB-ZJZB-107-C1次/批七、质量控制1.中间体质量标准及取样频次过程控制点与工序取样频次标准含 量1次/批93.5-96.5%溶出度1次/批85%装量差异3次/批9.5%外 观1次/批见YB-ZJZB-103-C微生物控制1次/批霉菌50个/g2.质量监控要点质量监督员在灌装开始、中途、结束阶段，至少取3次样品，每次至少抽取10粒胶囊，进行粒重差异检查，出现不合格的情况时应立即通知操作工停止生产，进行调整，待装量检验合格后方可继续恢复生产。直到灌装完成后，所有的质量控制记录经审核，并入批生产记录。3.包装外观检查：铝塑包装：检查包装材料印刷内容是否正确，包装材料检查外观质量，具体检查方法：3.1 PTP领回上机前，其它包装材料领回使用前。3.2生产过程中检查铝塑包装，可直接从铝塑包装机上取样，每次取10板，进行抽检。每班至少2次，每次抽检结果均应详细填写在检查记录上。3.3其它项目检查，铝包内有无碎裂的胶囊，铝板上有无明显皱痕，压纹是否清晰，PVC吸泡是否完全，铝箔、PVC有无裂痕、气孔、批号是否清晰易辨，胶囊装填是否符合要求。3.4外包装：对照批生产记录检查，核对包装材料的产品的代号，批号、品名及数量，在打印批号有效期过程中，认真检查纸盒，装箱单上的印字是否符合要求。批号和有效期的印刷是否正确，字迹是否清楚。包装是否有缺陷，并把检查结果记录下来。八、设备主要设备计量仪器一览表设备名称设备型号所在位置验证情况高速万能粉碎机GF-310原辅料配制室合格旋振筛ZS-515原辅料配制室合格全自动胶囊充填机NJP-800胶囊填充室合格电子秤TCS-A配料、称量室合格电子天平JA1103N胶囊填充室合格药用抛光去废机XPG-100胶囊清洁室合格铝塑泡罩包装机DPP-250铝塑包装室合格纸盒印字机PD-380外包室合格上述设备标准操作规程有：SOP-SBCZ-002-C SOP-SBCZ-049-CSOP-SBCZ-053-C SOP-SBCZ-072-C SOP-SBCZ-055-C SOP-SBCZ-062-CSOP-SBCZ-067-C SOP-SBCZ-027-C九、工艺卫生1、工作服的要求岗位名称工作服洗涤要求30万级洁净区工作服、工作鞋每生产完一个品种清洗1次，连续生产同一品种时，每生产3批清洗1次。一般生产区工作服、冬春季节每两周清洗1次，夏秋季节每周清洗1次，工作鞋每周洗1次。工作服清洗程序见SOP-WSGL-018-C。2、物料净化程序：物料进入洁净区域按SOP-SCCZ-010-C执行。3、人员净化程序：人员进入洁净区域按SOP-SCCZ-002-C执行。4、生产区域的清洁与卫生操作人员分别按以标准执行。SMP-WSGL-009-C SMP-WSGL-010-C SMP-WSGL-011-C SMP-WSGL-014-C SMP-WSGL-015-C SMP-WSGL-016-CSMP-WSGL-022-C SMP-WSGL-018-CSMP-WSGL-024-C SMP-WSGL-019-CSMP-WSGL-020-C SMP-WSGL-025-CSMP-WSGL-026-C SMP-WSGL-023-CSMP-WSGL-017-C SOP-SBQJ-042-CSOP-SBQJ-028-C SOP-SBQJ-068-CSOP-SBQJ-021-C SOP-SBQJ-005-CSOP-SBQJ-005-C SOP-SBQJ-052-C SOP-SBQJ-056-C SOP-SBQJ-038-CSOP-SBQJ-001-C SOP-SBQJ-055-CSOP-SBQJ-002-C SOP-SBQJ-040-CSOP-SBQJ-003-C SOP-GXQJ-002-C SOP-GXQJ-001-C SOP-GXQJ-007-CSOP-GXQJ-011-C SOP-GXQJ-012-CSOP-GXQJ-016-C SOP-GXQJ-017-C SOP-GXQJ-018-C SOP-GXQJ-021-C 5、生产所用设备和容器的清洗，操作人员应按照不同设备和容器的清洁规程，对其进行清洗，清洗后，按公司制定的状态标记管理对清洗设备容器进行标示。6、人员行为规范：进入洁净生产区域的操作人员必须穿戴好工作衣、帽、口罩和手套等，并按公司制定的洁净区人员行为规范约束自己的行为，避免对洁净区域的洁净状态带来污染。十、批量和批号的管理规程产品的最小生产量为9.5万粒，最大生产量为190万粒，在实际生产过程中一次投料量在9.5万粒至190万粒之间的生产量均为本工艺的控制范围。品名：头孢拉定胶囊规格： 0.25g批量：9.5万粒/批190万粒/批批号管理规程见SMP-SCGL-004-C批号管理标准规程十一、物料平衡原辅料名称原辅料编号标准配料定额可允许消耗量头孢拉定Y722.63kg/万粒6.58g2、物料平衡的计算公