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神经系统疾病的临床用药 1 抗帕金森病药 Parkinson sdisease PD 抗震颤麻痹药 Paralysisagitans 2 PD是中枢神经锥体外系的非遗传性 慢性 进行性的神经疾病 发病率为1 1 5 发病年龄多在50岁以上 随着社会老龄化 呈上升趋势 主要症状为震颤 静止性 紧张强直 运动障碍 因肌张力增强而常呈特殊的面容 姿势与步态 概述 3 4 5 6 分类 原发性震颤麻痹 帕金森病 1817年帕金森医生首先报道此疾病 继发性震颤麻痹 帕金森综合征 从1997年开始 每年的4月11日被确定为 世界帕金森病日 这一天是帕金森病的发现者 英国内科医生詹姆斯 帕金森博士的生日 7 病因 DA神经元变性 导致DA不足 ACh相对兴奋 NE神经元变性 导致NE不足 组胺和5 羟色胺之间的平衡被破坏 8 多巴胺缺失学说 黑质 壳核 尾核 DA DA DA DA 脊髓前角运动神经 Ach 肌肉运动 80 DA能神经 20 Ach能神经 PD 震颤 僵直 运动障碍 9 正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡 这是黑质神经元减少的缘故 10 处理原则 黑质DA阻断Ach受体药理拟多巴胺类药胆碱受体阻断药 L DOPA 如苯海索 DA Ach 11 常用药物 多巴胺类药中枢抗胆碱药 12 一 多巴胺类药 增加DA前体物质 左旋多巴 Levodopa L dopa 13 L dopa 前体药物 外周 95 中枢1 DA 多巴脱羧酶 副作用 治疗作用 po吸收迅速 胃排空延缓 胃液 H 高蛋白饮食 均 F 体内过程 14 抗帕金森病增加纹状体中多巴胺含量 增强抑制性递质DA的作用 降低肌张力 对大多数PD患者疗效显著 但仅缓解症状 不能阻止病情发展 药理作用及应用 15 奏效慢 2 3周显效 1 6个月获得最大疗效 作用持久 且随用药时间延长而递增 对80 的PD患者有较好疗效 治疗初期效显 对轻症及年轻患者疗效较好 而对重症及年老衰弱者疗效差 改善肌肉强直和运动迟缓 肌肉震颤 表情 言语 书写 吞咽 呼吸对抗精神病药引起的帕金森综合征无效 因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用 作用特点 16 1 胃肠道反应 发生率80 早期反应 D2 R阻断药多潘立酮 吗丁林 DA刺激胃肠道 兴奋呕吐中枢D2 R 不良反应 17 2 心血管反应 1 直立性低血压 30 2 心绞痛 心律不齐 DA作用N末梢 抑制释放NE兴奋血管壁的DA R 血管舒张 心脏 R 18 长期反应 DA R过度兴奋 手足 躯体和舌的不自主运动 2 精神症状10 15 左旋千金藤啶碱 1 运动过多症 氯氮平 19 3 症状波动 40 80 开 关反应 开 活动正常或几近正常关 突然出现严重的PD症状 机制 DA的贮存能力 溴隐亭 司来吉兰等调整用药方法 20 氨基酸脱羧酶 AADC 抑制药 又称 甲基多巴肼 洛得新 是较强的AADC抑制剂 不能透过血脑屏障 与l dopa合用时仅抑制外周AADC的活性 从而减少l dopa在外周组织的耗损 同时提高脑内的DA浓度 减轻不良反应 卡比多巴 carbidopa 21 与L dopa合用的优点 1 使左旋多巴的最适剂量减少75 2 减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用 3 在治疗开始时 能更快地达到左旋多巴的有效剂量 临床上将卡比多巴与左旋多巴以1 4或1 10的剂量配伍 心宁美或美多巴 作为治疗帕金森病的辅助用药 单独应用无效 22 DA受体激动药 溴隐亭 bromocriptine 药理作用 激动垂体的多巴胺 D2 受体 激动黑质纹状体通路的多巴胺 D2 受体 减少催乳素和生长激素释放 用途 1 帕金森病与L DOPA合用2 闭经或溢乳3 垂体瘤 不良反应 胃肠反应 体位性低血压 心率失常 23 金刚烷胺 Amantadine 原是抗病毒药 1972年意外发现它能缓解帕金森病人的症状 作用特点 疗效不及左旋多巴 但优于胆碱受体阻断药 见效快而持效短 用药数天可获最大疗效 连续用药6 8w后疗效逐渐减弱 与l dopa合用有协同作 促多巴胺释放药 24 二 中枢抗胆碱药 常用药物盐酸苯海索 安坦 盐酸丙环定 卡马特灵 开马君 25 特点改善肌强直及运动障碍效果好 对肌肉震颤的影响小 疗效不如拟多巴胺类药物 对阻断DA受体的药物 如抗精神病药 所致震颤麻痹有效 与左旋多巴制剂合用有协同作用 26 三 单胺氧化酶B抑制药 盐酸司来吉兰 丙炔苯丙胺 眯多吡 特异的B型单胺氧化酶抑制药 MAO BI 可透过血脑屏障 可减少脑中DA降解 可与左旋多巴制剂合用 无特殊不良反应 偶见眩晕 焦虑 幻觉等 开始剂量清晨用药一次 5mg 次 每日剂量不超过10mg 27 四 COMT抑制剂 与左旋多巴联用可增加其疗效已开发两个产品托卡朋 tolcapone 恩他卡朋 entacapone comtan 28 抗癫痫病药 29 概述 癫痫是中枢神经系统慢性疾病 其发作具有突然性 短暂性 反复性 临床表现为短暂的运动障碍 感觉及精神异常 发病率较高 0 4 0 9 30 器质性 继发性 功能性 原发性 按病因分 脑部无明显病理改变 继发于脑外伤 产伤 脑部感染 颅内肿瘤及脑血管疾病 癫痫类型 31 1 大脑局部病灶神经元高度兴奋 产生陈发性 高频率 同步及暴发式放电 并向周围正常脑组织扩散 导致广泛的脑组织兴奋 引起癫痫发作 大脑皮层 正常脑细胞 异常高频放电 病灶 发病机制 32 2 癫痫发病与脑内GABA 氨基丁酸 含量有关 33 局限性发作 大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作 只表现大脑局部功能紊乱的症状 单纯性局限性发作 局灶性癫痫 表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常 癫痫发作类型 精神运动性发作 精神症状 34 全身性发作 异常放电涉及全脑 导致突然意识丧失 最常见的为失神性发作 小发作 强直 阵挛性发作 大发作 肌阵挛性发作 突然 短暂 快速的肌肉收缩 可能遍及全身 也可能限于局部 35 1908年合成 最初作为镇静催眠药研究 但未能发现有此作用 直到1938年发现苯妥英钠能对抗电休克引起的猫惊厥 同年用于癫痫大发作 疗效很好 直到现在 苯妥英钠 phenytoinsodium 大仑丁 Dilantin 36 抗癫特点1 无中枢抑制作用或嗜睡作用 是唯一无中枢抑制作用的药物 2 不影响儿童智力发肓 3 不影响肌肉运动 4 起效慢 6 10天产生疗效 药理作用及机制 37 作用机制1 选择性作用于大脑皮层运动区 抑制病灶异常放电的扩散 对局部病灶放电无抑制作用 大脑皮层 正常脑细胞 异常高频放电 病灶 38 2 抑制PTP现象 强直后增强现象 post Tetanicpotentiation PTP现象是给突触前膜多个快速刺激 强刺激 突触后易化 兴奋 再给单个刺激时 这种易化作用没有强刺激强 但能增强易化作用 PTP现象在促进和维持癫痫异常放电的扩散起重要作用 39 3 膜稳定作用 1 抑制动作电位的Na 内流 延迟K 外流 延长不应期 降低兴奋性 2 促进Na K ATP酶的活性 促进细胞复极化过程 3 抑制细胞Ca2 内流 40 4 增加脑内GABA能神经的功能 抑制GABA的再摄取增加GABA受体数目5 抑制兴奋性氨基酸的释放谷氨酸 初级神经元 天冬氨酸 中间神经元 41 1 癫痫大发作首选 精神运动性发作和局限性发作有效 小发作无效 2 外周神经痛三叉神经痛 可减少发作次数 减轻疼痛 与稳定神经膜有关 3 抗心律失常 临床应用 42 1 胃肠道反应 恶心 呕吐 胃痛 食欲减退等 与强碱性 刺激胃粘膜有关 2 神经系统反应 眩晕 头痛 震颤 复视 共济失调 精神障碍 抑制 幻想 3 牙龈增生 发生率20 儿童及青少年多见 胶元代谢改变引起结缔组织增生 经常按摩牙龈促进结缔组织分解 停药3 6个月消失 不良反应 43 4 血液系统 抗叶酸作用 抑制二氢叶酸还原酶 产生巨幼红细胞 补充甲酰四氢叶酸治疗 5 骨软化 加速vitD代谢 6 过敏反应 皮疹 粒细胞减少 再障碍 44 原理 1 抑制病灶放电及放电的扩散 2 增加GABA功能 苯巴比妥 phenobarbital 鲁米那luminal 45 特点 1 癫痫发作首选之一 作用快 控制发作 2 癫痫持续状态 静注给药 3 精神运动性发作及局限性发作有一定疗效 4 小发作无效 46 扑米酮 扑癫酮 去氧苯巴比妥 primidone 扑米酮 苯乙基二酰胺 苯巴比妥三者均有抗癫痫作用 其中苯巴比妥作用最强 扑米酮 口服 血 肝 苯乙基丙二酰胺 苯巴比妥 47 特点 扑米酮对大发作 精神运动性发作 局限性发作均有效 对小发作疗效较差或无效 本药与苯巴比妥比较无特殊优点 主要用于苯巴比妥或苯妥英钠不能控制的患者 常与苯妥英钠合用或卡吗西平合用 以提高疗效 与苯巴比妥合用无意义 反而会增加苯巴比妥的毒性反应 48 30年前开始用于治疗三叉神经痛 20年前在欧美开始用于治疗癫痫 多年临床应用证明 卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫药 对精神运动性发作 大发作效好 首选之一 对小发作效差 卡马西平 酰胺咪嗪 carbamazepine 49 作用机制 类似苯妥英钠1 稳定细胞膜 降低细胞对离子通透性 抑制Na 内流和K 外流 提高兴奋阈 2 抑制PTP 抑制癫痫局灶放电的扩散 3 提高脑GABA能神经功能 增加其抑制作用 50 临床应用 1 癫痫 精神运动性发作首选 疗效最好 对大发作疗效与苯妥英钠相当 对局限性发作有效 对小发作无效 51 2 神经痛 对三叉神经痛的疗效比苯妥英钠好 为首选药物 与稳定细胞膜有关 不良反应 1 头昏 嗜睡 乏力 严重者有眼球震颤 共济失调 2 严重不良反应 骨髓抑制 肝损害等 52 乙琥胺 Ethosuximide 只对失神小发作有效 其疗效不及氯硝西泮 但副作用少 耐受性产生少 是防治小发作的首选药物 对其他癫痫无效 机制 抑制T型钙通道 从而抑制异常放电的发生 高于治疗浓度时还可抑制Na K ATP酶 抑制GABA转氨酶 副作用有嗜睡 眩晕 呃逆 食欲不振及恶心 呕吐等 偶见白细胞 粒细胞减少 严重者出现再障 53 早年作有机溶剂用 后发现其本身即具有抗惊厥作用 而且对大多数动物惊厥模型都有效 丙戊酸钠 Sodiumvalproate 二丙基醋酸钠 54 55 广谱抗癫痫药 是大发作合并小发作时的首选药 大发作不及苯妥英钠小发作优于乙琥胺复杂部分发作似卡马西平非典型小发作不及氯硝西泮对顽固性癫痫可能有效 55 特点 1 口服吸收好 生物利用度高于80 T1 26 8h 2 不良反应少 比较安全 常见不良反应为嗜睡 乏力 有个别患者出现严重肝损害及肝衰竭死现象 发生率为1 万 肝功能不全者慎用 56 增加中枢GABA能神经的抑制效应 1 抑制GABA的再摄取 提高突触间隙GABA的含量 2 抑制转氨酶 减少GABA代谢 丁酸半二醛 脱氢酶 琥珀酸半醛 转氨酶 GABA 脱羧酶 谷氨酸 丙戊酸钠 作用机制 57 苯二氮卓类 地西泮 是治疗癫痫持续状态的首选药物 具有显效快 较其他药物安全的优点 静注偶致呼吸抑制 氯硝西泮 是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物 可用于各型癫痫 尤其用于小发作 静脉注射也用于治疗癫痫持续状态 对肌阵挛性发作 婴儿痉挛也有效果 硝西泮 主要用于癫痫小发作 特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等 58 根据发作类型选药 失神性发作 首选乙琥胺 次选氯硝西泮 丙戊酸钠 卡马西平 苯妥英钠 丙戊酸钠 单纯局限性发作 大发作 苯妥英 丙戊酸钠 卡马西平 苯巴比妥 59 镇痛药 60 概述 疼痛不是一种疾病 是由多种疾病常见的症状 如头痛 内脏疼痛 肿瘤疼痛 术后疼痛等 61 痛反应是一个复杂的生理过程 疼痛时常伴有强烈的精神和情绪反应 给病人带来精神和机体上的痛苦 引起失眠及生理功能紊乱 剧烈的疼痛可导致休克的产生 62 疼痛的性质和部位是医生诊断疾病的非常重要依据 因此 临床使用镇痛药时不能见痛就止 1 对诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛 以免掩盖病情 延误诊断 2 剧烈疼痛伴有休克时 应使用镇痛药 63 慢性钝痛 头痛 牙痛 关节痛 肌肉痛 痛经等 持续性慢性钝痛 肿瘤疼痛 术后疼痛等 锐痛 指剧烈的疼痛 如内脏绞痛 胆绞痛等 疼痛 64 非成瘾性镇痛药或解热镇痛药 成瘾性或麻醉性镇痛药或强镇痛药 镇痛药 65 一 强镇痛药 镇痛药作用于中枢神经系统 选择性减轻疼痛或缓解疼痛 本类镇痛药的作用特点是 1 镇痛的同时不影响意识 不影响各种生理反射及肌肉运动 66 2 在消除或减轻疼痛的同时 又能改变疼痛引起的情绪反应 如焦虑 恐惧等 并增加患者对疼痛的耐受能力 3 能防止疼痛性休克的产生 4 与全麻 局麻药的镇痛不同 67 阿片生物碱类镇痛药 吗啡 Morphine 吗啡是阿片 Opium 中的主要生物碱 阿片是罂粟科植物未成熟果浆汁的干燥物 罂粟果用刀割破流出果汁为白色 放置后为棕色 阿片内含有20多种生物碱 其中吗啡含量为10 可待因含量0 5 68 69 70 基本作用是镇痛 平滑肌兴奋 呼吸抑制 成瘾性 镇痛作用吗啡镇痛作用强大 对疼痛具有高度选择性和高度敏感性 药理作用 71 吗啡的镇痛作用以ug量计算吗啡镇痛作用快 15 30min起作用 可维持4 6h 60 皮下吸收 皮下注射5 10mg吗啡 血 1 3与血浆蛋白结合 分布全身 极少 ug 药进入中枢产生镇痛作用 72 镇静作用吗啡镇痛的同时 有很强的镇静作用 能消除病人疼痛引起的情绪反应 如紧张 烦躁不安 焦虑和恐惧等情绪反应 吗啡的镇静作用 能增强吗啡的镇痛作用 并显著提高病人对疼痛的耐受能力 使用吗啡后 病人出现欣快感 euphoria 飘飘然 舒适 并引起忘乎所以 飘飘欲仙反应 73 作用机制 吗啡与阿片受体结合 激动阿片受体产生药理作用 60年代我国学者首次证实吗啡的镇痛作用部位为第三脑室导水管周围灰质 70年代证明吗啡的镇痛作用与阿片受体 opiumreceptor 有关 74 1 阿片受体的分布及作用 1 镇痛部位 丘脑内侧 第三 第四脑室及导水管周围灰质 脊髓罗氏胶质区阿片受体与疼痛感受及整合有关 2 与情绪 精神活动关的是边缘系统阿片受体有关 75 临床应用 1 镇痛 锐痛 持续性钝痛三伤疼痛内脏绞痛 吗啡 阿托品肿瘤疼痛心梗剧痛 血压正常者可使用禁用分娩止痛 76 便秘 呼吸抑制耐受性 成瘾性的原因 阿片受体与吗啡结合产生镇痛作用 同时负反馈抑制阿片肽释放 吗啡需要量增加产生耐受 停药后脑内无阿片肽 亦无吗啡 产生戒断症状 戒断症状表现 流涕 哈欠 惊厥 BP 大小便失禁等 少部分与阿片肽结合 脑内阿片受体 不良反应 77 可乐定 clonidinl 为肾上腺素 2受体激动药 脑内蓝斑是依赖性形成的重要部位 密集阿片受体和 2受体 成瘾者停药后 蓝斑放电增加 出现withdrawalsyndrome Clonidinl可抑制这种放电并减轻withdrawalsyndrome 故可用于脱毒 但仅仅是对轻症患者 对重症患者疗效欠佳 需辅以其他治疗 78 禁忌症 分娩止痛 哺乳妇女止痛 支气管哮喘和肺心病 颅内压增高 严重肝功能严重减退 新生儿和婴儿 79 可待因 Codeine 又称甲基吗啡 作用特点 1 在体内可以转变为吗啡 2 镇痛作用为吗啡的1 5 镇咳作用为1 4 持续时间与吗啡相似 3 镇静作用不明显 4 欣快症及成瘾性也弱于吗啡 5 呼吸抑制轻微 无明显便秘 尿潴留及体位性低血压的副作用 6 用于中等程度的镇痛和严重干咳 80 哌替啶 pethidine 镇痛作用约为吗啡的1 10 作用时间仅2 4h 呼吸抑制及成瘾性也较吗啡为小 81 美沙酮 methadone 镇痛 与吗啡相似 口服疗效好 作用维持时间长 身体依赖生较慢而且较轻 是其优点 除作镇痛外还可用作戒瘾 戒毒 对吗啡 海洛因成瘾者作替代治疗 皮下注射对局部有刺激 可形成硬结 疼痛 故宜肌注射而不作皮下注射 82 二氢埃托啡 镇痛 为我国首先生产的强镇痛药 是吗啡的12000倍 用于慢性顽固性疼痛及晚期癌症疼痛 首过效应明显 采用舌下含化或注射给药 适用于哌替啶 吗啡等疗效不佳之慢性顽固性疼痛及晚期癌症疼痛 成瘾 有较强的精神依赖性 卫生部规定本品不得用于戒毒治疗 83 其他强镇痛药 喷他佐辛 pentazocine 镇痛新 成瘾性小 属于非麻醉品 罗通定 rotundin 颅痛定 芬太尼 fentanyl 曲马朵 tramadol 84 二 弱镇痛药 常用药物 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 布洛芬 本类药物兼有解热 镇痛及抗炎作用 镇痛机制主要是抑制致痛的前列腺素 PG 合成 镇痛作用不强 对创伤及内脏锐痛多无效 只适用于轻 中度慢性钝痛 牙痛 头痛 关节痛 月经痛等 无呼吸抑制 无成瘾性 85 癌痛的药物治疗 86 全世界每天约有200万以上的人遭受着癌痛的折磨 中国目前有癌症患者约260万 疼痛是癌症患者最常见的临床症状之一 癌症患者最为恐惧的不是死亡而是疼痛 据世界卫生组织 WHO 统计 大约30 50 的癌症患者主诉不同程度的疼痛 在中国 各期癌症患者中约51 61 6 的人伴随疼痛 临床只重视癌症的病因治疗 而忽略了癌痛的控制 对疼痛治疗存在认识误区 目前癌痛患者的现状 87 癌痛三阶梯治疗方案 世界卫生组织 WHO 认为 癌症疼痛应受到重视 癌症疼痛可以治疗 WHO于1982年提出了药物控制癌痛患者疼痛的方案即 癌痛三阶梯治疗方案 该方案可使80 以上的患者疼痛得到缓解 目前 癌痛三阶梯治疗方案 已在全球范围内得到推广和施行 88 轻度疼痛 非阿片止痛药 阿司匹林 布洛芬 消炎痛 止痛辅助药 安定等 中度疼痛 弱阿片类 可待因 曲马朵 强痛定 止痛辅助药 安定等 重度疼痛 强阿片类 吗啡 度冷丁 美沙酮 二氢埃托菲 止痛辅助药 安定等 癌痛三阶梯治疗 89 癌症三阶梯治疗的 个基本原则 口服给药按阶梯给药按时给药个体化给药注意具体细节癌痛治疗必须按原则规范化进行 90 口服给药原则就是要废弃肌注度冷丁的错误做法阿片类止痛剂口服给药时 患者的血药浓度一直保持稳定的水平 而不易产生药物依赖性 口服给药极少产生精神和身体依赖性 按阶梯用药原则应