索拉非尼治疗肝癌PPT课件.ppt

索拉非尼在晚期肝癌中的应用 HCC的分子生物学机制 肝细胞癌的发生是多因素综合作用的结果 1肝硬化造成组织损害一个或多个癌基因或抑癌基因突变信号转导主要涉及的通路异常 Raf MEK ERKWnt cateninPI3K AKT mTOR ERK extracellularsignal regulatedkinaseMEK mitogen extracellularkinase 1 MarottaF etal ClinTer2004 155 187 99 2 AvilaMA etal Oncogene2006 25 3866 84 一 概述 索拉非尼是 靶向作用丝氨酸 苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶 同时影响肿瘤细胞信号系统和肿瘤血管系统 二 作用机制 小分子靶向药物索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用 一方面通过抑制RAF MEK ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长 另一方面通过抑制血管内皮生长因子受体 VEGFR 1 VEFGR 2 VEGFR 3 和血小板源性生长因子受体 PDGFR 而阻断肿瘤新生血管的形成 切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的 多激酶抑制剂 酪氨酸激酶受体 VEGFR 2 VEGFR 3 PDGFR b FLT 3和c KIT丝氨酸 苏氨酸激酶 C Raf Raf 1 和B Raf1 WilhelmSetal ClinCancerRes 2004 64 7099 7109 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成 索拉非尼 多靶点多激酶抑制剂 种子 土壤 理论 22 IsaiahJ Fidler etal NatureReviewsCancer2003 3 453 458 肿瘤生长 土壤 种子 肿瘤细胞 血管生成 索拉非尼具有双重抗肿瘤作用针对肿瘤细胞 种子 抑制肿瘤细胞增殖针对肿瘤生长微环境 土壤 抑制肿瘤血管生成 29 LiLiu etal CancerRes2006 66 11851 58 三 临床试验 评估索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效 一个临床 期试验两个随机 安慰剂对照 期临床试验 内容 SHARP研究ORIENTAL研究两项研究的比较 内容 SHARP研究ORIENTAL研究两项研究的比较 1 1随机化 n 602 索拉非尼400mgbid n 299 安慰剂 n 303 入组标准晚期HCC BCLCB C Child PughAECOGPS0 2无系统治疗史分层地域ECOGPS 0vs1 2 MVI EHS 有 无 主要终点总生存期至症状进展时间次要终点至疾病进展时间疾病控制率安全性 ECOGPS 东部肿瘤协作组体能状态评分MVI 大血管侵润EHS 肝外转移 LlovetJMetal NEnglJMed2008 359 378 90 全球III期SHARP研究 循证级别1iA 11 SHARP 总生存时间 OS 有统计学意义的O Brien Fleming检验水准界值为p 0 0077 CI 可信区间 总体生存率 时间 周 1 000 750 500 250 08162432404856647280 风险比HR 0 69 95 CI 0 55 0 87 p 0 00058 LlovetetalNEJM2008 359 378 390 期SHARP试验疾病进展时间 疾病进展率 风险比 S P 风险患者索拉非尼 安慰剂 索拉非尼中位时间 5 5个月 安慰剂中位时间 2 8个月 13 SHARP RECIST疗效 独立评价 LlovetetalNEJM2008 359 378 390 药物安全性 索拉非尼 安慰剂 治疗中急性严重不良反应 SAE 药物相关急性SAE 药物相关不良反应 全部3 4级全部3 4级 腹泻 疼痛 腹部 体重减轻 厌食 恶心手足皮肤反应 呕吐脱发肝功能障碍出血 15 SHARP研究总结 与安慰剂相比 索拉非尼显著延长晚期HCC患者生存期中位OS 10 7月vs7 9月HR0 69 p 0 00058总生存时间延长44 与安慰剂组相比 索拉非尼延长延长晚期HCC患者TTP中位TTP 5 5月vs2 8月HR0 58 P 0 000007TTP延长73 索拉非尼具有良好的耐受性 内容 SHARP研究ORIENTAL研究两项研究的比较 2 1随机化 n 226 索拉非尼400mgbid n 150 安慰剂 n 76 入组标准晚期HCC BCLCB C Child PughAECOGPS0 2无系统治疗史分层地域ECOGPS 0vs1 2 MVI EHS 有 无 疗效评价终点总生存期至症状进展时间至疾病进展时间疾病控制率安全性 ECOGPS 东部肿瘤协作组体能状态评分MVI 大血管侵润EHS 肝外转移 亚太III期Oriental研究 循证级别1iA 患者来自亚太地区23个中心 中国大陆 占2 3 台湾 韩国 ChengALetal LacnetOncoligy2009 10 25 34 18 亚太研究 总生存时间 OS AdaptedfromChengAetal PresentedatASCOAnnualMeeting May30 June3 2008 Chicago IL 亚太研究 至疾病进展时间 TTP AdaptedfromChengAetal PresentedatASCOAnnualMeeting May30 June3 2008 Chicago IL 亚太研究 疗效评估 RECIST DCR CR PR持续 4周 SD持续距基线至少12周 不良反应 亚太研究 结论 AdaptedfromChengAetal PresentedatASCOAnnualMeeting May30 June3 2008 Chicago IL 索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的总生存中位总生存 6 5月vs4 2月HR0 68 P 0 014总生存延长47 索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间中位至疾病进展时间 2 8月vs1 4月HR0 57 P 0 001至疾病进展时间延长74 索拉非尼的不良反应容易控制 耐受性良好 内容 SHARP研究ORIENTAL研究两项研究的比较 基线特征显示亚太患者疾病分期更晚 1 LlovetetalNEJM2008 359 378 390AdaptedfromChengAetal PresentedatASCOAnnualMeeting May30 June3 2008 Chicago IL 疗效相似显著延长OS及TTP 可有效评估安全性患者 严重不良反应发生情况相似 耐受良好 尽管亚太研究中入组患者比SHARP1研究分期更晚 索拉非尼在OS与TTP方面显示的风险比优势在两个研究中非常相似高度的可重复性和可比性循证医学的真实应用与体现研究证明索拉非尼在不同人种和不同地域的晚期HCC患者治疗中均显示临床获益 亚太研究和SHARP研究 结论 1 LlovetetalNEJM2008 359 378 390AdaptedfromChengAetal PresentedatASCOAnnualMeeting May30 June3 2008 Chicago IL HCC合并肺转移 联合治疗有效控制疾病进展 段峰 王茂强等研究 段峰 王茂强等 中华肿瘤杂志 2009 31 9 716 8 HCC合并肺转移 联合治疗延长OS与PFS 段峰 王茂强等研究 连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者 应用TACE治疗肝内病灶 TAI治疗肺内转移灶 并给予索拉非尼 400mgbid TACE后7天 OS12 0个月 PFS10 0个月 段峰 王茂强 等 索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌 InternationalJournalofClinicalOncology已接收 待发表 英文 TACE HCC非手术治疗的首选方法 尽管外科手术是HCC治疗的首选方法 但仅30 患者有机会接受手术TACE已成为HCC非手术治疗的首选方法 也是应用最广泛的方法 61 9 的肝癌患者接受介入治疗TACE占到介入治疗方式的91 44 余正平等 肝胆胰外科杂志 2003 15 1 65 7 中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据 TACE治疗HCC面临的挑战与局限性 挑战复发转移率高 有研究称TACE术后发生肺转移者高达25 6 远期疗效有限 5年生存率欠佳 一般在5 15 之间局限性局部病灶难以彻底处理不能处理全身情况 肝癌临床治疗学 2010 人民卫生出版社 吴孟超 原发性肝癌治疗的进展及展望 第二军医大学学报 2002 23 1 1 4 SPACE 全球性首次TACE联合索拉非尼研究 第1项TACE全球性试验第1项使用药物洗脱微球的全球性试验第1项联合局部与全身治疗的全球性研究第1项观察索拉非尼同步联合TACE的研究 2012GastrointestinalCancersSymposium 各国入组情况 34 的患者来自亚太地区 15 的患者来自中国 13个国家 85个中心 分布在欧洲 北美和亚太地区 China46 0 10 20 30 40 50 新加坡 奥地利 加拿大 澳大利亚 比利时 台湾 美国 德国 法国 西班牙 意大利 韩国 中国 随机分组的病例数 2012GastrointestinalCancersSymposium 试验流程 索拉非尼400mgbid 安慰剂 入组标准不可切除 多处结节HCCChild PughA 无腹水或肝性脑病ECOGPS 0排除标准血管侵犯 肝外转移 VI EHS 计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗 随机 主要终点至疾病进展时间 中心影像学评估 次要终点总生存期至VI EHS的时间至无法治疗进展时间安全性 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 TACE 可选的 影像 周期数 4周 n 307 n 154 n 153 在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOXTACE治疗然后分别在周期3 7和13的第1天 4天 进行DEBDOXTACE治疗 之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要 患者可以在周期7和周期13之间 周期13和周期19之间接受额外的DEBDOXTACE治疗分层因子地理区域 欧洲 北美 亚太地区 甲胎蛋白 400ng mL和 400ng mL 研究设计随机 双盲 安慰剂对照的II期研究根据方案 组间比较采用单侧log rank检验 设定为0 15 85 的把握度 2012GastrointestinalCancersSymposium 主要终点 中心影像学评估TTP HR 0 79795 Cl 0 588 1 08P 0 072索拉非尼中位数 169天 25 112d 75 285d 95 Cl 166 219天安慰剂中位数 166天 25 88d 75 224d 95 Cl 113 168天 对于TTP HR为0 797 P 0 072 达到主要终点 单侧 0 15 2012GastrointestinalCancersSymposium TTP 亚太人群疗效更优 探索性亚组分析 亚太 2012GastrointestinalCancersSymposium OS 亚太人群生存期延长 探索性亚组分析 亚太 2012GastrointestinalCancersSymposium 治疗中出现的不良事件 大部分AE为1 3级未观察到非预期的AE研究治疗期间发生的死亡在两组间无差异 2012GastrointestinalCancersSymposium 小结 研究证实TACE联合索拉非尼对于无法手术HCC的患者疗效比单独TACE有大幅提高TACE联合索拉非尼治疗方案 达到了预设的主要终点 明显改善TTP安全性与耐受性良好 START 亚洲II期临床研究 索拉非尼联合TACE治疗肝癌疗效及安全性的前瞻性 开放性II期临床研究全球共31家中心参加 入组197例患者中国有12家中心参加 共入组70例患者 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 试验设计 纳入标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0 1Child Pughscore 7多结节或单个结节 3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗 终点指标安全性 和耐受性 主要 TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病稳定率血清AFP变化 第1次TACE后第4 7天 1周期 6周 8周 TACE 阿霉素30 60mg 索拉非尼 前一次TACE后4 7天服用 下一次TACE前4 7天中断 索拉非尼400mgBID N 300 TACE阿霉素30 60mg 选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂 5 20mL 及阿霉素 30 60mg 化疗 并利用可吸收微粒 明胶海绵 进行栓塞 安全性 根据NCICTCAEversion3 0进行评估 TTP 至疾病进展时间 PFS 无疾病进展时间 OS 总生存期 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 中期结果 联合治疗延长疾病进展 第1周期完成后时间 未进展率 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 亚太 中位TTP达9 3个月 95 CI上限 95 CI下限 第1周期完成后时间 亚太 中位PFS达9个月 PFS 生存患者 未进展率 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 中国亚组分析 疗效更优 中国亚组 中位PFS达10 3个月 中国亚组 中位TTP达10 6个月 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 中国亚组分析 中位OS达16 5个月 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 联合治疗安全性良好 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 小结 亚太TACE联合索拉非尼治疗有效中位TTP 9 3月 中位PFS 9 0月中国亚组分析结果更令人鼓舞中位TTP 10 6月 中位PFS 10 3月 中位OS 16 5月 四 索拉非尼适用于 适合索拉非尼治疗的HCC人群应为 肝功能为Child PughA或B级 7分东部肿瘤协作组行为状态 ECOGPS 评分0 2分 存在门脉癌栓或远处转移 存在淋巴结转移 因各种原因无法接受手术者 如患者存在合并症 或体力状况差 PS1 2分 或不愿手术治疗等 五 索拉非尼常见的不良反应 皮肤粘膜毒性腹泻血压升高 HFSR 患者减量比例 8 5 11 4 7 4 3 III期RCTs研究显示 在用药患者中 导致用药减量的最常见不良反应为腹泻和皮肤反应 导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应 乏力和肝功能障碍 JosepM Llovet etal NEnglJMed2008 359 378 90 Ann LiiCheng etal LancetOncol 2009 10 1 25 34 患者停药比例 乏力 6 5 5 减量与停药 1 手足皮肤反应 口服索拉非尼后出现最多的副反应一般在用药两周左右出现并达到最严重 后逐渐减轻疼痛感通常于6 7周明显减轻甚至消失 手足皮肤反应分级 不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑无疼痛无功能缺失 患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变痛感强烈功能完全丧失 影响患者日常活动的皮肤改变可能会有痛感功能未受影响可能会轻微影响日常活动 手足皮肤反应常规处理 一般治疗 加强皮肤护理 避免继发感染 避免压力或摩擦使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液对症治疗 局部使用含尿素的乳液或润滑剂如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗推荐 尿素软膏或双氟可龙戊酸酯请足疗师治疗 防止足部皮肤持续增厚 随着治疗时间的延长 症状会逐渐缓解 ViktorGrunwald etal Ocology2007 30 519 524 2 腹泻 腹泻是酪氨酸激酶抑制剂常见副反应可能机制 使肠道腺体分泌增多 大便性状改变 与基线相比大便次数增加 4次 天 每日大便次数比基线水平增加7次或更多 有大便失禁 需要静脉补液超过24小时 需要住院治疗 与基线相比大便次数增加4 6次 天 需要静脉补液 24小时 级别 描述 出现生命危险 例如血液动力学紊乱 腹泻分级 NCICTCAEv3 常规处理避免可加重腹泻的食物 辛辣 油腻和咖啡因 避免大便软化剂和纤维素药物治疗患者首次出现临床症状时即开始治疗洛哌丁胺 易蒙停 粘膜保护剂 如思密达 标准剂量 易蒙停 起始剂量4mg 随后每4小时2mg 严重时起始剂量4mg 随后每2小时2mg 腹泻处理 手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关 EJC 42 2006 548 556 3 血压升高 高血压的监测与处理 NaeemBhojani etal Eururol 2007 doi 10 1016 j eururo 2007 11 037 基线血压监测 关注隐性高血压全部患者治疗的前6周每周进行血压监测对有高血压病史的患者 每天自行监测血压 监测 高血压的监测与处理 标准抗高血压治疗 血管紧张素 受体阻滞剂 受体阻滞剂 利尿剂 ACEI等优化药物选择 非肝代谢 缬沙坦 代文 80 320mgQd 阿替洛尔 氨酰心安 50 100mgQd