呼吸科临床常用药物.doc

呼吸科临床常用药物第一篇抗菌药物的临床应用学习指导目的掌握抗菌药物分类、作用机理、抗菌谱、药代动力学、药效学；抗菌药物临床应用原则。意义指导临床合理应用抗菌药物。重点抗菌药物分类、作用机理、抗菌谱、作用特点；抗菌药物临床应用原则。一、感染性疾病诊治新动向1.病原微生物耐药性日趋严重2.社区获得性感染日益受到重视3.药代动力学和药效学新概念的应用4.抗感染新药评价国际规范化（GCP）二、病原微生物1.革兰氏阳性球菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、其他凝固酶阴性葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肠球菌属。2.革兰氏阴性球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、卡他莫拉菌。3.革兰氏阴性杆菌：大肠埃希菌、沙门氏菌、志贺菌、变形杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、聚团肠杆菌、枸椽酸菌、不动杆菌属、沙雷氏菌属、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌。4.革兰氏阳性杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌、李斯德菌、其他棒状杆菌5.厌氧菌：消化球菌、消化链球菌、拟杆菌属、梭杆菌等。6.真菌：念珠菌属、隐球菌属、曲菌属、毛菌等7.其他：支原体、衣原体、卡氏肺孢子菌。三、抗感染用药基本原则1.根据患者感染微生物选药2.根据患者生理、病理情况选药3.根据药物药代动力学和药效学特点选药四、抗菌素菌药物各论（一）青霉素类1.天然青霉素：溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肠球菌等感染：急性扁桃体炎、肺炎、心内膜炎等。白喉、破伤风、气性坏疽、厌氧球菌等感染2.产酶青霉素：产酶金葡菌3.广谱青霉素：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌。（二）头孢菌素类1.品种：第一代头孢菌素：头孢噻啶、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶第二代头菌素类：头孢呋新、头孢替安、头孢西丁、头孢孟多、头孢美唑。第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢唑肟第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗2.适应证：第一代头孢菌素：革兰氏阳性球菌所致感染，除外MRSA、肠球菌。第二代头孢菌素：敏感肠杆菌、葡萄球菌感染第三代头孢菌素：革兰氏阴性杆菌所致严重感染、院内感染、免疫缺陷感染第四代头孢菌素：同第三代头孢菌素。产AmpC酶的肠杆菌属细菌3.内酰胺类和内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、派拉西林/三唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦（三）碳青霉烯类1.品种：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、厄他培南2.作用：抗菌活性强。抗菌谱广：革兰氏阳性球菌、阴性杆菌、厌氧菌。对内酰胺酶稳定（包括：ESBL、AmpC）。中枢抽搐严重不良反应。（四）万古霉素/去甲万古霉素1.对葡萄球菌、链球菌、肠球菌等革兰氏阳性球菌有高度抗菌活性2.T1/24-8h，主要自肾排出。24h80%-90%。血Cmax30-40mg/L，谷5-10mg/L3.用于上述菌所致严重感染：肺部感染、心内膜炎、败血症。耳肾毒性。（五）替考拉宁1.对MRSA、MRSE、肠球菌有良好抗菌活性，包括部分VRE2.T1/245-100h，50%肾排，血、腹透不能清除。3.成人每日200-400mg（3-6mg/kg/d）,分2次静注或肌注。耳肾毒性较轻。（六）对耐革兰氏球菌有效新药1.链阳霉素类：Quinupristin-Dafopristin2.恶唑完酮类：Linezolid3.酮内酯类：Telithromycin4.甘氨酰环类：Tigecycline5.酸性环脂肽类：Daptomycin（七）氨基糖苷类抗菌谱广、杀菌剂、对革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌有效，对厌氧菌无效。蛋白结合率低。耳肾毒性。（八）喹诺酮类1.品种：第一代：吡派酸。第二代：氟派酸、环丙沙星第三代：左氧氟沙星、氟罗沙星、帕珠沙星、洛美沙星、加替沙星第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星2.作用：新氟喹诺酮抗菌药物对革兰氏阳性球菌（肺链、溶链、金葡菌）活性增强，可用于CAP、窦炎、中耳炎等；对厌氧菌活性增强；对非典型病原体（支原体、有衣原体、军团菌）作用增强。对大肠埃希菌交叉耐药3.注意事项：（1）避免用于18岁以下；（2）避免用于癫痫等CNS疾病患者；（3）肾功能不良者应减量；（4）可发生严重不良事件：抽搐、精神异常、心律失常、光毒性。四、治疗深部真菌感染的新药1.两性霉素B含脂复合物与沿用两性霉素B比较，肾毒性减小，某些品种全身反应减小两性霉素B脂质体复合物两性霉素B胶质分散体两性霉素B脂质体2.伏立康唑属新一代三唑类3.棘白菌素类：卡泊芬净4.伊曲康唑：曲霉菌治疗五、联合用药1.联合用药作用：（1）协同作用；（2）延缓耐药性产生；（3）扩大抗菌谱2.联合作用适应症：（1）病因不明严重感染；（2）单一抗菌药物不能有效控制的严重混合感染；（3）单一药物不能有效控制的心内膜炎和败血症；（4）需长期用药可能产生耐药者：RFP+INH，两性B+5FC六、引入PK/PD概念合理用药1.Pharmacokinetics是研究药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄的动力学过程以及人体在不同的生理和病理况态下对这一过程的影响。主要的PK参数：F（生物利用度）、T1/2、Tmax、Cmax、CL（药物清除率）。2.Pharmacodynomics药物对机体的作用。主要的PD参数MIC、MBC、PAE、MPC。3.PAE-抗生素后效应：是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。4.MPC（mutantpreventionconcentration0-防细菌突变浓度：是指药物的临界值，高于该值，选择性突变发生率低。MPC通常高于MIC4-8倍。应用MPC值。能预测在达到根除感染时，兼顾防止耐药性的产生。5.药时曲线6.抗菌药物PK/PD综合参数Cmax/mic,Auc/mic(AUIC),Timeovermic7.抗菌药物PK/PD分类浓度依赖性：抗菌药物杀菌作用与临床效果与药物浓度有关时间依赖性：抗菌药物杀菌作用随抗菌药物作用时间增加而增加。与时间用关，但半衰期或PAE较长。8.PK/PD指导用药（1）时间依赖性抗菌药物：多数内酰胺类、林可霉素等。主要评价指标TMIC,AUIC，PAE。给药方法：缩短给药间隔。（2）浓度依赖性药物：氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类、两性霉素B等。其杀菌作用取决于峰浓度而与作用时间关系不密切。主要评价指标：AUIC，Cmax/MIC。给药方法：一日1-2次。Cmax/MIC8-10；AUIC30（G+球菌），100（G-球菌）。（3）时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的药物：碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：AUIC，T1/2，PAE。第二篇糖皮质激素学习指导肾上腺糖皮质激素是临床上常用的一类药物，掌握其生理作用、药理作用及临床应用，对指导临床合理应用糖皮质激素，避免其不良反应具有重要意义。学习重点为掌握其生理作用、药理作用及临床应用。糖皮质激素由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞2受体反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。吸入治疗是目前推荐长期抗炎治疗哮喘的最常用方法。常用吸入药物有倍氯米松（beclomethasone,BDP）、布地奈德（budesonide）、氟替卡松（fluticasone）、莫米松（mometasone）等。吸入剂量（BDP或等效量其他糖皮质激素）在轻度持续者一般200500g/d，中度持续者一般5001000g/d,重度持续者一般1000g/d（不宜超过2000g/d）（氟替卡松剂量减半）。口服剂：有泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）。用于吸入糖皮质激素无效或需要短期加强的患者。起始3060mg/d，症状缓解后逐渐减量至10mg/d。然后停用，或改用吸入剂。静脉用药：重度或严重哮喘发作时应及早应用琥珀酸氢化可的松，注射后46小时起作用，常用量100400mg/d，或甲泼尼龙（甲基强的松龙，80160mg/d）起效时间更短（24小时）。地塞米松因在体内半衰期较长、不良反应较多，宜慎用，一般1030mg/d。症状缓解后逐渐减量，然后改口服和吸入制剂维持。糖皮质激素（glucocorticoid）是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抗炎作用，称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、4和17酮醇侧链以及糖皮质激素独有的17-OH和11-OH目前糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质，还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物，目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半的时间，其长短在多数情况下与血浆浓度无关，它反映药物在体内的排泄、生物转化及储存的速度。生物半衰期是指药物下降一半的时间。一般讲血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系。短效激素包括：氢化可的松、可的松。中效激素包括：强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松。长效激素包括：地塞米松、倍他米松等药。常用糖皮质激素药理学效能比较分类皮质激素相当剂量（mg）抗炎活性潴钠作用血浆半衰期（h）HPA抑制作用（d）短效氢化可的松201.01.01.50.251.5中效泼泥松54.00.31.01.251.5泼泥松龙54.00.33.51.251.5长效甲基泼泥松龙45.003.51.251.5地塞米松0.7530.006.02.75吸入倍他米松0.630.0053.25二内酸倍氯松1300.00-布地奈德1600.00-糖皮质激素的生理作用对糖代谢的作用主要是促进肝糖原异生，增长糖原贮存，同时又抑制外周组织对糖的利用，因此使血糖升高。对蛋白质代谢主要是促进蛋白质分解。分泌过多时，常引起生长停滞，肌肉、皮肤、骨骼等组织中蛋白质减少。对脂肪代谢主要是促进四肢部位脂肪分解，产生脂肪向心性分布。GCS在剂量和浓度不同时产生的作用不同；不仅有量的差别，而且有质的差别。小剂量或生理水平时，主要产生生理作用，大剂量或高浓度超生理水平时，则产生药理作用。生理作用1、糖代谢：促进糖原异生和糖原合成，抑制糖的有氧氧化和无氧酵解，而使血糖来路增加，去路减少，升高血糖。2、蛋白质代谢：促进蛋白分解，抑制其合成，形成负氮平衡。GCS可提高蛋白分解酶的活性，促进多种组织（淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等）中蛋白质分解，并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成。3、促进脂肪分解，抑制其合成。可激活四肢皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。4、水盐代谢：有弱的MCS样作用，保钠排钾。引起低血钙，也能增加肾小球滤过率和拮抗ADH的利尿作用。药理作用大剂量或高浓度时产生如下药理作用作用。1、抗炎作用：GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期，GCS抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意，必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防炎症扩散和原有病情恶化。抗炎作用机制：GCS扩散进入胞浆内，并与GR-Hsp结合。同时Hsp被分离。GCS和GR复合物进入细胞核，与靶基因启动子序列的GRE结，增加抗炎细胞因子基因转录，与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录，而产生抗炎作用。1）诱导抗炎因子的合成。（1）诱导脂皮素的合成，抑制PA2活性而减少PGs和LTs的生成。（2）诱导ACE合成，促进缓激肽降解和增加血管紧张素的生成。（3）诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。（4）诱导IL-10的合成，而抑制M分泌IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致因子。2）抑制炎性因子的合成。（1）抑制ILs（IL-1，IL-3，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8）及TNF.GM-CSF的合成分泌。（2）抑制M中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。（3）基因转录水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表达。3）诱导炎性细胞的凋亡。4）收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。5）抑制单核细胞、中性白细胞和M向炎症部们的募集和吞噬功能。2、免疫抑制作用：GCS抑制M对抗原的吞噬和处理；促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量；小剂量时主要抑制细胞免疫；大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。3、抗休克作用：1)GCS可直接扩张痉挛状态的血管，又能降低血管对CA类的敏感性，而改善微循环，改善或纠正休克。2)稳定溶酶体膜而减少MDF的生成，加强心肌收缩力。3)抗毒作用，GCS本身为应激激素，可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力，而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。4）解热作用：GCS可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，而对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。4、其它作用1）与造血系统：GCS刺激骨髓造血功能。使红细胞、务血红蛋白、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能。使单核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少。对肾上腺皮质功能亢进者。可使淋巴组织萎缩。减少淋巴细胞数。但对肾上腺皮质功能减退者。则促进淋巴组织增生而增加淋巴细胞数。2）中枢神经系统:GCS兴奋CNS。出现兴奋、激动、失眠、欣快等，可诱发精神病和癫痫。3）消化系统：GCS促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可诱发或加重溃疡病。体内过程GCS口服注射均易吸收。药物BPCR达90%，药物在肝中代谢，主要为C4-5双键还原为单键和C3酮基还原为羟基。而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合经尿排泄。值得注意的是，可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可的松和泼尼松龙（氢化泼尼松）后方能生效。故肝功低下时宜直接使用氢化可的松和氢化泼尼松。另外，肝药酶诱导剂可加速GCS的代谢而减弱其作用。临床应用1、替代疗法：用于急慢性肾上腺皮质功不全，垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。2、严重急性感染或炎症。1）严重急性感染，对细菌性严重急性感染在应用足量有效抗菌药物的同时。配伍GCS，利用其抗炎、抗毒作用，可缓解症状，帮助病人度过危险期。对病毒性感染，一般不用GCS，水痘和带状疱疹患者用后可加剧。但对重度肝炎、腮腺炎、麻疹和乙脑患者用后可缓解症状。2）防止炎症后遗症、对脑膜炎、心包炎、关节炎及烧伤等。用GCS后可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、除上述作用外，尚可产生消炎止痛作用。3、自身免疫性和过敏性疾病1）自身免疫性疾病：GCS对风湿热，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等多种自身免疫病均可缓解症状。对器官移植术后应用，可抑制排斥反应。2）过敏性疾病：GCS对荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等过敏性疾病均可缓解症状。但不能根治。4、治疗休克：对感染中毒性休克效果最好。其次为过敏性休克，对心原性休克和低血容量性休克也有效。5、血液系统疾病：对急性淋巴细胞性白血病疗效较好。对再障、粒细胞减少、血小板减少症、过敏性紫癜等也能明显缓解，但需长期大剂量用药。6、皮肤病：对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎，可局部外用，但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。7、恶性肿瘤：恶性淋巴瘤、晚期乳腺癌、前列癌等均有效。不良反应1、长期大量应引起的不良反应。1）皮质功能亢进综合征。满月脸、水牛背、高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。为GCS使代谢紊乱所致。2）诱发或加重感染。3）诱发或加重溃疡病。4）诱发高血压和动脉硬化。5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。6）诱发精神病和癫痫。2、停药反应1）肾上腺皮质萎缩或功能不全。当久用GCS后，可致皮质萎缩。突然停药后，如遇到应激状态，可因体内缺乏GCS而引发肾上腺危象发生。2）反跳现象。禁忌证一般说来。下列为GCS的禁忌证。骨折、重度高血压、活动性溃疡病、糖尿病、创伤、妊娠等。用法和用量1、大剂量突击疗法，用于急症。如严重感染和休克。2、一般剂量长期疗法，用于自身免疫性、过敏性病。3、小剂量替代疗法。4、隔日疗法。第三篇支气管扩张药物学习指导支气管扩张药物是支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病常用药物，学习临床上常用的2肾上素能受体激动剂、茶硷类、抗胆硷能类药物的作用机理、临床应用，有助于指导临床医师正确、合理使用。重点掌握2肾上素能受体激动剂、茶硷类、抗胆硷能类药物的作用机理、作用、使用方法及不良反应。一.肾上素能受体激动剂1.肾上素能受体激动剂作用机理作用于气道平滑肌肾上素能受体，激活腺苷环分酶，使cAMP含量增加；蛋白激酶活化，抑制肌球蛋白的磷酸化；细胞内Ca2+浓度下降气道平滑肌松弛2.肾上素能受体激动剂的作用舒张支气管平滑肌；抗炎作用：抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒炎性介质（组胺、LTs、PGs、)减少；抑制乙酰胆碱（Ach)释放；促进支气管粘液分泌，明显增强纤毛运动作用（salbutamol、terbutaline、formoterol)；镇咳作用（procaterol、fenoterol、salbutamol)。3.常用肾上素能受体激动剂：非选择性肾上素能受体激动剂（肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄素）。具有兴奋1-受体的作用必血管系统兴奋副作用；选择性肾上素能受体激动剂：短效、长效制剂。短效制剂：沙丁胺醇、特布他林。主要用于缓解哮喘急性发作，维持4-5小时。长效制剂：丙卡特罗（口服），沙美特罗、福莫特罗（吸入），维持10-12小时。主要用于缓解期治疗及预防哮喘发作短效和长效受体激动剂作用比较作用特点长效短效支气管舒张作用起效时间1020min10min峰值时间24h0.51h维持时间12h48h抑制下列因素所致的支气管收缩过敏原因起的早期反应+气道炎症引起的迟发反应+气道高反应性+-运动、过度通气、冷空气12h46h乙酰甲胆碱1224h46h减少峰流速的昼夜波动率+减轻症状白天+夜间+丙卡特罗：支气管扩张作用与作用维持时间均明显优于沙丁胺醇，不仅可抑制速成发型气道阻力增加也可抑制迟发型气道高反应性。明显的镇咳嗽作用、抗过敏作用。用法律2550gBid。常用长效2肾上素能受体激动剂：沙美特罗（salmeterol)；福莫特罗（formoterol)。沙美特罗具有明显的支气管扩张作用；明显的抗炎作用；降低血管通透性；主要适用于慢性哮喘的维持治疗与预防；用法：100gBid,23周后可完全控制夜间发作。连用月以上：明显减少哮喘发作次数。还用于COPD的长期治疗。福莫特罗具有支气管扩张作用；明显的抗炎作用。主要用于慢性哮喘和COPD的维持治疗和预防发作，尤其适于夜间哮喘发作。用法吸入：4.59gBid，气雾吸入min起效，h达峰，维持h。4.-受体激动剂不良反应肌肉震颤：四肢，面部心脏反应：窦性心过速代谢率乱：低钾血症，促进糖原异生，使血糖升高头痛，恶心长期应用可形成耐受性甲亢、心律失常、心功能不全及糖尿病应慎用二、茶硷类1.茶碱类药物的作用支气管舒张作用及抗炎作用支气管舒张作用机理：抑制PDE,减少细胞内cAMP分解，cAMP浓度升高剌激内源性儿茶酚胺的释放：促进肾上腺髓质分泌肾上腺素拮抗腺苷作用：腺苷受体抑制剂（支气管扩张，剌激中枢神经，心律失常，利尿）调节钙离子抑制前列腺素，抑制肥大细胞释放介质茶硷的缺炎作用对多种炎症细胞具有抑制作用：中性粒、单核，肺泡巨噬细胞释放活性氧对超氧化阴离子抑制作用抑制介质所致气道微血管渗漏（高