抗菌药物临床合理应(吴大伟)5.doc

抗菌药物临床合理应用山东大学齐鲁医院呼吸科 吴大玮主要内容：一、 概述1、 抗菌药物使用的目标2、 抗菌药物使用的常见问题3、 国内外细菌耐药性发展的趋势4、 抗菌药物PK/PD概念二、 抗菌药物临床应用策略1、 经验性用药2、 降阶梯治疗3、 策略性换药4、 续贯治疗5、 关于外科手术预防性应用抗菌药物三、 抗菌药物使用常见错误分析1、 不合理的给药方式，违背抗菌药物PK/PD及大剂量2、 全程静脉用药3、 不恰当的预防用药 四、主要参考文献 一、 概 述（一）抗生素使用理想目标：抗菌药物选择已成为临床上最困难的用药决策，用药错误导致药费增加、治疗失败的现象屡屡发生。在对每例患者制订抗感染治疗方案前，临床医师必须认真思考下面的问题：临床医生在使用抗菌药物时首先考虑以下的问题：1、药物的有效性：有效控制感染，达到最佳疗效。要考虑细菌的敏感性（近期当地细菌耐药性结果如何）、药物在感染部位的分布（药物的组织浓度）、病情严重程度对药物的杀菌速率要求等。2、药物的安全性：有效预防和减少抗生素的毒副作用；3、药物的经济性（药物经济学）：在充分考虑抗菌药物的有效性和安全性的基础上还要考虑选用药物的价格、给药剂量、给药途径（口服静脉）、疗程合理等与治疗费用密切相关的问题4、药物的药代学药效学特点：根据药物的药代学药效学特点制定合理的给药方案（给药剂量、给药间期。5、防止产生耐药菌株：主要应严格防止抗菌药物的滥用，另外还要考虑一些给药方法，如足够的剂量和血液（组织）浓度，防止细菌在相对较大的抗菌药物浓度下产生耐药突变（防突变浓度，mutation preventing concentration,MPC）；6、避免导致病人体内正常菌群失调。 （二）、目前临床抗生素使用情况1、对与非细菌感染性疾病使用抗菌药物：如普通感冒、各种病毒感染、非细菌感染性发热等。2、普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物：如外科无菌性手术前后、肿瘤放化疗期间、其他非感染性疾病住院治疗期间等。疾病药物资源浪费巨大3、不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学：随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用。如青霉素和短半衰期头孢菌素每日一次用药；氨基糖苷类和喹诺酮药物每日多次用药；简单的BID或TID用药等问题。4、不了解抗菌药物的特点（如抗菌谱、组织分布和排泄途径等特点）：抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害（三） 国内外细菌耐药性发展的趋势：（略：见本教材其他章节）（四） 抗菌药物PK/PD概念1、药动学和药效学抗菌药物的药物代谢动力学亦称药动学，指用动力学(kinetics)的原理与数学模式，定量描述抗菌药物进入体内的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Elimination) 过程中血药浓度随时间动态变化的规律 。抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物浓度和抗微生物效果之间的关系。2. 常用的药动学和药效学参数 1） 生物利用度(bioavailability)：系指药物吸收进入全身血循环的速度和程度。2) 半减期(half-life，T1/2)：即指血药浓度下降一半所需要的时间。3) MIC：(minimum inhibitory concentration)：最低抑菌浓度，抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。4) MIC90：能抑制90%以上细菌生长的抗菌药物浓度。5) AUC：24h内稳态血药浓度时间曲线下的面积。即24hAUC或AUC0-24，或AUC24。6) AUC/MIC：即24hAUC和MIC的比值。7) Peak或Cmax ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌药物峰浓度和MIC的比值。9) PAE(post antibiotic effect)：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，细菌生长仍然被抑制的时间。10) sub MIC effect：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于MIC时，抗菌药物对细菌的抑制作用。3抗菌药物根据PK/PD分类：抗菌药物可分为浓度依赖性抗生素和时间依赖性抗生素。浓度依赖性抗生素的抗菌作用决定于药物的峰浓度，峰浓度和MIC比值越大，抗菌作用越强，AUC/MIC和Cmax/MIC是主要指标，该类抗菌药物主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类。时间依赖性抗生素抗菌作用主要决定于药物浓度（指游离浓度而非总浓度）超过MIC的时间，超过MIC时间越长，即TMIC越大，抗菌作用越好，并不要求有很高的药物浓度。主要类型是内酰胺类、万古霉素和克林霉素。二、抗菌药物临床应用策略（一）、经验性治疗在获得病原菌药敏试验结果前，先根据临床诊断和当地细菌耐药情况进行经验性治疗。(二)、降阶梯治疗：对于威胁生命的严重感染，或具有高死亡风险的患者(老年人、合并多脏器衰竭及有休克表现等)，一般须首先采用足量的广谱抗菌药物，以覆盖较多的病原菌，必要时可联合用药。一旦获得病原菌药敏试验后再调整为较为价廉的敏感药物。如果开始治疗时抗生素的抗菌谱覆盖不够，可能增加患者死亡率。（三）、序贯治疗：再感染性疾病治疗初期应用静脉给药，以确保药效；病情好转时转为口服给药，可获得相似与全程静脉给药的疗效，还可缩短住院时间，减少医疗费用。（四）、抗菌药物联合应用：病因未明的威胁生命的严重感染，联合用药以尽量覆盖可能的菌谱；单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；单一抗菌药不能控制的混合感染，如腹腔、生殖道感染可能存在需氧菌(大肠杆菌、产气杆菌、肠球菌属等)和厌氧菌(脆弱类杆菌、消化链球菌等)混合感染，可联合应用-内酰胺类与克林霉素或甲硝唑；结核病的治疗等。作用机制相同的抗菌药物一般不宜合用，以免增加毒性反应，或因竞争同一靶位而出现拮抗现象。抗菌谱相同的药物无联合使用的理由。（五）、策略性换药：定义是停用耐药抗生素，换用敏感药物，其目的为降低耐药发生率，提高临床治愈率。停用耐药抗生素一定时间后，细菌可能恢复对其敏感性。 （六）、抗菌药物的预防性应用1、内科领域：有明确应用预防性抗菌药物的指征者仅限于少数情况，如粒细胞缺乏的血液肿瘤病人、骨髓移植病人、器官移植患者等有感染高危因素者在一定时期内的预防用药，可能减少细菌或真菌感染的机会。对病毒性感染、昏迷、休克、心力衰竭，肿瘤常规放化疗等患者不宜预防性应用抗菌药物。 2、外科领域：抗菌药物可用于预防手术后感染，但应明确使用时机和时间。国内外绝大部分关于抗菌药物预防手术后感染的指南认为，在手术切开前1小时内用药，如果手术持续时间超过抗菌药物2个半衰期以上可给与第二次剂量。一般在手术后24小时停止抗菌药物预防性应用，个别情况可持续48小时。抗菌药物的选择视预防目的而定。术前已存在感染，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，或手术结束后继续有污染者，术后应继续使用抗生素直至感染治愈，此为抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。 三、抗菌药物使用常见错误分析（一）、青霉素或头孢菌素（头孢曲松除外）每日一次静脉滴注，或在疗效不满意时盲目大剂量用药。（二）、氨基糖苷或氟喹诺酮每日2次静脉滴注（三）、长时间、全疗程静脉用药治疗一般感染（四）、治疗一般的非耐药细菌时相同抗菌谱的药物联合使用：如第三代头孢菌素和氟喹诺酮；第三代头孢菌素和氨基甙；青霉素和一代头孢菌素（如头孢唑啉）；对厌氧菌有效的抗菌药物和甲硝唑等。（五）、外科手术前后长时间使用抗菌药物。四、主要参考文献1.Craig WA ，Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998 Jan;26(1):1-102.2Antimicrobial Prophylaxis for Surgery: An Advisory S