信必可药理学ppt课件.ppt

信必可 Symbicort 福莫特罗 布地奈德协同作用的药理学 1 信必可 吸入治疗的疗效依赖于 单一组份的药理学特性组份间的分子相互作用剂型吸入装置 2 布地奈德与福莫特罗的药理学特性 3 布地奈德 高气道选择性的吸入性糖皮质激素 4 吸入给药的药物体内过程 5um 2 5um 2um 呼出 5 布地奈德具有中度的亲脂性 吸入药物在气道中的转运 6 Miller LarssonAetal 1998 大鼠气道灌注试验 7 100806040200 20 大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较 Miller Larssonetal 1994 布地奈德在气道滞留时间长 8 Budesonide Budesonide GCSreceptor nucleus lipolysis Budesonideesters inactive esterification 独特的气道内酯化作用 延长气道滞留时间 酯化反应 C21位游离羟基 9 肺 0 12 20 40 60 80 100 0 保留酯化反应 抑制酯化反应 24 时间 小时 体循环 0 12 20 40 60 80 100 0 24 布地奈德在肺和体循环中滞留时间比较 10 布地奈德不同给药方式的体内分布 11 血浆皮质激素 nmol L 100 200 300 400 500 600 治疗前 一年后 治疗前 一年后 400 gbid n 227 800 gbid n 104 基线激素水平 ACTH刺激后 Kemp 1995 布地奈德对内源性激素水平的影响 治疗前 一年后 口服激素依赖性亚组 n 142 12 福莫特罗 速效 长效的完全 2受体激动剂 13 GINA更新的 2受体激动剂分类体系 速效 长效 短效 慢效 非诺特罗吡布特罗丙卡特罗沙丁胺醇特布他林 福莫特罗 班布特罗沙美特罗 GINAWorkshopReport 2003 14 不同 2受体激动剂在膜表面的扩散方式 沙丁胺醇亲水性作用短起效快 福莫特罗适中亲水 脂性作用长起效快 沙美特罗亲脂性作用长起效慢 15 信必可和沙美特罗替卡松 治疗成人哮喘起效时间的比较 信必可和沙美特罗替卡松 治疗成人哮喘起效时间的比较 Palmqvist etal 2001 Palmqvist etal 2001 16 17 18 19 20 人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制 以氨甲胆碱 1 mol L 1 保持张力 无 与有 沙美特罗 1 mol L 1 存在的量效曲线 为沙 美特罗的效应 福莫特罗 logmolL 1 100 50 0 人支气管松弛 10 9 8 7 6 5 人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用 21 Balanag ERS2003 福莫特罗和 沙丁胺醇 金标准 治疗急性严重哮喘缓解症状时间的比较 福莫特罗和 沙丁胺醇 金标准 治疗急性严重哮喘的比较 22 23 福莫特罗 布地奈德分子间的相互作用 24 布地奈德和福莫特罗间互补作用 modifiedfromPJBarnesERJ2002 19 182 191 25 布地奈德和福莫特罗间有利的相互作用 modifiedfromPJBarnesERJ2002 19 182 191 26 布地奈德对 2 肾上腺素受体的作用 2 受体基因 细胞核 GRE GRE GRE mRNA 2 肾上腺素受体 糖皮质激素受体 modifiedfromPJBarnesERJ2002 19 182 191 27 布地奈德对 2 肾上腺素受体的作用增加 2 受体表达对抗炎症和慢性过度刺激引起的 2 受体功能降低 28 福莫特罗对糖皮质激素受体的作用 细胞核 GRE GRE GRE mRNA 布地奈德 2 肾上腺素受体 糖皮质激素受体 蛋白 福莫特罗 PKA cyclicAMP MAPK 激素敏感性基因 modifiedfromPJBarnesERJ2002 19 182 191 29 福莫特罗和布地奈德间相互协同作用的分子基础 福莫特罗激活GR通过 GR从细胞液移位到细胞核内增加GR结合至糖皮质激素反应元件 GRE 的活性福莫特罗诱导GR依赖蛋白 Rothetal ERJ2000Rothetal AJRCCM2001 30 剂型吸入装置 都保 气道靶向性给药装置 31 吸入器对吸入治疗效果的影响 肺沉积率 Thorssonetal 1998 都保是加压定量吸入器的2倍减少药量依从性 Cochraneetal 2000 Bosleyetal 1994 都保吸入器平均依从率86 平均依从率20 73 吸入不足24 69 吸入过量2 23 方便性 Cochraneetal 2000 易携带体积小60吸在手吸次少旋转顺滑 对都保偏好的OR比值2 94 95 CI 1 74 4 89 P 0 001 32 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 30 35 微细颗粒 直径 5 m 剂量率 标示量 肺沉积率 标示量 mean SEM R 0 94 Turbuhaler pMDI Cyclohaler Rotahaler 沙丁胺醇 体内 体外相关性 Olssonetal 1996 33 0 0 10 20 30 L 2 5 3 0 pMDITurbuhaler 40 Borgstr metal 1996 微细颗粒剂量 肺沉积率 FEV1 In vitro in vivo clinicaleffect 0 25mgterbutaline 34 总结 布地奈德和福莫特罗