前列腺癌Gleason分级系统的临床价值.doc

前列腺癌Gleason分级系统的临床价值泌尿外科(曾晓勇);病理科(吴人亮)作者单位:430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院(收稿日期:2008212225)(本文编辑:熊钰芬) Gleason分级系统是由美国病理学家Donald F. Gleason在总结了4000多例前列腺癌标本的组织学特点和临床特征的基础上,于1966年首先提出的。经过数十年的临床应用,表明该系统能较好地反映肿瘤的生物学特征和预后。在1993年由WHO推荐为前列腺癌的标准病理分级系统1。Gleason分级系统目前已成为前列腺癌最常用的组织病理学分级系统。本文就该分级系统的基本观念、临床价值以及新近的相关争论进行概述。一、概念与分级方法前列腺癌的组织病理学分级曾有过多种分级方法,其主要的争论在于是仅根据腺体的分化程度,还是将腺体的分化程度与癌细胞细胞核的异型性相结合进行分级。Gleason分级系统仅根据腺体的分化结构进行分级,而不考虑细胞核的异型性。前列腺癌细胞细胞核的异型性与其预后有一定的相关性,但目前仍无证据表明对于Gleason分级系统,增加细胞核的异型性的指标能够改善对预后的判断2。Gleason分级系统按照低倍镜下观察到的腺体的组织结构,分为5级(1级分化最好,5级分化最差)。1级分化最好,镜下表现为界限非常清楚的肿瘤结节,致密排列,不浸润周围良性的前列腺组织;2级分化较好,可见腺体排列较疏松,有微小浸润及邻近正常腺体组织;3级分化中等,最为常见,腺体大小不等,形态各异,与周围组织有较多浸润;4级分化较差,表现为腺体融合、呈筛状、或无腺体结构;5级分化最差(未分化),腺体结构完全消失,癌细胞形成实体片状,或实性条索状,广泛浸润邻近组织3。 由于前列腺癌的形态学不均一现象普遍存在,即同一标本常见一种以上的组织结构形式,表现为不同的分级区域。其主要和次要的区域分级(亚评分)相加,就得到了这一标本的Gleason评分(总分)。例如,若一标本主要区域的亚评分为4,次要区域的亚评分为5,那么其总的Gleason评分为4+5=9。如果肿瘤只有一种组织结构形式/区域分级,其Gleason评分为该区域分级的加倍,例如Gleason评分为3+3=6。临床实践中,Gleason评分为1者很少见,而评分为2者往往与评分为3者同时存在,因而Gleason总分为14的肿瘤临床上颇为少见,大部分肿瘤的Gleason总分为510,而以6、者最为常见,有关前列腺癌的研究所用病例的Gleason总分亦多为6和7。二、Gleason评分的临床意义肿瘤分级最重要的临床价值在于对肿瘤的生物学行为以及治疗预后的预测作用。Gleason分级系统经大量的病例研究,已成为前列腺癌诊断和预后重要的一项独立指标,不但与肿瘤浸润范围、淋巴结及远处转移等分期指标密切相关,且对治疗后(激素治疗或手术治疗)的效果有一定的预测作用。临床具体应用过程中,Gleason分级系统根据标本来源的不同,其临床价值有所差异。1.穿刺活检(needle biopsy, NB)得到的标本:NB是确诊前列腺癌的常用方法。在诊断前列腺癌的基础上,给予准确的分级(Gleason评分),是后续治疗和提示预后的重要参考指标之一。与前列腺根治术(radical prostatectomy, RP)相比,NB取得的样本量较少,部位也较局限,因而对于同一病例,两者的Gleason评分常会出现一些差异。大量的对比性研究证实,NB常常低估真正的Gleason评分(RP标本),因此目前病理学家一致认为对于NB标本建议不给予24的Gleason评分2。在对肿瘤生物学行为及治疗效果预测方面,NB标本显示RP标本不可替代的功能。NB标本的Gleason评分与RP标本提示的病理分期(肿瘤体积、范围、浸润等)以及其他临床指标和生物学行为,如血清PSA、激素治疗反应、术后RP切缘阳性率、局部复发、淋巴结及远处转移等均密切相关4。譬如,Gleason评分710与56相比,无论是对激素治疗、RP,还是对冷冻治疗、新辅助治疗的效果均较差,生化复发和远处转移的时间均较短。为了规范NB标本的Gleason评分,提高其预测效力,近来WHO国际病理咨询委员会曾建议以下几点注意事项:报告主要组织结构和次要组织结构,给出Gleason评分;当标本只有一种组织结构,将该组织结构的评分加倍,得出肿瘤的Gleason评分;即便病灶微小,也应给出一个Gleason评分;如果活检标本具有两个以上的组织结构,最高的亚评分必须反映在总评分里;给每条活检组织一个Gleason评分,按最高的报告;避免给出24;报告总分为7时,要标明3,4的肿瘤所占的百分比;报告总分为810时,要标明4,5所占的百分比5。2.经尿道前列腺电切(TURP)术后的标本:对于TURP术后发现的前列腺癌,目前较多的研究集中在对其的分期上。对于分级的研究相对较少。目前普遍的观点认为,当发现在癌组织占总标本的5%以下时,其分期为T1a,大于5%时分期为T1b。与NB标本相比,作为偶发癌,TURP标本有较多的24的Gleason评分。由于TURP标本多为前列腺的移行带,而前列腺癌则多发生于外周带,因而由TURP标本得出的Gleason评分很难了解肿瘤的全貌,其准确的预测作用也无从谈起。其临床价值,多在帮助对肿瘤的准确分期。例如,对于癌组织少于总标本量5%的病例,若其Glea2son评分小于7,则分期为T1a,若Gleason评分大于7,则分期为T1b6。3.RP标本:RP标本的Gleason评分是RP术后判断治疗效果最有价值的指标,其预测效力高于血清PSA、切缘阳性、肿瘤体积等其他指标。5Gleason评分24在RP标本中仅有2%,多为TURP后发现的偶发癌,几乎全部在行RP后获得治愈。这类肿瘤多发现于前列腺的移行区,且为微小病灶,因而NB难以发现。Gleason评分56的生物学行为和预后依据其他指标,如血清PSA、是否切缘阳性、是否前列腺周围浸润等呈现一定的多样性,但总体上来讲,大部分仍可经RP后治愈。Gleason评分7恶性倾向明显高于Gleason评分56,而低于810,应单独归为一组。近来许多研究集中在评估Gleason评分3+4与4+3是否存在生物学行为和预后的差异? 该问题曾引起较大的争论,而目前多数学者认为Gleason亚评分4的肿瘤具有明显高于亚评分3的恶性倾向,因而4+3的恶性倾向要高于3+4,建议对于Gleason评分7的肿瘤应报告Gleason亚评分4在其中的比例,以利于进一步的研究,以发现能准确反映肿瘤预后差异的临界点7。Gleason评分810在RP标本中并不多见,仅占7%左右。一般而言,Gleason评分810的肿瘤恶性程度最高,术中或术后病理检查,发现约有70%91%的肿瘤已出现局部转移(浸润前列腺周围脂肪或精囊),在术后也仅有15%的患者能15年内获得无瘤生存,远低于Gleason评分小于8者5。4.NB标本和RP标本Gleason评分的相关性:在最近一个涉及3789例标本的大宗病例研究中,发现NB和RP标本的Gleason评分的精确相关性为43%,若设1分为标准差,相关性可升高至77%。约42%的NB的Gleason评分被低估(与RP标本相比),而仅有15%NB的Gleason评分与RP标本相比被高估5,8,也就意味着,NB标本的Gleason评分有较大的低估肿瘤恶性表现的可能,这与NB标本的量较少有关,这个现象是临床病理科医生和泌尿科医生都应该注意到的一个问题。三、存在的争论1.第三分区的价值: Gleason分级传统上不考虑那些所占比例小于5%和所占比例为第三位的肿瘤的组织结构。是否应该给第三分区分级? 如何给第三分区分级? 如何分级主要分区大于95%,而次要分区小于5%但其分级高于主要分区的肿瘤? 在RP标本中,当第三分区的肿瘤为较高级别时,预后更差,所以当第三分区为4,5时,应在报告总的Gleason评分时予以表述,并报告其占总的肿瘤的比例9。对于如何评判其综合的Gleason总分,目前尚存在争议,需要积累大样本的分析研究。2.高级别亚评分的价值:对于总分为7的肿瘤,目前一致认为4+3的预后要比3+4差,有人甚至建议4+3和3+4应作为单独的分级组别,以取代以前的Gleason总分7。对于5+4和4+5,目前现有的研究认为两者在预后的预测方面并无差异10,这可能是4,5均属于恶性程度相当高的类型,也可能是由于这两类型的肿瘤临床上较为少见,目前