抗抑郁药作用机制及其合理应用.ppt

抗抑郁药的作用机制及其合理应用 1 2 抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病 其临床表现为情绪低落悲观 睡眠障碍等 严重者出现自杀冲动 是世界上最易致残的疾病之一 3 4 在我国抑郁症发病率高 约为3 5 具有复发率高 致残率高 致死率高的特点 被称为 第一心里杀手 严重影响患者生活质量 5 抑郁症的治疗 主要为抗抑郁药治疗有医学研究表明 在就医的半数患者中 抑郁症发作在6个月内可以缓解 3 4的患者在两年内可达到临床痊愈 90 的患者会对至少一种抗抑郁药或合并治疗干预有效 此外 抗抑郁药的巩固和维持治疗能有效降低抑郁症的复发率 6 抗抑郁药应用的广泛性 7 美国疾病控制与预防中心报告 8 处方量与严重不良反应的发生 9 因此 掌握抗抑郁药临床应用的安全性与合理性 促进合理使用抗抑郁药 减少不良反应的发生 提高临床治疗水平显得尤为重要 10 目录 11 1抗抑郁药作用机制 12 1抗抑郁药作用机制 研究认为 与遗传 心里 神经内分泌等因素诱发中枢NA 5 HT DA Ach和神经递质含量降低及其受体功能下降有关 目前 13 抗抑郁药作用机制假说 14 1 1单胺递质理论 抗抑郁药最早出现在20世纪50年代末期 早期对丙咪嗪抗抑郁作用机制研究表明 其病因可能患者脑内NA的功能不足有关 单胺递质理论认为 抗抑郁药主要通过阻断突触前膜对NA和5 HT的再摄取 增加突触后膜受体部位的神经递质 NTs 浓度而起效 15 单胺递质理论的局限性 无法解释抗抑郁药临床效应的滞后现象 有些抗抑郁药并不抑制NTs 如米安色林 有些药虽抑制NTs的再摄取 却没有抗抑郁作用 如可卡因 16 1 2神经递质受体理论 研究表明大鼠长期服用抗抑郁药后 大脑皮质的AR 5 HTR GABA DAR和M AchR的数量均发生改变 由于不同的胺类受体数量改变程度不一 故推测抗抑郁药没有统一的作用机制 长期服用抗抑郁药能下调脑内 AR数量 但是不影响亲和力 因而普遍认为TCAs下调 AR可能是其主要作用机制 由此提出了神经递质受体理论 17 神经递质受体的局限性 有些抗抑郁药长期服用并不下调 AR和5 HTR 且不良反应比TCAs小 如氟西汀 文拉法辛等 说明 AR下调并不是产生抗抑郁作用的必要条件 18 1 3受体后神经细胞信号传导理论 随着研究的深入 抗抑郁药的作用模式已从受体水平转向NA和5 HT受体偶联的细胞内信号转导 研究发现 抗抑郁药可能有多种作用靶标 不同的抗抑郁药通过不同的靶标起作用 但在信号转导上是一致的 最终均通过细胞内信号转导 引起功能蛋白磷酸化 神经营养因子合成增加 神经生成增多 正常突出联系的形成并调节促肾上腺皮质激素释放激素 CHR 基因转录 逐渐改善抑郁患者的情绪 19 1 3受体后神经细胞信号转导理论 研究也表明 影响信号转导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一致 合理的解释了抗抑郁药临床效应滞后现象 从而弥补了单胺递质理论和受体理论的不足 20 单胺递质浓度的增加和受体的下调或上调只是抗抑郁药作用的起始 是信号转导的基础 最终将启动转导级联反应而产生相关效应 小结 21 抗抑郁药分类 临床应用及其不良反应 22 HCAs MAOIs SNRIs NaSSAs 其他 TCAs 抗抑郁药 2抗抑郁药的分类 SSRIs NARIs SRIS 23 中药材 2 1三环类抗抑郁药 TCAs 24 TCAs 临床应用 广谱抗抑郁药 适用于各种抑郁症 疗效肯定 治疗重症抑郁症比新型抗抑郁药更为有效 25 TCAs 常用药物作用特点 丙咪嗪 具有振奋作用 适用于迟滞性抑郁 不宜用于激越性或焦虑性抑郁 氯米帕明 对难治性抑郁症 内因性抑郁症及强迫症有独特疗效 阿米替林 镇静作用较强 主要用于焦虑性或激动性抑郁症 多塞平 对多数伴焦虑和失眠的抑郁症作用较好 26 TCAs 不良反应 TCAs治疗指数狭小 在治疗剂量的2 6倍即可产生严重毒性 其中最危险的心脏毒性 可导致QRS或QT间期延长 引发猝死 阻断H1受体 镇静 嗜睡 体重增加和低血压等 阻断M受体 口干 视力模糊 便秘 尿潴留 记忆损害和窦性心动过速等 阻断 1受体 体位性低血压 头晕和反射性心动过速等 27 禁用 粒细胞缺乏症 严重心 肝 肾损害 青光眼 前列腺肥大 妊娠头三个月 慎用 癫痫患者 老年人 心肌梗塞 TCAs 禁忌症 28 TCAs 撤药综合征 突然停药发生率高 发生率16 100 高剂量发生率高 症状常在1 2天内出现 一般轻微 持续时间短 7天 症状表现在神经系统 胃肠道系统 心血管系统或神经精神方面 也可包括睡眠障碍 这些症状很可能由胆碱能症状反跳所致 29 抗抑郁药撤药综合征的风险 30 卡马西平 酒精 吸烟 口服避孕药 苯妥因 苯巴比妥 诱导代谢酶降低TCAs的血药浓度 西咪替丁 利他林 氯丙嗪 氟哌啶醇 甲状腺素 雌激素 奎宁 受体阻滞剂 SSRIs 抑制TCAs代谢血药浓度升高 TCAs 药物相互作用 药动学相互作用 细胞色素P450系统 31 拮抗胍乙啶 可乐定抗高血压作用 加重酒精 安眠药等的中枢神经抑制 与拟交感药合用导致高血压 癫痫发作 增强抗胆碱能药 抗精神病药的抗胆碱副作用 促进MAOIs的中枢神经毒性作用 TCAs 药物相互作用 药效学相互作用 32 2 2四环类抗抑郁药 HCAs 33 HCAs 临床应用 特点 起效快 耐受性好 副作用小 抗胆碱作用弱 心脏毒性小 适用于各种类型的抑郁症 34 HCAs 常用药物作用特点 马普替林 选择性抑制NA摄取 对5 HT摄取几乎没有影响 有强抗组胺和弱抗胆碱作用 镇静作用强 临床用于各型抑郁症 尤其适用于老年性抑郁患者 35 HCAs 常用药物作用特点 米安色林 不阻滞NA和5 HT受体 而是抑制突触前膜 2受体 有镇静和抗焦虑作用 对伴抑郁的焦虑症疗效好 可安全地用于老年人和心脏病人 对抑郁性神经症也有较好疗效 36 HCAs 不良反应 不良反应少而轻 嗜睡头昏便秘体重增加等 37 异卡波阱 苯乙肼 不可逆非选择 2 3单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 38 托洛沙酮 吗氯贝胺 可逆选择性 2 3单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 39 MAOIs 吗氯贝胺 剂量范围 50 100mg day临床特点 对内源性和外源性抑郁症皆有明显改善作用 对精神运动迟滞患者尤为适用 对用TCAs无效的抑郁患者 非典型性抑郁和伴焦虑的老年患者也有疗效 起效快 能改善睡眠质量 40 MAOIs 吗氯贝胺 不良反应 有轻度口干 头痛 心悸 失眠 体位性低血压等 不产生明显肝脏毒性 很少引起体重增加 大剂量可诱发癫痫 躁狂患者禁用 41 2 4选择性5 HT再摄取抑制剂 SSRIs 42 SSRIs 临床应用 适用于各种年龄 合并各种疾病的抑郁症且对抑郁焦虑的患者有较好疗效 特点 SSRIs具有高度选择性 抑制突触前膜对5 HT的再摄取 而对NA DA及胆碱能神经影响较小 故耐受性更好 安全性更高 抗抑郁作用相当或优于TCAs HCAs 43 SSRIs 常用药物作用特点 氟西汀 能显著改善精神运动性抑郁 用于抑郁症的长期治疗 帕罗西汀 对伴焦虑患者疗效较好 舍曲林 作用强 选择性高 与其他药物作用少 对女性 对催乳素水平影响不大 和老年人尤为适宜 44 SSRIs 常用药物作用特点 氟伏沙明 SSRIs中治疗强迫症的最佳药物 也是SSRIs中引起性功能障碍最少的药物 西酞普兰 SSRIs中唯一不影响P450同工酶的药物 与其它药物相互作用最少 尤其适用于躯体疾病并发抑郁且需要多种药物合用者 如中风后抑郁 45 SSRIs 不良反应 胃肠道反应 便秘 恶心 腹泻 口干 呕吐 胃肠胀气等 中枢神经系统 嗜睡 失眠 激动 震颤 焦虑 头晕等 性功能障碍 射精延迟 性欲下降 锥体外系反应 静坐不能 肌张力障碍等 停药反应 头晕 焦虑 流感样症状以及感觉异常等 46 SSRIs 不良反应 SSRIs有可能增加儿童和青少年自杀意念和行为的风险 孕妇晚期服用SSRIs 可致新生儿肺动脉高压 对于老年人 SSRIs可增加骨折风险 47 SSRIs 特异性反应 中枢5 HT综合征 CCS SSRIs和MAOIs合用时可产生5 HT受体活动过度状态 临床表现 出现腹痛 腹泻 出汗 发热 心动过速 血压升高 意识改变 谵妄 肌阵挛 动作增多 激惹 敌对和情绪改变 严重者可导致高热 休克 甚至死亡 48 SSRIs 药物相互作用 单胺氧化酶抑制剂 色氨酸 5 HT综合征 利尿剂 严重低钠血症 抗凝血药 增加出血危险 非甾体抗炎药 增加上消化道出血危险 阿司咪唑 特非那定 室性心律失常 QT延长 氟哌啶醇 马普替林 严重锥体外系反应 锂盐 锂血浓度升高 毒性增加 49 2 5NA和5 HT再摄取抑制剂 SNRIs 50 SNRIs 临床应用 适用于各种类型的抑郁症 特点 起效快 安全性高 耐受性好 抗抑郁谱广 对焦虑伴抑郁症有效 与其它药物相互作用少 可使注意力集中 增强记忆力 加快反应速度和改善智力等 51 SNRIs 常用药物作用特点 文拉法辛 主要用于焦虑性抑郁 不宜与SSRIs和MAOIs药物合用 避免引起高血压 意识障碍 甚至昏迷死亡 度洛西汀 对抑郁症的躯体症状如全身疼痛有效 具有良好的耐受性 对男性性功能方面影响轻微 还可用于女性应激性尿失禁 惊恐障碍 强迫症 52 SNRIs 不良反应 常见嗜睡 出汗 食欲下降 恶心等 对中枢神经系统的反应大大低于TCAs 对心血管系统无明显影响 文拉法辛存在与剂量相关的持续性高血压 日剂量75 375mg高血压发生率为3 13 患者需要进行常规的血药监测 度洛西汀可引起尿急 53 2 6NA和特异性5 HT抑制剂 NaSSAs 可阻断中枢NA神经元及其神经末梢突触前膜肾上腺素 2自调受体和5 HT神经末梢突触后膜 2异调受体 从而促进NA和5 HT的释放 对5 HT受体有选择性阻断作用 阻断5 HT2A 5 HT2C和5 HT3等受体产生抗抑郁和抗焦虑作用 对5 HT1A 5 HT1B和5 HT1D受体的亲和力低 从而显著降低失眠 性功能障碍 恶心及烦躁不安等不良反应 54 NaSSAs 米氮平 剂量范围 15 45mg day 特点 起效快 疗效确切 安全性高 使用方便 药物相互作用少 方便与其他药物合用 55 NaSSAs 米氮平 临床应用 特别适用于老年患者和一些心血管系统疾病患者 对伴有焦虑和难治的抑郁症都有良好的疗效和耐受性 有利于睡眠 比SNRIs在抗抑郁 焦虑方面能更快起效 56 NaSSAs 米氮平 不良反应 常见有嗜睡 溢乳 食欲和体重增加等 长期应用可引起糖代谢紊乱 57 2 7其他抗抑郁药 选择性NA再摄取抑制剂 NARIs 代表药 瑞波西汀5 HT受体阻断剂 SRIs 代表药 曲唑酮其他 氟哌噻吨美利曲辛 黛力新 58 NARIs 瑞波西汀 临床应用 临床疗效与氟西汀没有显著差异 不良反应 常见失眠 多汗 头晕 便秘 体位性低血压 阳痿和排尿困难等 老年人长期服用会出现低血钾 59 SRIs 曲唑酮 临床应用 适用于各种抑郁症 焦虑症 尤其适用于老年人伴心功能不全者 也可用于严重失眠 焦虑患者 还可以用于治疗阳痿 不良反应 主要是嗜睡 对心血管系统毒性小 无抗胆碱能副作用 60 氟哌噻吨美利曲辛片 黛力新 氟哌噻吨 神经阻滞剂 小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用 美利曲辛 双向抗抑郁剂 低剂量应用时 具有兴奋特性 61 黛力新 临床应用及不良反应 临床应用 适用于轻 中度抑郁和焦虑 神经衰弱 心因性抑郁 抑郁性神经官能症 隐匿性抑郁 心身疾病伴焦虑和情感淡漠者 更年期抑郁 药物戒断的焦躁不安及抑郁 不良反应 推荐剂量 2片 下不良反应极少 主要为一过性不安和失眠 62 中药材 63 单味药 贯叶连翘 石菖蒲 莲子 银杏叶 葛根 柴胡 姜黄 巴戟天 积雪草等 复方制剂 舒肝解郁颗粒 解郁方 定志小丸 七位开心颗粒 郁星菖志汤等 Loremipsumdolorsitamet consecteturadipisicingelit seddoeiusmodtemporincididuntutlaboreetdoloremagnaaliqua Utenimadminimveniam quisnostrudexercitationullamcolaborisnisiutaliquipexeacommodoconsequat 小结 受体靶点与不良反应 64 Loremipsumdolorsitamet consecteturadipisicingelit seddoeiusmodtemporincididuntutlaboreetdoloremagnaaliqua Utenimadminimveniam quisnostrudexercitationullamcolaborisnisiutaliquipexeacommodoconsequat 小结 抗抑郁药主要不良反应 65 3抗抑郁药合理应用注意事项 66 3 1明确诊断 首先要明确诊断是否是抑郁症 据相关资料报道 由于非专科医生对抑郁症缺乏全面 正面 正确的认识 目前国内近80 的抑郁症患者被误诊为其他疾病 造成大量抑郁症的漏诊误诊 67 3 2药物的选择 1 考虑抑郁障碍的症状特点 伴有精神症状的抑郁症患者 可合抗精神病药物 如利培酮 奥氮平 喹硫平 奋乃静及舒必利等 68 3 2药物的选择 伴有明显激越和焦虑的抑郁症患者 可选用有镇静作用的抗抑郁药 如氟伏沙明 帕罗西汀 米氮平 曲唑酮 阿米替林 氯米帕明等 治疗早期可考虑抗抑郁药合用BDZ的劳拉西泮 1 4mg d 或氯硝西泮 2 4mg d 69 3 2药物的选择 伴有强迫症状的抑郁症患者 可选用TCAs中氯米帕明以及SSRIs 氯米帕明 150 300mg d 氟伏沙明 200 300mg d 舍曲林 150 200mg d 70 3 2药物的选择 难治性抑郁症患者 增加原抗抑郁药的剂量至最大治疗量上限 TCAs应慎重 严密观察心血管不良反应 71 3 2药物的选择 难治性抑郁症患者 抗抑郁药物与增效药联用 与锂盐合用 锂盐剂量不宜过大 750 1000mg d 一般7 14d见效 与抗癫痫药联用 丙戊酸钠 0 4 0 8g d 卡马西平 0 2 0 6g d 72 3 2药物的选择 难治性抑郁症患者 抗抑郁药物与增效药联用 与第2代抗精神病药物联用 利培酮 1 2mg d 奥氮平 5 10mg d 喹硫平 0 2 0 4g d 与丁螺环酮联用 丁螺环酮剂量逐渐增加至20 40mg d tid 73 3 2药物的选择 难治性抑郁症患者 抗抑郁药物与增效药联用 与甲状腺素联用 加服三碘甲状腺素 T3 25ug d 一周后加至37 5 50ug d 可在1 2周有效 疗程1 2个月 与BDZ联用 可缓解焦虑 改善睡眠 74 3 2药物的选择 难治性抑郁症患者 不同类型或不同药理机制的抗抑郁药物联用 SSRIs与SRIs联用 白天用SSRIs 氟西汀 晚上用SRIs 曲唑酮 SSRIs与NaSSAs联用 SNRIs与NaSSAs联用 75 3 2药物的选择 2 考虑不同药物的药动学差异 氯丙咪嗪 文拉法辛 曲唑酮等起效快 阿米替林 氟西汀等半衰期长 对伴肝脏疾病患者不适合 3 考虑到代谢酶的影响 活性低者 药物代谢慢 可在血浆中蓄积 产生严重不良反应 活性高者 药物代谢快 可使临床疗效欠佳 76 3 2药物的选择 4 考虑既