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第十九章免疫缺陷病 ImmunodeficiencyDisease IDD page164 1 免疫缺陷病 ImmunodeficiencyDisease IDD 是由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不全或后天损害而导致的免疫成分缺失 免疫功能障碍所引起的临床综合病症 2 3 DiGeorge综合征 4 IDD的分类按病因不同分为原发性免疫缺陷病 primaryimmunodeficiencydisease PIDD 获得性免疫缺陷病 acquiredimmunodeficiencydisease AIDD 5 IDD共同临床特点 1 感染 对各种病原体易感性增加 反复的 持续的 严重的 体液免疫缺陷 吞噬细胞缺陷 补体缺陷 化脓性细菌 葡萄球菌 链球菌 肺炎双球菌 气管炎 肺炎 中耳炎 化脓性脑膜炎 脓皮病 细胞免疫缺陷 病毒 真菌 胞内菌 6 2 常伴发自身免疫 超敏反应和炎症性疾病 正常人群自身免疫病的发病率约0 001 0 01 而免疫缺陷者可高达14 以SLE 类风湿性关节炎和恶性贫血等多见 3 易发生肿瘤 特别是淋巴系统恶性肿瘤 PIDD患者尤其是细胞免疫缺陷者 恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100 300倍 以白血病和淋巴系统肿瘤等居多 4 多数PIDD有遗传倾向性 约1 3为常染色体遗传 1 5为性染色体隐性遗传 7 第一节原发性免疫缺陷病PIDD又称为先天性免疫缺陷病 congenitalimmunodeficiencydisease CIDD 是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病 常见于婴幼儿迄今共发现200多种PIDD 其中150余种已明确致病基因 8 PIDD分为八大类 T B细胞联合免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷病其他定义明确的免疫缺陷综合征免疫失调性疾病吞噬细胞数量 功能先天性缺陷天然免疫缺陷自身炎性反应性疾病补体缺陷 9 T细胞缺陷 细胞免疫缺陷 体液免疫不全 对各种胞内胞外微生物普遍易感肿瘤高发 一 T B细胞联合免疫缺陷 重症联合免疫缺陷病 severecombinedimmunodeficiencydisease SCID B细胞缺陷 10 T B细胞联合免疫缺陷 临床表现 严重和持续的病毒及机会性感染 如口腔 皮肤的白色念珠菌感染 轮状病毒或肠道细菌引起的顽固腹泻 卡氏肺囊虫引起的肺炎等 接种麻疹 BCG等减毒活疫苗可引起全身弥散性感染而导致死亡 如果不进行同种异体骨髓移植 一般在1 2岁内死亡 11 12 SCID口腔霉菌感染 13 1 T细胞缺陷 B细胞正常的SCID T NK细胞缺乏或显著减少B细胞数量正常或升高 但Ig降低 因IL 2R 链基因缺陷 X SCID IL 2 4 7 9 15信号转导障碍 影响T 停滞于pro T 发育停滞 NK发育受阻 B细胞数量正常但产生抗体缺陷 14 15 2 T B细胞均缺如的SCID 淋巴细胞减少抗体缺乏腺苷脱氨酶 ADA 缺陷 对淋巴细胞有毒性的dATP dGTP积聚 抑制DNA合成所必须的核糖核苷还原酶 影响淋巴细胞生长 发育 T B细胞受损 16 二 以抗体缺陷为主的免疫缺陷病1 X连锁无丙种球蛋白血症X性联隐性遗传 男婴多见 生后6 9个月发病1952年Bruton首报 故又称Bruton病B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶BtK基因缺陷 BtK参与B细胞分化成熟早期的活化信号转导 该基因缺陷 则B细胞停滞于前B细胞 成熟B减少或缺失该病特点 循环和淋巴组织中B细胞数减少或缺失 血清中各类Ig水平明显降低或缺失 导致反复化脓性细菌感染2 普通变异型免疫缺陷病与T细胞功能异常有关 IgG和IgA降低 17 三 吞噬细胞缺陷 X连锁慢性肉芽肿 CGD 为编码还原型辅酶II NADPH 氧化酶系统的基因缺陷 致细胞呼吸受阻 吞噬细胞杀菌功能减弱 细菌得以在吞噬细胞内存活 繁殖 并随细胞游走播散 持续的感染吸引吞噬细胞聚集 形成肉芽肿 18 四 补体缺陷 补体缺陷病属最少见的原发性免疫缺陷病 多常染色体隐性遗传 补体系统中 参与补体激活的固有成分 补体调节蛋白或补体受体中任一成分缺陷均可导致此类疾病 19 1 遗传性血管神经性水肿 最常见补体缺陷病由C1INH基因缺陷致病C2裂解失控C2a产生过多 血管通透性 表现反复发作的皮肤粘膜水肿若发生于喉头可窒息死亡 20 2 阵发性夜间血红蛋白尿 糖基磷酸脂酰肌醇 GPI 基因缺陷 使补体溶细胞效应抑制因子 衰变加速因子 DAF 和MAC抑制因子 MIRL 不能锚定在细胞膜上 GPI介导 红细胞因缺乏DAF MIRL而发生补体介导的溶血 21 五 其他定义明确的免疫缺陷综合征 Wiskott Aldrich综合征 WAS 伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病 x性联隐性遗传 因编码WAS蛋白基因缺陷使T细胞骨架定向障碍 影响T B协作 T减少 功能障碍 临床以反复细菌感染 血小板减少症 数少 命短 和皮肤湿疹为特征 可伴自身免疫病和肿瘤 22 第二节获得性免疫缺陷病 获得性免疫缺陷病 acquiredimmunodeficiencydisease AIDD 是后天因素造成的 继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷病 23 一 诱发获得性免疫缺陷病的因素1 非感染性因素 1 营养不良 是引起获得性免疫缺陷病常见的因素 2 恶性肿瘤 霍奇金病 Hodgkindisease HD 骨髓瘤等免疫系统肿瘤 常可进行性损伤患者免疫系统 导致免疫功能障碍 3 医源性免疫缺陷 长期或大量使用糖皮质激素 甲氨蝶呤 环孢素等免疫抑制药物 受到放射性损伤等 24 2 感染 某些病毒 细菌和寄生虫感染 均可不同程度地影响机体免疫系统 导致获得性免疫缺陷 病毒 人类免疫缺陷病毒 humanimmunodeficiencyvirus HIV 麻疹病毒 风疹病毒 巨细胞病毒 EB病毒细菌 结核杆菌 麻风杆菌等其中对人类危害最大的是感染HIV后继发的获得性免疫缺陷综合征 acquiredimmunedeficiencysyndrome AIDS 25 二 获得性免疫缺陷综合征 是因HIV侵入机体 引起细胞免疫严重缺陷 导致以机会性感染 恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征 1981年世界上发现首例艾滋病例 美国 我国1985年发现第一例艾滋病例 26 AIDS的传染源主要是HIV携带者和AIDS患者HIV存在于血液 精液 阴道分泌物 乳汁 唾液和脑脊液中 27 HIV主要传播途径有 性接触传播 血液传播 输入HIV污染的血液或血液制品 静脉毒瘾者共用HIV污染的注射器和针头 母 婴垂直传播 胎盘 产道 乳汁 其他 医源性感染 职业暴露等 如接受HIV感染者的器官移植 人工受精 医务人员被HIV污染的针头刺伤或破损皮肤受污染 28 一 HIV的生物学特征有包膜的逆转录病毒 增殖迅速 每天产生109 1010病毒颗粒 易发生变异分为HIV 1和HIV 2两型 约95 的AIDS由1型引起 2型致病能力较弱 病程较长 症状较轻 主要局限于非洲西部 29 30 31 1 HIV的靶细胞 CD4 T细胞以及表达CD4分子的单核 巨噬细胞 树突状细胞 NK细胞和神经胶质细胞等 二 HIV的致病机制 32 HIV通过其囊膜的gp120与CD4分子结合 gp120 CD4与趋化因子受体CXCR4或CCR5结合 形成CD4 gp120 CCR5或CXCR4复合物 gp120与CD4分子结合导致gp120构象改变 暴露出被其掩盖的gp41 利用膜自身的疏水作用介导病毒囊膜与细胞膜融合 病毒核心进入靶细胞 gp41N末端的HIV 融合肽插入宿主细胞膜后 将病毒囊膜和细胞膜拉近 33 HIV的生活周期 34 2 HIV损伤免疫细胞的机制 HIV在靶细胞内复制 可通过直接或间接途径损伤多种免疫细胞 35 1 HIV损伤CD4 T细胞的机制 AIDS患者体内CD4 T细胞不仅数量减少 且功能发生改变 表现为IL 2分泌能力下降 IL 2受体表达降低 对各种抗原刺激的应答能力减弱等等 1 HIV直接杀伤靶细胞2 HIV间接杀伤靶细胞3 HIV直接诱导细胞凋亡 36 HIV病毒芽生溶解细胞 37 未感染的CD4 T细胞 gp120 细胞融合 细胞融合 感染的CD4 T细胞 gp120 38 2 HIV损伤B细胞的机制 多克隆激活剂 3 HIV损伤巨噬细胞的机制 庇护所 4 HIV损伤树突状细胞的机制 庇护所 5 HIV损伤NK细胞的机制 功能抑制 39 3 HIV逃逸免疫攻击的机制 HIV感染机体后 可通过不同机制逃避免疫系统识别和攻击 以利于病毒在体内长期存活并不断复制 1 表位序列变异与免疫逃逸 HIV抗原表位可频繁发生变异 影响CTL对其识别 逃避中和抗体 40 2 树突状细胞与免疫逃逸 树突状细胞表面的DC SIGN CD209 能特异性 高亲和力地与gp120结合 使树突状细胞能完整地包裹病毒颗粒 在适当条件下 DC可直接或间接将病毒颗粒传递给CD4 T细胞等靶细胞 从而提高病毒感染率并有效保持病毒的传染性 3 潜伏感染与免疫逃逸 HIV感染细胞后 既可不断复制 也可进入潜伏状态 被病毒潜伏感染的细胞表面并不表达HIV蛋白 从而有利于HIV逃避机体免疫系统对其的识别和攻击 另外 HIV的Nef蛋白可使细胞表面CD4和MHC分子表达下降 从而影响CTL识别和攻击HIV感染细胞 41 三 机体免疫系统对HIV的抵抗作用1 体液免疫应答 HIV感染后 机体可产生抗病毒抗体 1 中和抗体 HIV的中和抗体一般针对病毒囊膜蛋白 如CD4结合部位等 2 抗P24壳蛋白抗体 抗P24抗体消失通常与CD4 T细胞下降及出现艾滋病症状相关联 但尚不清楚该抗体是否对机体具有保护作用 3 抗gp120和抗gp41抗体 此类抗体主要为IgG 可通过ADCC杀伤病毒感染靶细胞 42 2 细胞免疫应答 阻遏HIV感染的主力 1 CD8 T细胞应答 HIV感染后 可诱导机体产生特异性CTL 杀伤HIV感染细胞 2 CD4 T细胞应答 HIV感染的CD4 T细胞可分泌各种细胞因子 辅助体液免疫和细胞免疫 在无症状期 以分泌IL 2 IFN 为主 提示Th1为主的细胞免疫对宿主有保护性作用 出现临床症状后 则以分泌IL 4 IL 10为主 43 四 艾滋病的临床分期及免疫学特征HIV感染的整个临床过程分为急性期 潜伏期 症状期和AIDS发病期 1 HIV感染急性期 多数患者无明显症状或仅表现为流感样症状 但此时HIV已在体内大量复制并释放至体液中 故有传染性 在急性期 机体不断产生特异性抗体和CTL 对急性期清除HIV病毒有重要意义 44 2 潜伏期 即急性期恢复后无任何临床表现的阶段 一般持续6个月至5年 甚至长达10 12年 潜伏期虽无明显临床表现 细胞外也无病毒 但免疫系统却逐渐衰竭 CD4 T细胞稳定下降 而CD8 T数目相对不变 CD4 CD8比值降低甚至倒置 1 HIV感染淋巴结和脾脏中CD4 T M 和FDC 成为HIV复制的场所 淋巴组织中CD4 T遭破坏 不能为外周血有效补充CD4 T细胞 淋巴组织结构逐渐破坏 最终导致严重的细胞免疫和体液免疫缺陷 45 3 症状期 CD4 T淋巴细胞总数降低至500 ul以下 出现艾滋相关症候群 AIDSrelatedcomplex ARC 表现为发热 盗汗 消瘦 腹泻和全身淋巴结肿大等 此期CD4 T细胞持续下降 免疫功能极度衰退 46 4 典型AIDS发病期 CD4 T淋巴细胞总数降低至200 ul以下 CD4 T细胞 M 和DC消耗殆尽 发生严重免疫缺陷 血浆病毒浓度升高至急性期水平 主要出现三大症状 机会感染 病原体包括白色念珠菌 卡氏肺囊虫 巨细胞病毒 EB病毒 单纯疱疹病毒 新型隐球菌及弓形虫等 是AIDS病人死亡的主要原因 90 以上 恶性肿瘤 常伴Kaposi肉瘤和恶性淋巴瘤 也是常见死因 神经系统异常 可出现中枢神经系统疾病 如AIDS痴呆症等 47 五 艾滋病的免疫学诊断 主要包括检测病毒抗原 抗病毒抗体 病毒核酸 免疫细胞数目和功能等 1 HIV抗原检测 常用ELISA法检测HIV的核心抗原p24 该抗原出现于急性感染期和AIDS晚期 可作为早期或晚期体内病毒量的间接指标 在潜伏期 该抗原检测常为阴性 2 抗HIV抗体检测 此为艾滋病的常规检测指标 一般借助ELISA法对抗HIV抗体进行初筛 由于HIV的全病毒抗原与其它逆转录病毒抗原存在交叉反应 故对初筛阳性者须借助免疫印迹法 westernblot WB 检测抗不同结构蛋白的抗体 以进行确认 3 CD4 和CD8 T细胞计数 CD4 T细胞计数是反映HIV感染患者免疫系统损害状况的最明确指标 美国疾病控制中心将CD4 T细胞计数作为艾滋病临床分期和判断预后的重要依据 4 HIV核酸检测 48 49 六 预防 主要的预防措施为 宣传教育 控制并切断传播途径 如禁毒 控制性行为传播 对血液及血液制品进行严格检验和管理 防止医院交叉感染 加强个人防护 接种疫苗 50 AIDS治疗目前临床常用反转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂等联合的 鸡尾酒 疗法 51 第三节免疫缺陷病的实验室诊断和治疗原则 52 一 实验室检测方法 1 外周血淋巴细胞计数 2 淋巴结 直