扩张型心肌病的诊断与评估.docx

扩张型心肌病的诊断与评估摘要扩张型心肌病（DCM）被普遍认为是心肌对各种基因损伤和不利环境因素的终末共同反应。进行严格的病情检查可以有效排除其它导致左室扩张和功能障碍的疾病，从而达到明确病因的目的，这不但可以为接下来的针对性治疗提供依据，还可以指导家族筛查。研究表明，有相当比例的DCM病例存在该病的潜在基因或是有炎症基础。左室大小和射血分数的检测依然是本病诊断、危险分级和治疗的主要指标依据，但其它与心脏重塑相关的指标也具有评估预后和指导治疗的作用。心肌纤维化评估不但可以预测心源性猝死的风险，还可以评估左室功能恢复的可能性。此外心肌纤维化评估还很有可能会被用于指导植入式心脏复律除颤器的患者筛选。随着经皮介入技术的出现，在功能性二尖瓣返流的检查中详细的二尖瓣评估变得越来越重要。DCM患者若能在潜伏期被及时发现，并尽早开展心脏保护治疗，可使发病率和死亡率大幅降低。DMC的定义是：在没有冠脉疾病且不存在与左室损伤程度相当的异常负荷的情况下，出现左室扩张和收缩功能障碍。它是导致心衰的主要原因之一，其主要影响青年人，并成为心脏移植的最主要适应症。DCM应该被视为一种非特异性的表型，并将其作为基因损伤和不利环境因素等多种损伤因素的终末共同反应，而不是作为一种具体的疾病来看待。到目前为止，对DCM的评估都是参照收缩性心力衰竭的标准评估方法制定的。不过，不断发展的影像学技术以及现代基因检测、生物标记、组织活检等技术，均可为进一步寻找病因、评估心脏重塑以及该病的早期发现提供支持。在本篇综述中，我们将对DCM的评估方法作深入阐述并对其指导个性化治疗方案的潜在可能性进行考量。第一部分：病因评估在诊断DCM之前，我们需要排除有相似表现的其他疾病，然后再确定病因，从而为接下来的针对性治疗提供依据，并指导家族筛查和预后评估。排查病因 缺血性心肌病在有创性检查或冠脉造影时，可出现左主干、左前降支近端或两根心外膜冠状动脉出现75%的狭窄，因而常以此来与DCM相鉴别。此外，钆剂延迟增强心血管磁共振技术（LGE-CMR）也为这两种疾病的鉴别诊断提供了另一种可选方法，其可替代冠脉造影从疑似DCM和非闭塞冠状动脉患者中鉴别出陈旧性心肌梗死的患者（心内膜下或透壁LGE），后者占比约为13%。除了缺血性心肌病，DCM还必须同其他非缺血性心肌病以及那些能够导致左室重塑（与DCM相类似）的代偿性改变相鉴别。（表2）病因的常规检查DCM患者的病因参考已在表1中列出。长期大量饮酒史（饮酒量大于80g/天，饮酒时间长于5年）常被认为与左室扩张和功能障碍有关。蒽环霉素的心脏毒性主要取决于其在体内的总蓄积量，且其暴露时间需超过十年才会表现出来。对于围产期出现的心肌损害我们倾向于诊断为围产期心肌病，但仍然需要对其病因进行鉴别诊断，因为孕期的血流动力学压力可能会揭示出一些潜在的心肌功能障碍。研究表明，抗逆转率病毒的治疗可使HIV相关性心肌病的患病率大幅下降，然而很多病人直到疾病晚期才诊断出存在HIV感染，故而错过了治疗的最佳时机，因此，对不明原因的DCM患者进行HIV检查也是很有必要的。 持续性的心动过速（100次/分）会增加罹患心动过速性心肌病的风险。通过有效控制心率和节律，左室功能通常可在确诊后4周明显恢复。房室传导阻滞则提示患者很可能存在潜在的遗传病因（例如：核纤层蛋白A/C基因突变或肌强直性营养不良）或者存在炎性疾病（例如：结节病、巨细胞性心肌炎、莱姆病）。此外，在肌肉萎缩症或急性心肌炎中常会出现下肢运动功能显著减退/失动症。在各类影像学检查中，超声心动图对DCM的病因诊断作用有限，CMR可以通过检测心肌水肿（如：活动性心肌炎或结节病）和LGE的分布情况（如肌营养不良、心肌炎病史、结节病或南美锥虫病）帮助判断病因，此外，18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG-PET）作为新工具，对于诊断心脏结节病和监测疾病活动非常有价值。炎症性心肌病和心内膜下心肌组织活检心肌炎并伴有心脏功能障碍被称为炎症性心肌病。对于DCM的初发人群而言，心肌炎的鉴别诊断具有非常重要的临床价值，因为心肌炎的患者其左室功能在日后很有可能能够得以恢复。心肌炎在急性发作时可出现流感样的前驱症状，血清肌钙蛋白升高，各项炎症指标也会略有升高。尽管在欧洲和北美，病毒感染是引发心肌炎的最常见因素，但血清学检查的用处并不大，这可能与较高的背景血清阳性率有关。有一小部分急性心肌炎患者会发展成为慢性DCM：在经组织学确诊的病例中，所报告的DCM发病率从14%到52%不等。CMR可通过三联组织表征技术（图1E和1F）实现心肌炎的无创检查，其诊断急性心肌炎的准确率较高但对慢性炎症性疾病不敏感。EMBx（心内膜心肌活检）仍然是本病诊断的金标准，且现代免疫组化技术相较于传统的组织病理学达拉斯标准在敏感性方面也大有提升。组织活检可将DCM患者与巨细胞性心肌炎、嗜酸性心肌炎或结节病等疑似疾病相鉴别，从而为后续治疗提供明确的指导，因而EMBx（心内膜心肌活检）可用于以上疾病的诊断鉴别。 此外，对组织活检样本进行嗜心性病毒分子遗传学分析可以阐明慢性炎症是否是由于病毒对心脏蛋白的持续感染或自生免疫对心脏蛋白的攻击造成的。在早期的心肌炎免疫抑制治疗试验中，这一分析技术的缺乏成为试验的重要阻碍，因为对于存在持续病毒感染的患者，免疫抑制治疗可能是无效的。在最近进行的一项安慰剂对照试验中发现，存在慢性活动性炎症但未检测出病毒基因组的DCM患者，在接受免疫抑制治疗后左室射血分数和功能分级有大幅改善。有限的实验数据同时也提示了：使用干扰素治疗存在持续性嗜心性病毒感染的患者可能取得积极的治疗效果。表1： 以心肌炎为代表的这类基于机理的DCM治疗方案开拓了DCM治疗的新前景。然而，EMBx （心内膜心肌活检）指导下的治疗的最终效果仍有待观察。欧洲心脏病学工作组近期呼吁应当推广使用EMBx 以提高心肌炎的诊断率。但是，就EMBx 在DCM诊断中的应用而言，他们所提出的多参数标准最终可能导致EMBx 被滥用于所有有症状而无明确病因的患者，而这明显背离了先前的一致声明和国际心衰指南。目前，解决这一矛盾的合理方式是个性化评估EMBx对个案病例的应用价值。在不考虑免疫抑制治疗或抗病毒治疗等试验性治疗的前提下，由于目前的诊断水平有限以及EMBx的操作风险较高，EMBx目前还难以普遍应用于DCM的诊断。表2：遗传因素对DCM的影响分子遗传学研究揭示了DCM的发生可能源自于体内60多个基因的突变（表3）。早在2012年，就有研究发现在25%的家族性或重症DCM病例中存在TTN基因的截断突变。此后，又在大约13%的未经选择的非家族性DCM病例中发现了TTN截断现象，不过在普通人群中也存在2%的TTN截断。尽管在DCM患者中TTN截断的致病概率非常高(95%)，但在部分存在TTN截断突变的正常对照人群中却始终表现出正常的心脏表型，这可能与修饰基因的影响作用、环境因素有关，或者这部分人群可能为本病的迟发型人群。在一些具有DCM家族史的患者中，常因心脏传导功能异常或血清肌酸激酶升高/肌无力等症状而发现其存在特定的基因缺陷（如LMNA或SCN5A）。然而，大多数病例并没有明确而显著的表型特征。因此，对家族受影响成员的鉴别就成为这一遗传理论的重要基础，所以，对所有患者都应该作详细的家族史调查（3代）。由于家族史不完善，我们大大低估了家族性DCM的发病率，因而我们建议对近期发现的特发性DCM患者的一级亲属用ECG和超声心动图进行筛查。图1：现阶段，只推荐对家族性疾病（2名家族成员发病）患者开展常规基因检测，诊断率为30% 到 35%。目前，致病突变的检测对先证者而言，对其预后与治疗的指导意义并不大，且检测的基本原理是利用突变特异级联来对家族成员进行筛选（详见第4部分）。但LMNA突变是个例外，它与传导系统疾病、室性心律失常以及心源性猝死有很高的相关性，并可能因此降低预防性植入ICD的门槛。展望未来，正如最近所作的关于DCM患者SCN5A基因突变表型的研究向我们展示的一样，与稀有等位基因相关的特有表型特征的发现以及相关分子通路的阐明，有望在未来使我们的治疗方法得到革命性的改善。在这一研究中发现，DCM患者的SCN5A基因突变表型与心律失常及频发室性早搏显著相关。体外基因突变的功能特性表明，其对Nav1.5钠通道有激活作用，可能导致频率依赖性的心室异位搏动。尽管常规的心衰治疗对这些患者效果不佳，但使用钠通道阻断剂治疗可大幅减少异位搏动并使左室功能正常化。第二部分：重构评估DCM患者的左室扩张程度和收缩功能的损害程度是判断预后的决定性因素，逆转这些异常表现以及实现左室逆向重构是治疗的主要目标。除了左室变薄和扩张（图2A）以外，DCM患者心脏重塑所造成的的不良影响还包括：功能性的二尖瓣返流（FMR）、心肌纤维化（图2B和2C）、心室收缩不同步和全心扩张。这些参考指标的日益详尽对该病的预后判断和治疗指导可能有所帮助（中央插图）。左室大小和收缩功能 二维TTE（经胸廓超声心动图）是临床上评估左室容量和左室射血分数的最常用的方法。相较于二维TTE，三维TTE由于避免了几何误差从而可以更好地还原心脏内部结构形态，这也使得三维TTE在评估DCM患者的治疗效果以及连续监测药物心脏毒性等方面发挥重要作用。超声心动图造影剂的应用提高了2D/3D容量评估的准确性，尤其是在显影不佳的情况下。CMR结合高空间分辨率多平面成像技术能够很好得识别出血-心肌界面，从而对心室容量实现精确测量（图1A和1B）。尽管CMR是评估心室的金标准，但由于其使用尚不普及，费用、设备兼容性等问题也限制了它的使用。心肌变形成像技术（如斑点追踪超声心动图或CMR心肌标记）在鉴别轻微收缩功能异常方面，比LVEF更为敏感，可用于疾病的早期检测（详见第4部分）。其它心腔的重塑左房扩张作为心脏舒张功能障碍、功能性二尖瓣返流、房颤以及左室扩张的结果在DCM患者中较为常见。左房容量是评估左房大小的首选指标（图1C和1D），且可以指导DCM的预后。继发性肺动脉高压或原发性心肌病所致的右室重塑在DCM患者中也很常见。TTE 能够精确评估三尖瓣返流和肺动脉收缩压，但对右室大小和功能的评估能力不足。CMR对右室容量和射血分数（图1A 和 1B）的评估具有更高的精确度和重复性，且这些指标对DCM患者的预后均具有独立的指导作用。综上所述，左房和右室的重塑提示了我们DCM所造成的心脏改变并不完全体现在左室重塑的指标上面。而我们今后的工作应该致力于研究能否通过监测这些变量随时间的发展改变而更好地预测该病的发展趋势以及对治疗的长期反应。功能性二尖瓣返流左室不断增大变圆导致二尖瓣瓣叶之间相互黏连同时伴有环形扩张并导致瓣膜关闭不全和“功能性”返流（图3A和3B）。功能性二尖瓣返流作为区别于LVEF的独立影响因素，可导致持续性的左室重构并增加发病率与死亡率。最佳药物治疗方案与心脏再同步化治疗（CRT）联合或单独采用可降低DCM患者二尖瓣返流的严重性，并在不进行心脏移植的前提下提高患者的生存率。瓣膜成形术也可减少功能性二尖瓣返流并能改善左室重塑和症状。表3：随着二尖瓣的经皮介入疗法的出现（如缘対缘二尖瓣夹合术（图3C和3F），对DCM患者进行功能性二尖瓣返流的评估将变得越来越重要。但就当前的发展而言，功能性二尖瓣返流的严重性分级仍是亟待克服的一大挑战。3D超声心动图彩色多普勒技术（如用平面法测量静脉收缩面积）能够有效规避2D测量中的固有几何误差从而实现对有效反流口面积的直接而精准的测量。虽然就目前的技术水平而言，这种检测方法非常耗费时间且技术上也具有很大的挑战性，但是随着3D超声心动图技术的不断革新以及自动分析软件的改良升级，这一检测方法有望在接下来逐步取代2D 测量。当超声心动图诊断不清时，可采用CMR相位编码速度标识技术，评估功能性二尖瓣反流，尤其是评估经导管二尖瓣修复患者。心肌纤维化有将近三分之一的DCM晚期患者会发生心肌的替代性纤维化一种心肌细胞损伤和坏死后的疤痕病灶修复过程，这一过程多发生在肌壁间（图2B）并可被LGE-CMR 检测出来（图1G和1H）。纤维化是折返性室性心律失常的基础，并与DCM患者的死亡率和心衰发病率独立相关。此外，用LGE-CMR评估DCM患者的心脏纤维化程度，基本上可以确定药物治疗及心脏再同步化治疗（CRT）后左室逆向重构的可能性。这些观察结果证实了一个猜想：DCM患者心室中的心肌组织在发生纤维化后将更加难以恢复。因此，心肌纤维化程度或许可以作为是否需要采用器械治疗的筛选指标（详见第3部分）。展望未来，通过不断提升的左室辅助装置技术和已经开展的干细胞治疗技术，我们可以确立以纤维化评估为核心的DCM评估体系，根据新的LGE-CMR指南，存在广泛的纤维化且重构可能性小的患者应首选替代治疗或再生治疗。心室不同步对心室不同步的DCM患者，通过双心室起搏实现心室收缩的再同步能够明显改善左室重构和结局转归。在心脏再同步化治疗（CRT）的关键临床试验中，QRS间期延长是心室不同步的主要评判标准。以这一标准对病人进行筛选，尤其是当其心电图波形与左束支传导阻滞相关联时为首选。最近，通过对各项重大试验的长期追踪分析和meta-分析，再次证明了体表心电图在指导患者筛选中具有核心作用，同时也证实了心脏再同步化治疗（CRT）对存在左室传导阻滞和QRS间期150 ms的患者有确切作用。在超过50%的无QRS间期延长的心衰患者中，可以通过超声心动图技术探查到心室不同步。然而，超声心动图的数据却显示：心脏再同步化治疗（CRT）对存在心室不同步的本病患者无明显疗效。此外， 对于QRS间期130ms 但超声心动图显示存在心室不同步的患者，心脏再同步化治疗（CRT）不但不能改善预后甚至可能增加死亡率。用超声心动图评价心室不同步，不适用于左束支传导阻滞、QRS间期150 ms或窄QRS波患者。更深入的研究将致力于探索如何充分发挥超声心动图的潜能，从而对QRS间期介于130到150之间或不存在左束支传导阻滞的患者进行优化筛选。图2：第三部分：ICD评估在追踪调查的DCM患者中，ICD的植入可降低SCD（心源性猝死）的发生率和总死亡率。目前的指南建议除了使用最优化药物治疗方案以外，应对具有合理的预期寿命和生活质量且具备以下条件中的任意一项的DCM患者进行ICD植入【1）有室性心律失常伴血流动力学障碍（二级预防）的病史 ；或2）纽约心脏协会功能分级处于II/III级且LVEF35%】。然而，ICD不但价格比较昂贵，无法改善患者的生活质量，而且会显著提高发病风险。因此，ICD评估要求对具体患者的潜在风险和益处进行个性化的考量。左室功能的预后有将近三分之一的DCM患者会在药物治疗后部分或完全康复，那么换而言之，我们有理由推测合理的药物治疗可以帮助DCM患者获得良好的预后。因此，患者应当在正式进行ICD评估前，接受为期至少三个月的优化药物治疗，然而患者左室功能的逐步恢复可能远在三个月以后，而这则很有可能导致不必要的ICD植入。LGE-CMR可以预测逆向重构的可能性，从而优化ICD植入策略，并可鉴别出具有较高重构可能性、在评估ICD前需长期治疗的患者。这同样适用于有“可逆性”病因的DCM患者，如酒精性心肌病、围产期心肌病、急性炎症性心肌病。因此，要强调病因评估的重要性。用可穿戴式心律转复除颤器，可以降低延迟期心源性猝死（SCD）的风险（可穿戴式心律转复除颤器可以抗心律失常并起到暂时保护的作用，同时还可以避免长期ICD植入所造成的并发症）。中央插图：SCD风险预测的新工具当前ICD指南的不足主要是：大多数植入ICD的患者在植入前并没有得到充分的治疗，而大部分SCD案例恰恰都发生于那些不符合ICD植入标准的患者。因此我们呼吁结合新的SCD风险预测工具以改善ICD评估体系，但其在临床上的实际可操作性是我们目前面临的主要挑战。最近，在对SCD风险评估技术（针对DCM患者）的meta分析中发现，一些左室重构的变量以及电生理学的变量可能与心律失常预后风险相关联。但除了QRS以外，其余的变量都不具备很好的独立预测作用。然而，将这些变量整合成SCD风险综合评分体系（中央插图）可能可以使风险评估更具临床指导作用。值得注意的是，这一meta分析并不包含LGE-CMR 。在关于DCM的诸多研究中均证实LGE-CMR可预测心律失常的发生。LGE-CMR检测的心肌纤维化是SCD风险和全因死亡的独立预测因子，在LVEF基础上提供预后信息。这些发现在整合1488个DCM病例进行meta-分析后被证实。不过，即使LVEF35%，肌壁间LGE也不能鉴别出低SCD风险的DCM患者。对于符合ICD植入标准的DCM患者，LGE-CMR联合生物标志物分析，敏感度更高，可以识别出心律失常预后风险“超低”患者（约1%3%/年）。第四部分：DCM出现症状前的检测早期治疗可以有效延缓心脏不良重塑，预防心力衰竭并增加预期寿命，因此在DCM出现症状前的早期检测具有重大意义。此外，一些由于心肌损伤、功能障碍或重塑所表现出的微妙的临床改变或许可以更早地提示该病的诊断。若能提高对潜在疾病的诊断能力，并及早施加有效的干预措施 ，可以明显降低DCM所造成的临床负担。DCM的家族筛查对于无明确病因的DCM患者的一级亲属均应使用ECG和超声心动图进行临床筛查。由于DCM的外显率随年龄增长而升高，所以我们提倡应对家族中成员进行反复的筛查（如每2-5年筛查一次，直至50-60岁）， 避免遗漏迟发型病例。通过对家族成员进行突变特异性级联测试，确认突变的致病基因，使筛查更有目的性。不存在相关突变的亲属可以被排除，而突变携带者则需接受更为严格的临床监测。由于遗传学检测有其局限性，如心理负担、无法预测疾病发病时间和严重程度，及缺乏防止疾病进展的有效治疗方法，故遗传咨询对帮助患者做出明智决策非常重要。DCM潜伏期的检测左室扩张而不伴有收缩功能障碍，是明确定义的遗传性DCM前兆。在先天或遗传性DCM患者的无症状亲属中，只有不到5%的人符合DCM的诊断标准，但有15%到25%的人存在左室扩张，而在这一人群中有10%到20%的人会在5年内发展成为典型的DCM。心肌变形成像可以在左室扩张前即显示出DCM潜伏期的表型特征。由肌节蛋白基因突变导致的DCM患者亲属，尽管左室大小和LVEF正常，但与非携带者相比，基因突变携带者的应变及应变率大幅下降。 患者在接受可能存在有心脏毒性的癌症治疗后，整体纵向应变下降10%，预示左室功能障碍。由于一旦出现LVEF下降，其左室收缩功能障碍的损害是不可逆的，因此这类患者的亚临床检测至关重要，因为适时的干预（如改变化疗方案）或许可以预防疾病的进展。核纤层蛋白病或Becker肌营养不良症患者在发生明显的左室重构前，可用LGE-CMR检测出心肌纤维化。在没有LGE的情况下，用T1-Mapping新方法（图1I和1J）评估弥漫性间质纤维化（图2C），可以区分病变心肌与健康心肌，这对早期诊断DCM相当有效。在对LMNA携带者的研究中发现，通过T1-Mapping评估发现突变携带者的细胞外心肌体积分数要明显高于健康对照组，即便是那些缺乏临床或LGE-CMR的DCM表型证据的突变携带者，其细胞外心肌体积分数相较于健康对照组也有明显升高。图3：