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6种临床使用的体外除颤器在猪动物实验中的对比研究 2006年5月30日 6种临床使用的体外除颤器在猪动物实验中的对比研究 2004-12-31 背景：长期以来体外除颤器以2种类型的单相波形式在实践中应用，而且前广泛使用的还有4种类型的双相波。虽然各种除颤器的波形及其临床剂量方案不同，但尚无研究对单相或双相波的性能进行充分比较。本试验首次对各种双相波体外除颤器的除颤效果进行对比；并以此作为一项研究的在实验部分，对所有常用的波形在应用各自厂家提供的和临床使用的剂量条件下进行比较。 方法与结果：在14头猪的852次短时室颤发作中对6种波形的疗效进行测试。 方案1：200J单相衰减正弦波（MDS）和单相截断指数波（MTE）电击与150J双相波电击在6头低阻抗猪身上进行对比。 方案2：4台商用双相波除颤器分别使用其厂家推荐的剂量方案，在低阻抗与模拟的高阻抗条件下在8头猪的动物试验中进行疗效对比。在低阻抗条件下，所有的双相波电击均达到进乎完美的成功，而对MDS（67%）与MTE（30%）来说，其疗效却显著降低。 在方案2，4台双相波除颤器的首次电击成功率在低阻抗电击时一律很高（97，100，100，100，与94%）；而在高阻抗电击时，成功率却下降（62，92，82，与64%）。不同仪器的疗效之间存在着显著的统计学差异。 结论：常用的MDS与MTE波形具有明显不同的疗效。尽管在双相波除颤器中有阻抗补偿设计，阻抗对其疗效仍有影响。在高阻抗时，由于波形与厂家提供的剂量两方面的不同，临床使用的双相波除颤器之间存在着适度的疗效差异。 1导言 自从引进直流电除颤器后30余年以来，体外除颤器曾以2种类型的单相波波形在实践中应用：衰减正弦波与截断指数波。这2种普通的波形依然在广泛使用，并有实质性的差异1。然而迄今对其实际应用中的除颤疗效尚未进行严格对比研究。 近来，双相波已在体外除颤器中得以应用。不同双相波除颤器临床使用中可用的特异电能剂量，就其波形特点，波形“阻抗补偿”设计，及相对电击量而言有显著差异2。由于除颤疗效是波形及其使用的电击剂量共同作用的结果，不同波形施以相似剂量或相似波形施以不同剂量，可能产生不同的临床疗效。因此在对不同除颤器的疗效进行比较时，重要的是对电击波形及其提供的剂量都要考虑到。 虽然每一种临床上可以用的双相波都单独地与单相波进行了对比3-12，却没有临床或试验研究直接比较不同双相波除颤器的除颤疗效。本研究在已建立的室颤（VF）动物模型中对6种临床上使用的单相与双相体外除颤波形在其临床实施的剂量条件下进行除颤疗效的比较。 2材料与方法 本研究得到了伯明翰阿拉巴马大学动物管理与使用委员会的批准。并且所有的术前与术中动物护理都遵从常规指南与1989年动物福利法案第6节之规定。 本研究分2部分进行。方案1使用6种动物并比较2种单相波体外除颤波形与一种双相波形的电击疗效。方案2使用8种动物并比较4种美国商用双相体外除颤波形的电击疗效。除非另外注明，2种方案的试验方法是共同的。 试验开始时以肌肉注射telazol（4.4mg/kg）与xylazine(2.2mg/kg)的方式将国内农场猪予以镇静（25-30kg）。每支动物均进行气管插管，并以仰卧位进行固定，以室内气体加氧气和异氟烷（1.5-2.5%）的混合物进行机械通气。在试验全过程中对异氟烷混合物水平进行调整以维持深度外科麻醉水平。试验全程中给予动物静脉滴注乳酸林格氏液。每30分钟测定一次动脉血气数值，电解质水平与核心体温，并在试验过程中保持在正常范围以内13。持续监护心率，II导联心电图及动脉血压。 将一根导管送达右心室尖部以电诱发VF。美敦力菲康公司生产的粘贴电极片（QUIK-COMBO）贴于左右二侧胸壁的经过剃毛的皮肤表面，其位置约略相当于人体除颤时使用的前侧部位。心尖部电极置于左侧胸壁以心搏最大点为中心之处。胸骨电极位于右侧胸骨旁，电极上缘在第二肋间隙。同样的电极片用于动物的所有电击以确保心脏位置与电击电场几何形状之间的相关关系的一致性。心尖电极对单相波电击与双相波电击的第1相来说是正极。 试验完成以后，以注射氯化钾溶液的方法将麻醉动物施以安乐死。 22试验设计：方案1 方案1比较了MDS与MTE与BTE（双相截断指数）波形的除颤疗效（图1）。MDS与BTE电击由LIFEPAK12型的单相波与双相波除颤器（美敦力菲康公司）施放。MTE电击由Heartstart3000型除颤器(Laerdal Medical, Wappingers Falls NY公司)施放。2种单相波均以其标准首次电击能量设定值200J剂量进行测试。BTE波形以150J进行测试因为以往的经验提示200J剂量的这种双相波会产生100%的成功率，从而使这3种波形之间的精确的统计学模型关系发生混淆。每次除颤尝试均由此种波形在这种特定能量水平的1次电击构成。在每个试验动物进行20套除颤试验。每套试验中3种波形的测试顺序随机决定，方法是一次抽取确定顺序，不可替换更改。 23试验设计：方案2 方案2对4种双相体外除颤波形进行了比较，每种波形由1种不同的仪器施放，在此分别被称为A，B，C和D（图2）。波形A由Fore Runner AED (Philips Heartstream, Seattle, WA)施放；波形B由LIFEPAK12型 双相波除颤器（美敦力菲康公司）施放；波形C由First-Save AED(Surviva Link, Minneapolis,MN)施放；波形D由M Series 双相波除颤器(Zoll Medical,Burlington, MA)施放。波形B与方案1中测试的BTE波形相同。 由于与这些波形相关的电击剂量方案各不相同，每种波形的测试各自使用其厂家推荐的或仪器出厂设定的成年人半自动除颤电击程序进行。因此每次除颤测试包含多达3 次电击，施放的电击剂量方案与病人所接受的该特殊仪器的剂量程序相一致（表一）。 对每一动物进行16套除颤试验。每套试验包括每种仪器进行1次室颤/除颤测试。每套试验中4种仪器的测试顺序使用拉丁正方形设计随机确定，这种方式适用于每一动物的全套试验，以及所有动物的所有试验。 24高阻抗模拟：方案2 这种猪模型的经胸阻抗近似于40（欧姆），大约为成年人阻抗的一半14-16。由于施放于这些动物的电击处在临床使用的能量剂量，就使得所提供的电流剂量2倍于临床上施放的典型水平，因此预期其成功率异乎寻常的增高。此外，由于这些波形的大小，形态和持续时间以每种波形独特的方式受到阻抗的显著影响，因此将1个50的电阻串联于动物的半数室颤/除颤测试之中。这样就可以使施放于动物胸部的电流波形具有和临床除颤时常用于人体胸部同样的量，同样的持续时间与同样的动力形态。在每个动物16套除颤试验中，交替含有50串联电阻，即第1套的4次测试中电阻串联缺如，而第2套的4次测试中电阻串联存在。以此类推。图2显示双相波波形测试中记录的低阻抗（天然的猪阻抗）与高阻抗（串联电阻）电击情况。 25室颤/除颤操作程序 对每次室颤/除颤测试，室颤（VF）是通过由右心室导管施放一短阵猝发60Hz交流电来诱发的。在室颤中关闭呼吸机，以使电击始终如一地施放于呼气末，予稳定的经胸阻抗。在方案1中，室颤15秒钟以后进行除颤；在方案2中，室颤30秒以后进行除颤。在方案2中选择30秒中室颤间期以确保仪器C有充分的心电图分析时间，因为仪器C不允许手动操作。 在方案2中，当首次电击末获得成功时，其后继电击的时间间期也受制于仪器C的心电图分析时间。对此种仪器而言，由施放未成功电击到施放下一次电击准备就绪的时间间期大约16秒钟；对其他3种以手动方式操作的仪器，使用同等的时间间期。 假如3次电击后室颤持续存在，将已串联的电阻移除，并给予营救电击。除颤以后重新启动呼吸机。在开始下1次测试之前，至少要有4分钟的恢复期进行观察，以使基线血流动力学和代谢状况得以恢复。 26数据收集与分析 数字化示波器连接于定制的电压与电流传感器以记录每次测试的首次除颤电击的电压与电流波形。由于示波器存储这些波形需要时间，在方案2中没有记录第2次或第3次电击。每次试验后，所记录的波形被输入计算机中，并且每次电击的峰电流，峰电压，阻抗，施放的能量，及波形持续时间均得到测定。 在每种方案中均应用由Generalized Estimating Equations 建立的逻辑回归模型对各种仪器的除颤疗效进行比较17。这种模型特别重视每一动物中呈现的总体数据与纵向数据18。因此，当每一动物个体中存在多种观察资料时，这一分析方法是很有用的。在此种情况下，每一动物试验内的相关性能够得以估计。由于阻抗对电击疗效具有显著影响，方案2建立的回归模型将阻抗归入独立的共变量。2种方案中，如果95%的可信限间期不一致，则其差异比被认为统计学上有显著意义。 图1 方案1中施放于平均阻抗40的电击之记录波形 图2 方案2中施放于同一动物的首次电击记录波形 A 首次电击能量设定于平均低阻抗40时 B 首次电击能量设定于平均高阻抗92时 表1 方案2电击剂量，成人半自动除颤经厂家推荐/出厂设定之数值 波 形 首次电击设定值 第2次电击设定值 第3次电击设定值 A 150J 150J 150J B 200J 300J 360J C 低 高 高 D 120J 150J 200J 3.结果 31方案1 所施放电击的特点总结于表2。BTE波形取得了显著高于Ms（67%）和MTE（30%）波形的总体成功率（96%）。BTE波形成功除颠的可能性大于MDS波形（95%可信限间期：8.3-15.8）11.5倍，大于MET波形（95%可信限间期30.694.2）53.7倍。MDS波形取得的成功率显著高于MTE波形（差异比=4.7,95%可信限间期:2.77.8）。 所有电击的阻抗平均值为406，并且在3 种波形之间没有显著差异。 虽然阻抗没有大的变动，2种单相波形的成功率却随着阻抗增加而显著降低（表3）。 32方案2 试验中所有动物的整个方案均全部完成，只有1例动物例外。在此例动物中，动物死亡前16套室颤/除颤测试的11套得以完成。因此，在8种动物中，对每种波形进行了低阻抗测试62次，高阻抗测试61次。 对低阻抗电击而言，所有4种波形均取得高成功率。波形B与C在所有62次首次电击中均获成功，波形A与D只有2例失败，每例均有4次不成功（图3A）。当阻抗增加时，4种波形的成功率均下降（图3B）。在结合低阻抗与高阻抗电击的统计学模型中，就4种波形的首次电击成功，累积2次电击成功以及累积3次电击成功而言，其总体电击疗效显现出显著差异（表4）。 8种动物低阻抗电击的阻抗平均值为407，高阻抗电击的阻抗平均值927。如从首次电击能量设定值所预期到的，4种波形低阻抗电击的平均施放能量变动范围为，由D波形10714J至C波形23610J（表5）。然而，在同样的首次电击能量设定值水平，高阻抗电击的平均施效量变动范围要小的多，由D波形1422J到B波形2082J。由低阻抗电击到高阻抗电击，平均施放能量有显著变化，即波形C为-23%，波形D为33%；而对波形A（-1%）与B（+2%）而言，平均施放能量在低阻抗与高阻抗电击之间变动极小。4种波形的施放能量与峰电流间的关系变化复杂。低阻抗电击时，波形D比其他3种波形提供的峰电流显著减低，但在高阻抗电击时，其峰电流仅轻度减低。在其他3种波形中，波形A在2种阻抗水平时其施放能量均最低，但却反常地具有最高的峰电流。 表2 方案1中施放电击的特点 BTE（150J设定值）MDS（200J设定值）MTE（200J设定值） 施放能量（J） 1442 1907 1943 （141-153） （178-206） （185-206） 峰电压（V） 119432 1846114 91014 （1141-1328） （1638-2160） （878-945） 峰电流（A) 28.93.6 48.73.8 21.62.6 （14.9-35.2） （37.8-54.6） （15.4-26.3） 阻抗（） 406 386 406 （31-74） （30-59） （32-56） 脉冲时间（毫秒）6.6/4.50.4/0.3 6.00.6 21.02.4 （6.0/4.1-8.6/5.9） （5.0-8.3） （17.7-28.8） 表3 方案1中按阻抗四分值分类的成功率 阻抗四分值 第1 第2 第3 第4 总疗效 及范围（） 30.4-35.9 35.9-38.7 38.8-43 4 43.5-74.0 MTE 73% 58% 0% 5% 30% （16/22） （18/31） （0/29） （2/38） （36/120） MDS 90% 71% 43% 45% 67% （38/42）（ 20/28） （13/30） （9/20） （80/120） BTE 100% 100% 90% 94% 96% （26/26） （31/31） （28/31） （30/32） （115/120） 4.讨论 本研究的3项主要发现如下。（1）所有临床应用的体外除颤双相波在短时室颤低阻抗猪模型均提供高疗效，而2种常用的单相波却比任何一种双相波的疗效显著减低。（2）尽管普遍认为所有体外除颤单相波具有大致类似的除颤疗效，但在此种动物模型中，MDS波形的疗效却显著优于MTE波形。（3）尽管双相波除颤器有阻抗补偿设计，阻抗仍显著影响其疗效。对本动物模型的高阻抗电击而言，不同仪器中存在少量疗效差异；这反映了这些仪器不仅有不同的波形特点与阻抗补偿设计，而且临床上所提供的电击剂量以及每个厂家提供的电击剂量也各不相同。 41 研究设计考虑 传统上以2种不同方法中之一种对不同电击波形的除颤疗效进行评估。基础研究中一种常用的方法需要测定除颤“阈值”，其典型意义是50%有效电击剂量的估算值19，20。然而，这一方法必须使用相对精细与平均间隔的剂量增加值，而这却不是典型的商用体外除颤器所能提供的。另一种替代方法更符合临床使用的除颤器上有限的剂量选择，其方法涉及对一种或数种特定电击剂量时测定其成功除颤尝试次数的百分数。Goddes及其同事描述了这些方法与鉴定电击波形疗效之间的理念性关系。 在各种双相波体外除颤器中，每个厂家不仅提供了其独特的波形，而且提供了使用该种特殊波形时的出厂设定/推荐使用的剂量方案。尽管一些厂家提供了剂量设定范围而且使剂量方案适度常规化，而另一些厂家却几乎没有这样做或没有能力改动厂家指令剂量方案。因此，本研究中所比较的波形与波形特定的剂量共同代表了大多数病人用以治疗的临床治疗方法。 除颤器厂家以及第3方厂家也提供了各种不同的粘贴电极片以便临床使用体外除颤器。然而，不同电极片特点的比较在本研究范围之外，因为我们的特定目标是进行一项有力的对照研究以对比临床使用的波形及电击剂量。在每个动物的所有电击中使用专一套电极片并固定置放，这样就避免了由于心脏位置与电击电场几何形态学之间关系的变化不定造成对除颤疗效潜在的混乱作用。 4.2 单相波波形比较 虽然目前双相波体外除颤器更为流行,许多单相波除颤器依然在临床使用，而且各种不同的单相波除颤器的相对疗效仍然是临床观注的课题。本研究发现2种临床常用的单相波之间的除颤疗效有显著差异。尽管MDS波形的除颤成功率为67%，而MTE波形的除颤成功率却仅有30%。 在已发表的单相波波形之间的各种对比研究中，只有少数在临床实施的剂量水平对临床使用的单相波体外除颤器进行了除颤疗效的对比研究。Tacker及其同事22发现，在每种仪器的最大输出水平，4种不同的MTE波形及一种MDS波形在小动物中（达30）全部获得类似的高除颤疗效。然而在大动物（30-130），MDS波形比任何一种MTE波形均显示出较高的疗效。在临床情况下，Behr及其同事23回顾性地评估了有目击证据的院外心脏骤停抢救事件，并发现MDS电击中止室颤的比率明显高于MTE电击。由Calle及其同事进行的一项较近期的回顾性院外心脏骤停评估也得出结论，MDS电击在临床上比MTE电击更有效。Martens及其同事25前瞻性地比较150-J BTE电击与200360J MET和MDS电击治疗院外心脏骤停的疗效，其中MET和MDS电击以非均衡和非随机的方式混合。BET电击终止室颤的比率显著高于任一种单相波电击。尽管观察到的MDS电击成功率高于MTE电击，但是这一小的非均衡样本并不支持这一差异具有统计学的显著性。因此目前的研究支持早期的证据，即临床上使用的不同的单相波提供显著不同的除颤疗效。 43单相波与双相波比较 本研究中观察到的单相波与双相波之间除颤疗效的差异加入到了此课题的日益增长的文献库中。在电生理室的心室除颤研究中3-6，在房颤的心脏复律研究中7-10，以及院外心脏骤停的研究中11，12，已发现临床应用的双相体外除颤波形及其剂量等同于或优于单相波电击。本研究中观察到的所有4种双相波波形的低阻抗电击除颤成功率显著高于任一种单相波波形。而在这4种双相波波形间观察到的除颤疗效的变异很清楚地远小于任一种双相波与任一种单相波之间的差异。 44双相波波形的比较 Achleitner及其同事最近报道，在电击施放入不同的电阻时这4种双相波的突出的释放特点，并得出结论说：“在波形设计及其对经胸阻抗的变化多端的依赖方面，这些受测试的除颤器显示出明显的不同。”这些在特殊波形特点，阻抗补偿设计及临床推荐的剂量水平方面的差异都可能影响这些波形的相对除颤疗效。本研究首次提供数据比较这4种商用双相波波形之间的体外除颤疗效，并且本研究在每种仪器都使用临床上实施的特殊电击剂量。尽管在低阻抗时所有4种双相波除颤器几乎总是成功的，但在高阻抗时却发现有统计学显著差异。波形B的除颤成功率最高，紧随其后的是波形C，再后依次是波形D和A。 45在一定范围的阻抗条件下评估波形的重要性。 经胸除颤阻抗在成年人中变化很大，其范围由大约30至接近200，平均值约略为7010014-16。不幸的是，已建立的经胸除颤动物模型既未显示典型的阻抗，也未显示在人体中文献证明的阻抗变易性。现有猪模型的天然阻抗平均值40，其范围仅为大约3060。假设的除颤生理机制与电击电流相关极为密切，而在细胞水平则与电流密度和电压梯度的相关性关系密切26-28。然而，传统上体外除颤却以规定能量加以应用；在实用中这种能量一般均相关于一定数值的或限定范围的电容电压。由于这一动物模型的天然阻抗仅相关于已报道的人体阻抗的最低极限，施放于这些动物的电流剂量与施放于大多数人体的电流剂量相比较就大得失去了代表性。因此，尽管在方案2中评估的这4种双相波在这些动物模型的天然阻抗条件下取得了几乎100%的首次电击疗效，这一结果在见于临床的全部阻抗范围内却不一定能够预期得到。 这些动物的不具有代表性的低阻抗本身也是成问题的，因为这些双相波的每一种在广泛的阻抗范围内动态改变其形态与持续时间。Walcott及其同事证实，这种波形特征的改变能显著影响除颤疗效，而独立于这种动物的经胸阻抗变化29。由于这一动物模型的阻抗极为恒定一致，每种仪器对特定波形的调整及其产生的对除颤疗效的影响，只有通过调整见于除颤器的阻抗才能 观察到。 文献报道的3种所见表明，通过将电阻串联于低阻抗动物而使其成为具有较高阻抗的典型成年人模型是合理的。首先，人们推测对除颤电击的阻抗在本质上主要是一种抵抗的力；其次，试验估算通过心脏的经胸电流的比例提示，心脏只接受了由经胸电击所施放的电流与能量的一小部分30，31，最后，人们猜想，经胸阻抗的大部分发生在电极皮肤界面32。这后一种所见表明，临床的阻抗变异性主要是一种心脏外的现象，因此阻抗的部位与分布并不影响心脏所暴露于的电场。重要的是，附加于本动物模型的串联电阻导致施放于动物胸腔的电流波形在振幅、形态与持续时间方面与病人是一致的，如果施放于病人的电流波形具有的阻抗等同于串联电阻加上动物本身阻抗之和的话。 46阻抗对除颤疗效的作用 Achleitner及其同事描述了应用于每种双相波除颤器的阻抗补偿设计的性质2。尽管有这些阻抗补偿设计，每种仪器的首次电击疗效在高阻抗电击时低于低阻抗电击。这就强调了目前临床应用中可用的双相波体外除颤器的一种重要的并且尚未充分了解的特性。在这些仪器中，“阻抗补偿”指的是积极调整作为病人阻抗功能之一的波形持续时间，振幅，和/或形态。然而，这些调整是相对较小的，因此只是部分地抵消了高阻抗所致的电流自然衰减。目的在于真正恒定的除颤疗效的补偿设计在理论上需要比见于这些除颤器中的任何一种更强有力得多地调整电击振幅（电压），以抵消高达6倍于临床所见的经胸阻抗变异。实际情况是这种阻抗与双相波除颤成功之间的关系在临床上尚未见报告，这可能部分地是由于在这些波形与剂量条件下所观察到的临床成功率普遍性地高3-12；这就需要按比例更大的样本以搞清其作用。 对这2种单相波波形来说，阻抗对除颤疗效有大得多的实质性影响。即使在低阻抗电击中较小的阻抗变异也对其成功率（表3）有着极明显的影响。对MTE波形，在最高的2个阻抗四分位数67电击中只有2次（3%）是成功的。这一较低的成功率可能是降低了的电流量与波形持续时间长（表2）共同作用的结果，这一持续时间所延伸至的脉宽业经文献证明需要这种波形的进行性增高的阈值电流与能量33。本研究的结果结合现存已发表的关于MTE波形疗效的证据表明，替换目前正在使用的仪器也许是明智的，这种仪器采用有较长脉冲持续时间的MTE波形。 4.7 研究的局限性 虽然本研究使用动物模型在健康的非缺血性心脏以电诱发短时程室颤（VF）以便评估体外除颤的各种波形，在临床上体外除颤却是经典地用于治疗有病的、并且经常是缺血性心脏病的心脏。典型的VF往往自发发生，并且在试图除颤之前经常持续数分钟。此外，在解剖结构，比例，以及电极位置方面的物种差异会影响电击电场的空间特性及其与心脏的关系。这些因素可能影响电击剂量与观察到的除颤疗效之间的关系。因此，在这些动物模型中以临床上使用的能量剂量取得的成功率可能不一定代表在临床情况下获得的成功率；虽然没有证据表明在不同的波形间相对的除颤疗效有差别。最后，本研究设计受到这些商用除颤器所提供的有限数量的电击剂量设定值的约束，这些除颤器阻碍了除颤“阈值”的传统性的比较。在这些波形特性的差异与厂家指定的剂量差异对已观察到的电击疗效的差异所起的相对作用方面，本研究的局限性妨碍了对此进行鉴别。虽然本研究的结果在现今施行的厂家指定剂量水平对各种波形之间的关系进行了描述，但如果对另外的替代剂量进行评估的话，其结果预期会有变化。 4.8 结论 本研究结果表明在2