乳腺癌单病种诊治指引.doc

中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种诊治指引前 言我院早于1995年就制定乳腺癌综合治疗规范。 1999年，又根据肿瘤医院单病种管理实施规范的要求，对原治疗规范进行修改并制定了乳腺癌单病种诊疗规范。规范的实施对对我院乳腺癌规范化的诊断、治疗起了非常重要的作用并大大提高了我院乳腺癌诊疗的整体水平。然而，近年来随着乳腺癌基础研究的不断深入，对乳腺癌的生物学行为有了更新的认识，大量的临床研究的结果不断产生，也为乳腺癌的诊治提供了新的证据，对原来的规范进行再一次修改实为必要。为此，我们总结既往的经验并参考国际上最新的诊治进展及2010年NCCN指南、2009年St.Gallen共识和AJCC乳腺癌分期（2010,第7版）等资料，进行修订并称为中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种诊治指引。目 录一、检查项目1.常规必检项目2.参考检查项目二、临床和病理分期2010年AJCC分期（第7版）1.临床TNM分类2.病理TNM分类3.TNM分期三、治疗原则（一）外科治疗1. 非浸润性乳腺癌的治疗1.1小叶原位癌（Lobular carcinoma in situ ,LCIS;Stage0; Tis,N0M0）1.2导管内癌(Ductal carcinoma in situ,DCIS;Stage0;Tis,N0M0)2、浸润性乳腺癌的治疗2.1可手术的浸润性乳腺癌（包括期，期，和非N2的A期）2.2.局部晚期乳腺癌（N2的A期和B期）3保乳的要求（二）放疗1. 保乳术后2、乳腺癌根治术、改良根治术后3、术后局部复发或远处转移的放射治疗（三）化疗1.新辅助化疗2.辅助化疗3.挽救化疗（四）内分泌治疗（五）、病人的监测随访附：ECOG功能状态一、检查项目1 .常规必检项目1.1 全面的病史及体格检查1.2乳腺照片和乳腺彩超1.3肿块经皮空芯针穿刺活检1.4穿刺活检不能定性或虽为阴性但临床有怀疑者作乳腺区段切除活检(或术中快速冰冻切片检查)1.5三大常规：血常规（包括血型）、尿常规、大便常规1.6血清学检查：生化常规、肝炎十项、cb4、Anti-HIV、USR、CA153、CEA1.7胸正侧位照片、心电图、腹部B超1.8大体组织标本作ER、PR、CerbB2(如果IHC，则用FISH 检测)、VEGF、p53、Ki67等检查（凡是做术前新辅助治疗者，至少要求作ER、PR、CerbB-2等项检查）2.参考检查项目2.1乳腺MR检查：适用于“隐匿型乳腺癌”或考虑保乳手术者。2.2骨扫描：适用于晚期或可疑有骨转移者二、临床和病理分期AJCC乳腺癌分期（2010,第7版）1.临床和病理TNM分类T原发肿瘤（临床和病理分类一致）TX原发肿瘤无法评估（如已切除）T0无原发肿瘤的证据Tis原位癌。包括导管内癌，小叶原位癌，无乳腺实质肿瘤的乳头Paget病（伴有乳腺实质肿瘤的Paget病根据肿瘤大小和性质分类，同时要注明乳腺Paget病）T1肿瘤最大径20mmTmi：最大径1mmT1a：最大径1mm，但5mmT1b：最大径5mm，但10mT1c：最大径10mm，但20mmT2肿瘤最大径20mm，但50mmT3肿瘤最大径50mmT4任何大小的肿瘤，直接扩散至胸壁和皮肤（皮肤溃疡和皮肤结节）注：单纯真皮层受侵不能定义为T4T4a：扩散至胸壁。不包括仅有胸肌侵犯和粘连T4b：皮肤溃疡，同则乳腺皮肤有卫星结节或乳腺皮肤水肿（包括桔皮样改变），但并符合炎性乳癌的标准 T4c：T4a和T4b并存T4d：炎性乳腺癌N区域淋巴结临床分类NX：区域淋巴结不能评估（如先前已切除）N0：无区域淋巴结转移N1：同侧腋窝第、水平可活动的淋巴结转移N2：同侧腋窝第、水平淋巴结转移且相互融合或与其它组织固定，或临床发现内乳淋巴结转移但腋窝淋巴结无转移。N2a：同侧腋窝第、水平淋巴结转移且相互融合或与其它组织固定 N2b：临床发现内乳淋巴结转移但临床上腋窝第、水平淋巴结无转移N3：同侧锁骨下（腋窝第水平）淋巴结转移伴或不伴腋窝第、水平淋巴结转移，或临床证据显示内乳淋巴结转移且伴腋窝第、水平淋巴结转移，或同侧锁骨上淋巴结转移伴或不伴腋窝或内乳淋巴结转移N3a：同侧锁骨下（腋窝第水平）淋巴结转移N3b：同侧内乳淋巴结转移伴腋窝淋巴结转移 N3c：同侧锁骨上淋巴结转移注：临床证据：指临床体格检查和影像学检查发现的证据（不包括淋巴结闪烁成像），具有高度可疑恶性的特征或细针穿刺细胞学检查被认为转移。病理分类pNX：区域淋巴结不能评估（如先前已切除）pN0：组织学证实无区域淋巴结转移注：ITC定义为最大径0.2mm的细胞簇或单个细胞，或单张组织切片肿瘤细胞数200个。ITC通常由免疫组化或常规组织学发现。存在ITC的淋巴结不计为用来分期的阳性淋巴结，只记为用作评价的淋巴结总数。pN0(i-)：区域淋巴结经免疫组化和组织学检查均未发现转移pN0(i+)：区域淋巴结中经免疫组化或组织学检查发现直径小于0.2mm的转移pN0(mol-)：区域淋巴结经分子生物学（RT-PCR）和组织学检查均未发现转移pN0(mol+)：区域淋巴结经分子生物学（RT-PCR）检查阳性，但组织学和免疫组化检查未发现转移pN1：微转移；或13个腋窝淋巴结转移；或仅前哨淋巴结活检发现同侧内乳淋巴结转移，但无临床证据pN1mi：微转移（最大径2mm，或大于200个恶性肿瘤细胞，但2mm）pN1a： 13同侧腋窝个淋巴结转移，且至少一个转移灶2mmpN1b：由前哨淋巴结活检发现同侧内乳淋巴结转移，但无临床证据。pN1c：pN1a合并pN1bpN2： 49个同侧腋窝淋巴结转移，或临床发现同侧内乳淋巴结转移但无腋窝淋巴结转移。pN2a： 49个腋窝淋巴结转移，且至少一个转移灶2mmpN2b：临床证据显示同侧内乳淋巴结转移但无腋窝淋巴结转移。pN3： 10个或以上的同侧腋窝淋巴结转移；或同侧锁骨下淋巴结（腋窝第水平）转移；或临床发现同侧内乳淋巴结转移且第、水平有1或多个腋窝淋巴结转移；或有3个以上腋窝淋巴结转移，且前哨淋巴结活检发现同侧内乳淋巴结转移，但临床阴性；或同侧锁骨上淋巴结转移。pN3a： 10个或以上腋窝淋巴结转移，且至少一个转移灶2mm；或锁骨下淋巴结（腋窝第水平）转移pN3b：临床发现同侧内乳淋巴结转移且第、水平有1或多个腋窝淋巴结转移；或有3个以上腋窝淋巴结转移，且前哨淋巴结活检发现同侧内乳淋巴结转移，但临床阴性；pN3c：锁骨上淋巴结转移。注：N分类是建立在腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴结活检的基础上，仅以前哨淋巴结活检为基础的分类记为（sn）治疗后的N分类 ypN治疗后的ypN是对治疗前cN的评价。如果治疗后作了前哨淋巴结活检也应记为sn，如果未标记，则N是通过腋窝淋巴结清扫来分期的。如果未行前哨淋巴结活检，也未行腋窝淋巴结清扫，则记为ypNX。其分类方法同病理分类法。M远处转移（pM与临床M分期一致）M0：临床或影像检查未发现远处转移cM0(i+)：临床或影像检查未发现远处转移,但在循环血、骨髓或非区域淋巴结中通过分子生物学或显微镜下发现肿瘤细胞，这些病灶不大于0.2mm且病人无远处转移的症状M1：临床或影像检查发现有远处转移，且/或组织学证明肿瘤大于0.2mm治疗后的M分类 ypM新辅助治疗后的M分类法应同治疗前的临床分类法。如果新辅助治疗前未发现远处转移属M0，而治疗开始后却发现转移应考虑为疾病进展，此时为YM1。新辅助治疗前已发现远处转移者，则病人应始终为M1。2.TNM分期Stage 0 Tis N0 M0Stage IA T1 * N0 M0 Stage IB T0 N1mi M0 T1 * N1mi M0 Stage IIA T0 N1 * M0 T1 * N1 * M0 T2 N0 M0 Stage IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stage IIIA T0 N2 M0 T1 * N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Stage IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 Stage IIIC Any T N3 M0 Stage IV Any T Any N M1注： * T1包含T1mi。 * T0 和T1有淋巴结微转移的肿瘤分期为IB 而不是 IIA 。 M0包括M0(i+)。 任何 M0都为临床诊断，不存在pM0 的标记。 三、治疗原则（一）外科治疗1. 非浸润性乳腺癌的治疗1.1小叶原位癌（Lobular carcinoma in situ ,LCIS;Stage0; Tis,N0M0）（1）全乳腺切除、不常规清扫腋淋巴结；可同期作乳腺重建（2）年老或不同意手术者可选择临床观察，不予手术，建议予五年的三苯氧胺治疗，每612月随诊复查。1.2导管内癌(Ductal carcinoma in situ,DCIS;Stage0;Tis,N0M0) （1）、病灶孤立者作保乳手术.（2）、涉及2个或以上且不能一个切口完成保乳手术者，应行单纯乳腺切除并可行乳腺重建术。一般来说，无需作腋窝淋巴结清扫。但有部分DCIS的病人手术过程中会发现存在浸润性癌的成分，因此如果病人同意，可行前哨淋巴结活检术以判断腋窝淋巴结的状态或腋窝清扫。（3）、术后不作化疗或放疗（保乳者需放疗），激素受体阳性者内分泌治疗。2、浸润性乳腺癌的治疗2.1可手术的浸润性乳腺癌（包括期，期，和非N2的A期）（1）、肿瘤3cm、腋窝淋巴结无肿大，行保乳手术。即区段切除术及进行腋窝淋巴结分期（肿瘤3cm者，应根据乳房大小考虑保乳）。（注：腋窝淋巴结分期指腋窝清扫或前哨淋巴结活检）（2）、患者不要求保乳或条件不符合保乳者作改良根治术. 2.2.局部晚期乳腺癌（N2的A期和B期）应行术前的辅助性化疗，化疗前除一般的检查外，应作ER、PR和HER-2检测、骨扫描。有条件可作胸、腹部CT等检查。术前化疗、肿瘤缩小后作改良根治术或传统根治术。注：凡作腋窝淋巴结清扫者，必须解剖出最少15枚淋巴结送病理检查，才能在术后作出准确的病理分期。术前、后的化疗和放疗等相关问题见相关条项。3保乳手术的要求3.1 适应症：保乳手术目前尚无统一的绝对适应征，但原则上要求：乳腺肿瘤能用一个切口切除；保证切缘阴性且美容效果满意；病人能密切随访；病人有保乳愿望且知情同意。3.2保乳手术绝对禁忌证：妊娠妇女（末期妊娠者尚可考虑保乳手术）多原发灶且位于不同象限不能用一个切口切除或有弥漫性恶性钙化者乳腺曾接受过放射治疗者切缘经扩大切除后仍无法达到阴性者3.3保乳手术相对禁忌证：累及皮肤的胶原血管病变不能耐受放疗者 原发灶较大，虽能达到切缘阴性但美容效果不满意者年龄小于35岁，且有高危复发风险者保乳手术病例选择是否合适，将直接影响疗效和术后形体美容效果。有些病例可在新辅助治疗后作保乳手术。个别病例经科内讨论，保乳指证可适当放宽。作保乳治疗者在术前都需作乳腺照片和彩超检查（最好作MRI检查），以便排除多发灶和有利术后的随诊。3.4 切口设计：保乳手术总体原则是充分切除肿瘤的同时兼顾美容效果。目前多数学者采用美国NSABP（全国外科乳腺癌和肠癌辅助治疗计划）推荐的切口设计，作肿瘤切除和腋窝清扫两切口。肿瘤位于乳头下方者作放射状切口，位于乳头上方者作与乳晕平行的弧形切口，腋窝另作切口。肿瘤位于乳腺尾部者则作一切口，在切除肿瘤的同时延长切口至腋窝行腋窝清扫。3.3 手术方式保乳手术通常包括肿瘤切除和腋窝清扫两部分。目前采用较多的是肿瘤扩大切除，即将肿瘤连同其周围12CM的正常乳腺组织整块切除，在缝合前用金属夹（最好钛夹）标记瘤床。各切缘作冰冻切片，若切缘阳性，可行再切除以达到切缘阴性，若再切除后切缘仍为阳性时，应行全乳腺切除。腋窝清扫的范围与改良根治基本相同。作前哨淋巴结活检者，如果冰冻切片（最少连续切片3张）报告为阴性，可免作腋窝清扫。（二）. 放射治疗 1. 保乳术后（1） 照射范围：1）. 乳腺导管原位癌：仅照射全乳腺。2） 乳腺早期浸润性癌/浸润性癌:a 前哨淋巴结活检（SLNB）阴性或腋窝清扫后病理阴性者仅照射全乳腺。b 腋窝淋巴结状况不明：个体化处理结合临床考虑腋窝淋巴结外科分期或随诊或放疗（病人知情）。C 腋窝淋巴结阳性: 除需照射全乳腺外，应行锁骨上区（包括腋顶区）的放射治疗。（2）. 照射方法、剂量：一般采用常规分割照射，乳腺胸壁切线野DT50Gy/5W，如原发肿瘤已彻底切除者，对瘤床区再追加照射10Gy；如原发肿瘤切除不彻底，需追加剂量1520Gy。追加剂量照射的范围应参照术中所置银夹标志，或为手术疤痕周围2cm。区域淋巴结引流区的预防照射剂量为DT50Gy/5W。2、乳腺癌根治术、改良根治术后辅助放射治疗（1）适应证1） 绝对适应证：a. 原发肿瘤为T3及以上病变；b. 腋窝淋巴结转移4个阳性。 2） 相对适应证： a. 绝经前患者，腋窝淋巴结转移13个阳性；b.腋窝淋巴结包膜外侵犯术中见肉眼残留（腋窝照射指征）。（2）照射范围：胸壁、锁骨上区（包括腋顶区）和内乳区淋巴结（内乳区淋巴结的选择性辅助放射治疗尚有争议）。(3). 照射方法、剂量：一般采用常规分割照射，DT50Gy/5W，对切缘阳性和肉眼残留的高危险区域建议缩野追加照射1015Gy/11.5W。3、术后局部复发或远处转移的放射治疗：（1）. 保留乳腺手术加放射治疗后局部复发者，首选全乳腺切除术，一般不考虑放疗。（2）. 根治术或全乳腺切除术后胸壁局部复发者，既往未行放射治疗者先争取作局部手术切除取得病理，然后常规全胸壁放疗DT 50Gy/5W，缩野追加照射DT1015Gy。胸壁辅助放射治疗后局部复发者，首选全身治疗。（3）. 区域淋巴结复发者，首选全身治疗，既往未行放射治疗者需作全胸壁及区域淋巴结照射，DT 50Gy/5W，区域淋巴结局部缩野照射，DT 1015Gy。放疗可在化疗后进行。（4）. 脑转移作全脑照射DT30Gy /2W或DT40Gy/4W。单病灶者可局部追加照射DT1015Gy/11.5W，有条件的患者可采用立体定向放射治疗。附：放射治疗技术：1. 体位固定和模拟定位：建议采用专用托架，常规模拟定位或CT模拟定位。2. 放射源的选择：钴60的射线、48MV X线以及电子束（胸壁、锁骨上区和内乳区选择不同能量）。3. 照射野设计：按体表和骨性标志，采用楔形滤板及补偿膜以改进物理剂量分布。有条件患者可采用三维适形和调强适形放射治疗技术。3.1 乳腺/胸壁照射技术：3.1.1 切线野照射技术：照射野上界在锁骨头下缘水平，下界在乳房皱襞下1cm，内界一般定在前体中线，外界根据乳腺的范围定在腋中线前后。病人仰卧于乳腺托架上，取上下界之间1/2处为中心点，以该点作为中心层面，用人体轮廓扫描仪做出体模，在体模图上标出乳房范围及原发灶范围，然后交物理室作TPS。切线野的宽度应足以包括全部乳腺组织及小部分肺组织在内，可调整臂架角度或采用不对称准直器（即半束照射），使照射野的底边共线，受照射的肺组织宽度（CLD）限以23cm为宜。对乳腺原发灶瘤床区追加剂量时，也可采用后装组织间插植照射。3.1.2 电子线胸壁照射技术：边界与切线野相同。应将臂架旋转适当角度，使限光筒的端面与胸壁皮肤曲面的切线平行。3.2 锁骨上区照射野：上界：环甲膜水平，下界：锁骨头下缘水平，与胸壁野及内乳区照射野相接，内界：沿前体中线至胸骨切迹，再沿胸锁乳突肌的内侧缘向上，外界：喙突外缘（肱骨头内方）。剂量参考深度34.5cm。采用光子线和电子束混合照射。可采用半束照射技术，以改进锁骨上野与胸壁野的剂量衔接。3.3 内乳区照射野：上界：锁骨头下缘水平邻接锁骨上野，下界：包括第三肋间（内乳淋巴结证实转移者可延长至第五肋间），内界：前体中线，外界：体中线外侧46cm与胸壁照射野相接。剂量参考深度根据影像学检查确定，一般选34cm。 （1）辅助性放疗：原发肿瘤直径5cm或侵犯皮肤；胸肌筋膜受侵；腋窝淋巴结转移数等于或大于4个作术后辅助放疗（腋窝淋巴结转移数少于4个者也推荐放疗）。照射靶区应包括胸壁和锁骨上、下区。内乳区是否常规放疗尚有争议，但位于内侧者多考虑放疗。术前放疗主要用于局部晚期患者，可使部分不能手术的转变为“可手术的乳腺癌”。（2）保留乳房术后的放射治疗：无腋窝淋巴结转移者作全乳腺放疗，局部追加剂量。有腋窝淋巴结转移者则加锁骨上下区（或加内乳区放疗）。乳腺部分放疗不作常规，纳入临床研究组。（3）姑息性放疗：主要用于晚期复发、转移灶的姑息治疗。（三）化疗1.新辅助化疗 对N2和B期患者需作新辅助化疗。化疗方案以蒽环类与紫杉类药联用为主的联合化疗。2辅助化疗（均指浸润性癌）的指征 浸润性癌的辅助化疗必须根据病理类型、淋巴结状况、激素受体状况、HER2表达情况等因素综合考虑。 2.1 激素受体阳性、HER2阳性的导管癌、小叶癌、混合型癌和化生性癌（1） pN0 或pN1mi原发肿瘤微浸润0.1cm；或原发肿瘤0.5cm；或原发肿瘤0.61.0cm分化较好、无不良预后因素者，不辅助化疗。0.61.0cm，中/低分化或有不良预后因素者，考虑化疗并考虑曲妥珠单抗原发肿瘤1.0cm者，辅助化疗并用曲妥珠单抗（2）淋巴结阳性 辅助化疗并用曲妥珠单抗2.2 激素受体阳性、HER2阴性的导管癌、小叶癌、混合型癌和化生性癌（1） pN0 或pN1mi原发肿瘤微浸润0.1cm；或原发肿瘤0.5cm；或原发肿瘤0.61.0cm分化较好、无不良预后因素者，不辅助化疗。0.61.0cm，中/低分化或有不良预后因素者，考虑化疗原发肿瘤1.0cm者，辅助化疗（2）淋巴结阳性 辅助化疗2.3 激素受体阴性、HER2阳性的导管癌、小叶癌、混合型癌和化生性癌（1） pN0 或pN1mi原发肿瘤微浸润0.1cm；或原发肿瘤0.5cm 不辅助化疗。pN1mi可考虑用曲妥珠单抗原发肿瘤0.61.0cm考虑化疗并考虑用曲妥珠单抗原发肿瘤1.0cm者，辅助化疗和用曲妥珠单抗（2）淋巴结阳性 辅助化疗和用曲妥珠单抗2.4 激素受体阴性、HER2阴性的导管癌、小叶癌、混合型癌和化生性癌（1） pN0 或pN1mi原发肿瘤微浸润0.1cm；或原发肿瘤0.5cm 不辅助化疗。pN1mi可考虑化疗原发肿瘤0.61.0cm考虑化疗原发肿瘤1.0cm者，辅助化疗（2）淋巴结阳性 辅助化疗2.5 组织学类型良好的乳腺癌（管状癌，粘液癌）激素受体阳性者，不作化疗，淋巴结阳性者考虑化疗ER和PR均阴性（复查确认）者，按浸润性导管癌方案处理3辅助化疗常用方案：依据HER-2状况将治疗方案分为包括或不包括曲妥珠单抗的两大类：不包括曲妥珠单抗治疗的常用方案有：T*AC ; 剂量密集的AC-T ; AC-T(周疗) ；AC ; T*C ; FAC ; FEC ; EC ; FEC-T*/T ; CMF等。包括曲妥珠单抗治疗的常用方案有AC-T+H ; TCH ; 等。注：T*多西他赛