李小鹰教授：重视抗血小板药物应用的安全.doc

李小鹰教授：重视抗血小板药物应用的安全性来源: 中国医学前沿杂志（电子版）2009年第1期 作者：李小鹰单位：中国人民解放军总医院 心血管内科入站时间：2009-10-14 14:18:00抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病的一级预防和二级预防的疗效已有大量循证医学证据。小剂量阿司匹林（75325 mg）在冠心病、脑血管病和外周动脉病的患者中已经得到广泛应用，而急性冠脉综合征（acutecoronary syndrome，ACS）和植入药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）的患者则需要更充分的双重抗血小板治疗，如阿司匹林加氯吡格雷。但是，抗血小板药物的不良反应不容忽视。阿司匹林通过抑制血栓素的生成而抑制血小板的活化和血栓的形成，另一方面又抑制了前列腺素的生成，从而损伤胃肠道黏膜，导致溃疡形成和出血。其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重胃肠道出血，原因是其通过抑制二磷酸腺苷（ADP）受体而发挥抗血小板作用，也同时抑制了血小板释放促血管生成生长因子，从而妨碍胃溃疡的愈合。因此，临床医生必须掌握长期抗血小板治疗的获益和风险，坚持个体化治疗原则，最大限度地降低出血并发症，使更多的心血管疾病患者从抗血小板药物中获益。1阿司匹林和氯吡格雷的主要不良反应及影响因素阿司匹林可使胃肠道并发症的危险增加24倍，包括从轻度消化不良（31%）到致命性出血和穿孔（3%），其导致严重胃肠道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关。阿司匹林（剂量范围301500 mg）的抗栓疗效不随剂量明显增加，而不良反应随剂量增加，剂量100 mg/d的出血发生率为1.56%，而剂量200 mg/d时为2.29%。应用泡腾片或肠溶片并不能显著降低胃肠道出血或溃疡的发生率，但肠溶阿司匹林较非肠溶阿司匹林对胃黏膜的损伤低。氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较研究（clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events，CAPRIE）中氯吡格雷75 mg组与阿司匹林325 mg组因胃肠道出血住院的发生率分别为0.7%和1.1%（P=0.012），尽管氯吡格雷组低于阿司匹林组，但绝对差距很小。回顾性病例对照研究提示，ADP受体拮抗剂与阿司匹林（100 mg）导致胃肠道出血并发症的危险相似。当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，胃肠道并发症的发生率明显高于单用阿司匹林或氯吡格雷。总之，即使小剂量应用阿司匹林仍有发生胃肠道出血的危险，且阿司匹林与氯吡格雷联合应用时的出血危险更高。病例对照研究表明，单独用药上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）的OR值：低剂量阿司匹林为1.8（95%CI：1.52.1），氯吡格雷为1.1（95%CI：0.62.1），双嘧达莫为1.9（95%CI：1.32.8），维生素K拮抗剂（VKA）为1.8（95%CI：1.32.4）；联合用药：氯吡格雷和阿司匹林联合时为7.4（95%CI：3.515），阿司匹林和VKA联合时为5.3（95%CI：2.99.5），阿司匹林和双嘧达莫联合时为2.3（95%CI：1.73.3）。提示单独用药及联合用药均可显著增加胃肠道出血的危险性，联合用药的危险性更大。抗血小板药物不良反应的影响因素主要有：消化道溃疡或溃疡并发症史（特别是幽门螺杆菌感染）；年龄65岁；使用大剂量的阿司匹林；同时服用皮质类固醇；同时服用其他抗栓药物（多种抗血小板药物联用，与抗凝药或非甾体抗炎药联用）；存在其他严重疾病如肝肾功能不全等。2抗血小板药物个体化应用的主要原则2.1识别胃肠出血高危患者，采取积极的防治措施（1）对于需要长期进行抗血小板治疗的患者，首先进行消化道出血危险因素的评估，对于有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应行幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）检测，对于阳性患者给予根除。同时，监测长期抗血小板治疗中的胃肠道并发症，注意有无黑便并常规进行便潜血检查。（2）对于有消化道出血史、消化性溃疡史、联合抗血小板治疗、合用抗凝药物等的患者，应加用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）（如奥美拉唑、埃索美拉唑）或H2-受体拮抗剂（H2RA）（如法莫替丁、雷尼替丁）和有效的黏膜保护剂（如硫糖铝、胶体次枸橼酸铋、替普瑞酮）；若无以上因素但存在：年龄65岁；使用激素；消化不良或胃食道返流性疾病以上2项以上危险因素者，也应使用有效的黏膜保护剂，必要时加用PPI或H2RA治疗。由于长期治疗PPIs疗效优于H2RA，故应首选PPIs。（3）鉴于长期应用低剂量阿司匹林的患者前3个月内胃肠道不良反应的发生率最高，故建议在此期间联合应用上述抑酸剂及胃黏膜保护剂，此后应注意随访，按需服用。（4）对于发生溃疡出血，潜血阳性患者，需暂时停止服用阿司匹林直至溃疡愈合，在溃疡治愈8周后可恢复抗血小板治疗。同时加用抑酸剂及胃黏膜保护剂。（5）对于心脑血管疾病的高危人群如ACS、急性脑供血不足以及近期经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后的患者，联合使用多种抗血小板药物和抗凝药物时，如果发生严重出血，应考虑减少药物的种类和剂量，严重出血甚至威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。在内镜下止血观察37天后如无出血即可恢复抗血小板治疗，同时需与PPI联合用药。由于合用氯吡格雷和PPIs在细胞色素P450代谢通路上存在相互作用而影响疗效，所以PCI支架置入术后的患者可选用H2RA同时服用。（6）急性消化道大出血导致血流动力学不稳定的患者，必须立即停用抗血小板药物治疗，应用内镜下止血联合静脉输注PPI（持续23天）治疗。观察37天后恢复抗血小板药物治疗，同时，需与PPIs及胃黏膜保护剂联合用药，并密切监测患者溃疡出血复发的可能。（7）对于阿司匹林导致的溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，建议应用阿司匹林联合PPIs。（8）发生胃肠道并发症后是否停药需平衡患者血栓和出血的发生风险。（9）应严格掌握输血的适应证，对血液动力学稳定、红细胞压积25%或血红蛋白80 g/L的患者可暂不输血。2.2注意长期应用的低剂量原则（1）长期应用选择最低的有效剂量：心脑血管病二级预防，阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；心脑血管病一级预防，阿司匹林75 mg/d。（2）对于ACS需要PCI的患者，增倍剂量的氯吡格雷与阿司匹林最大限度可以降低30天内心血管事件的发生率：阿司匹林PCI术当日300 mg/d，持续1个月，然后酌情减量为100 mg/d，长期应用；氯吡格雷当日600 mg/d，次日150 mg/d，持续7天，然后酌情减为75 mg/d与阿司匹林联合应用1年，裸支架可合用36个月。对于ACS不需要PCI治疗的患者，阿司匹林首日300 mg/d，然后改为100 mg/d，长期应用；氯吡格雷首日300 mg/d，然后改为75 mg/d与阿司匹林合用至少1个月，高危患者需合用1年。应注意仅在短期必须时采取增倍剂量合用，但要防止大剂量的长期合用，在需要减量时及时减量，并牢记，对胃肠出血的高危患者要及时采取预防措施。 2.3重视在出血高危患者减少长期联合用药（1）对于胃肠道并发症高危的患者，如果需要植入冠状动脉支架，应尽量选择裸金属支架，以减少双重抗血小板治疗的时间。（2）抗栓药物的联合应用（抗血小板药、抗凝药及溶栓药）必须有明确的适应证，且应该同时给予PPIs及胃黏膜保护剂。（3）长期联合口服抗凝药物华法林与抗血小板药物阿司匹林和（或）氯吡格雷，应严格掌握适应证，将剂量调整至最低，阿司匹林的剂量100 mg/d，氯吡格雷的剂量75 mg/d，国际化标准比值(international normalized ratio，INR)应控制在2.02.5（但机械瓣膜置换术后患者可能需要更高强度的INR）。（4）冠心病（coronary heart disease，CHD）伴心房颤动有卒中风险的患者的长期抗栓方案：单用阿司匹林75325 mg/d ：年龄75岁，无高危因素的患者（无卒中史、短暂性脑缺血发作史及全身性血栓史；年龄75岁，且无高血压、糖尿病及心力衰竭）。 单用华法林：稳定性CHD伴心房颤动的患者，单用中强度华法林（INR 2.03.0）可以提供满意的抗血栓治疗。老年患者INR安全窗为1.52.5，75岁以上的老年患者INR为1.52.0。合用华法林与抗血小板药：药物涂层支架患者维持冠状动脉和支架再通最重要的药物是氯吡格雷，长期抗凝基础上加用阿司匹林的危险大于获益；发生ACS时可酌情短期与2种抗血小板药物合用，病情稳定后及时减药及减量。2.4一级预防长期应用必须严格掌握适应证（1）我国建议、AHA指南及各国大多数的指南均推荐：对10年心血管疾病发生风险10%的患者使用小剂量阿司匹林进行一级预防。（2）不鼓励下列人群长期服用阿司匹林进行心血管疾病的一级预防：80岁或以上的高龄人群、55岁以下的女性和45岁以下的男性患者（因为缺乏获益的充分证据）；不鼓励有消化道出血史或消化性溃疡史的患者常规应用阿司匹林进行一级预防，因为风险常大于获益。在特定的患者或病情需要时应充分评估利弊，制定个体化治疗方案。（3）美国预防服务专家组（USPSTF）推荐：如果男性4559岁组10年心血管风险4%、6069岁组9%以及7079岁组12%，则阿司匹林降低心肌梗死的价值将超过消化道出血的风险；如果女性5559岁组10年心血管风险3%，6069岁组8%以及7079岁组11%，则阿司匹林降低脑卒中的价值将超过出血的风险。在个体化评估时可以参考上述资料。（4）应掌握10年心血管疾病发生风险的评估方法，尽量应用我国发表的评估量表。如武阳丰等2003年发表国人缺血性心血管疾病风险评估量表，临床简易评价方法为：男性：年龄40岁伴有2项或以上危险因素、年龄50岁伴有1项或以上危险因素；女性：年龄50岁伴有2项或以上危险因素、