氧化剂对喹啉衍生物产率影响的研究.doc

中国石油大学 北京 本科毕业设计论文 第 页 北京北京 CHINA UNIVERSITY OF PETROLEUM 毕 业 论 文 氧化剂对喹啉衍生物产率影响的研究 氧化剂对喹啉衍生物产率影响的研究 摘 要 本文报道了氧化剂对合成 2 丙基 3 乙基喹啉产率的影响 实验结果表明 加入氧化剂确能提高目标产物喹啉的产率 当苯 胺 醛 氧化剂的摩尔比为 1 3 0 5 实验温度为 25 时 氧 化剂 DDQ 2 3 二氯 5 6 二氰对苯醌 可将产物产率提高 25 氧化剂 H2O2虽然只将产率提高了 18 但有效的缩短了反应时 间 实验还发现 当有 DDQ 存在时 质子酸和 Lewis 酸对本反 应的催化效果是相当的 但不加 DDQ 时 Lewis 酸三氯化铝对 本反应有较好的催化作用 溶剂乙腈对 DDQ 的影响很大 当不 加乙腈时 DDQ 并不能很好的发挥其效果 DDQ 当量大于 0 5 时也不能起到很好的氧化效果 醛的当量增加到 4 时 在体系中 加入对甲基苯磺酸 不加 DDQ 时可将产率提高 18 加入 中国石油大学 北京 本科毕业设计论文 第 页 DDQ 反而不利于产物的生成 同样在 4 当量醛的情况下 在体 系中加入三氯化铝时 不论过氧化氢存在与否 目标产物产率都 未见增加 关键词 关键词 氧化剂 脱氢氧化 喹啉衍生物 中国石油大学 北京 本科毕业设计论文 第 页 The Effect of Oxidant on the Yield of 3 Ethyl 2 propylquinoline Abstract The effect of oxidant on the yield of 3 ethyl 2 propylquinoline was studied The experimental results expressed that when the molar of aniline aldehyde oxidant was 1 to 3 to 0 5 under 25 a best result was obtained by adding an oxidant DDQ 2 3 Dichloro 5 6 dicyano 1 4 benzoquinone and the yield of quinoline was raised to 25 Although the result of hydrogen peroxide H2O2 improved 18 points nevertheless the reaction time was reduced efficiently We also found that not only the proton acid but the Lewis acid gave the same result when DDQ was used as an oxidant and the Lewis acid Aluminium chloride as a medium showed a better outcome while no oxidant was used The DDQ worked worse while one of the solvents acetonitrile was absence nor if the equivalent of it was more than 0 5 And the equivalent of aldehyde reached to 4 was able to increase the yield of product by 18 percent when p methylphenyisulfon was a medium And if it was changed to Aluminium chloride wherther H2O2 was presence or not the 4 equivalent of aldehyde didn t show a remarkable effect Key words Oxidant Dehydrogenation Quinoline 中国石油大学 北京 本科毕业论文 第 III 页 目录目录 第一章第一章 前言前言 1 第二章第二章 文献综述文献综述 2 2 1 喹啉衍生物的合成 2 2 1 1 喹啉衍生物的传统合成方法 3 2 1 2 喹啉及其衍生物的新型合成方法 6 2 2 喹啉衍生物合成中氧化剂的使用情况 9 2 2 1 合成机理简介 9 2 2 2 喹啉衍生物合成中氧化剂的使用 11 2 3 喹啉衍生物的应用 14 2 3 1 喹啉衍生物在医药领域的应用 14 2 3 2 喹啉衍生物在其它领域的应用 15 第三章第三章 实验部分实验部分 18 3 1 实验仪器与试剂 18 3 1 1 实验仪器 18 3 1 2 实验试剂 18 3 2 实验内容 18 3 2 1 实验内容概述 18 3 2 2 实验步骤 19 3 2 3 产物的分离 收率计算及表征 19 3 3 实验结果实验结果 22 3 3 1 脱氢氧化剂 DDQ 对目标产物产率的影响 23 中国石油大学 北京 本科毕业论文 第 IV 页 3 3 2 过氧化氢 H2O2 对目标产物产率的影响 27 第四章第四章 结论结论 30 致谢致谢 30 参考文献参考文献 31 第一章 前言 第 1 页 第一章 前言 杂环化合物大多具有一定的生物或药理活性 喹啉类化合物即是其 中常见的一类 喹啉衍生物的母体 喹啉存在于煤焦油和骨油中 1834年最早从煤焦油中分离得到喹啉 随后在碱干馏抗疟药物奎宁 Qulnine 也可得到了该化合物 喹啉因此得名 近些年来 喹啉衍生物 的应用领域不断扩大 涉及到冶金 合成橡胶 分散染料等工业 以及 电子 光电子学和非线性光学领域 环境中重金属离子检测等方面 所 以 喹啉衍生物的制备及应用一直是化学界深入研究的热点之一 至今为止 已经出现了数十种喹啉衍生物的合成方法 各个方法合 成条件 原料种类 反应步骤 催化剂 溶剂都有很大的差异 且方法 优缺点不一 因此 近些年来人们一直在积极研究着喹啉衍生物较好的 合成方法 在喹啉合成中大多都包括到脱氢氧化过程 本文将主要讨论 几种常见氧化剂对喹啉衍生物产率的影响 另外 喹啉及其衍生物在工农业中的批量生产和广泛使用也对土壤 和水体造成了一定污染 部分喹啉衍生物已证实对人和动物有毒性 致 突变性和致癌性 因此人们也在积极的研究着喹啉的降解工艺 第二章 文献综述 第 2 页 第二章 文献综述 2 1 喹啉衍生物的合成 喹啉化学一直是化学学科的热门 除了天然存在的喹啉外 大多数 喹啉衍生物是通过化学方法合成出来的 许多化学家们已对此做了大量 工作 理论上 喹啉环的合成有三条途径 1 一是先形成苯环后再并入 吡啶环 二是先形成吡啶环后再并入苯环 Scheme 2 1 1 2 三是苯 环与吡啶环同时形成 Scheme 2 1 2 3 但通常只有第一条途径使用 最为普遍 后两条的实例很少 Scheme 2 1 1 NN COOEt COOEt COOEt COOEt OH OH CH2COOEt CH2COOEt Na Scheme 2 1 2 O O N H N H O O O H2N NC CN CN OHCH3 CN H3C R OH H3C CH3 BuNH2 BuNHCCHCOCH CH3 CNHBu CH3 H2C CN CN NaOH H2SO4 R CN或CONH2 第二章 文献综述 第 3 页 2 1 1 喹啉衍生物的传统合成方法 1 4 5 有许多喹啉合成法是人名反应 其中有些差别并不是很大 本节主 要综述以第一条途径合成喹啉的几种重要方法 该途径又可分为四条路 线 如式 2 1 1 其中路线 最常见 次之 较少 1 这里 只介绍了以 两条路线为主的喹啉合成法 N NNN C C C C C C C CC C C 式2 1 1 1 芳胺和 不饱和羰基化合物合成喹啉 Doebner Miller 5 合成 用芳香伯胺和醛在浓盐酸存在下共热 无须加入任何氧化剂就能生 成相应的喹啉 Scheme 2 1 3 Scheme 2 1 3 N NH2 2 CH3CHO 浓HCl 在同样的条件下 改用一分子的醛和一分子的甲基酮进行上述反应 则得 2 4 二取代喹啉 Beyer 改进法 5 Scheme 2 1 4 Scheme 2 1 4 N NH2 R2 R1 R2C O CH3 R1CHO 浓盐酸 Riehm 利用两分子的甲基酮和芳胺反应也能生成 2 4 二取代喹啉 化合物 5 第二章 文献综述 第 4 页 1979 年 Watanabe 5 利用铑络合物作为催化剂 使用芳胺和一个脂 肪醛反应 以很好的产率合成了取代喹啉 Scheme 2 1 5 Scheme 2 1 5 N R1 NH2 R2 CH2R2 R2CH2CHO R1 RhXCl2 PhNO2 C2H5OH 180 Skraup 5 合成 在形式上 这个反应与 Doebner Miller 反应十分相似 将苯胺 甘 油的混合物与硝基苯和浓硫酸一起加热生成喹啉 称为 Skraup 反应 Scheme 2 1 6 4 Scheme 2 1 6 N H N NH2 H O N H H O 85 PhNO2 130 O 甘油 浓硫酸 H2O 反应过程首先是甘油在浓硫酸的作用下脱水形成 不饱和的丙 烯醛 之成后立即与体系中的苯胺发生 Michael 加成 加成产物在酸作 用下关环脱氢生成最终产物喹啉 Skraup 反应是一个应用十分广泛的反应 通过选择不同的芳香胺 和取代的 不饱和羰基化合物 能够合成各种取代喹啉和含喹啉环 结构的稠环化合物 当采用间位取代的芳香胺进行 Skraup 反应时 原 芳胺上的取代基性质对分子内发生环化的方向是有影响的 一般来说 给电子基团以生成 5 取代喹啉为主 吸电子基团的产物以 7 取代喹啉为 第二章 文献综述 第 5 页 主 5 2 芳胺和 1 3 二羰基化合物合成喹啉 Combes 1 合成 二酮与芳香胺在酸性环境中缩合为喹啉环的反应 Scheme 2 1 7 Scheme 2 1 7 N NH2 R1 O R3 R2O N H R2 R3 R1 R3 R2 浓H2SO4 75 R1 O 该过程首先是 1 3 二羰基化合物与芳胺缩合高收率的生成 氨基烯 酮 随后它在浓酸作用下发生闭环反应生成喹啉衍生物 4 Conrad Limpach Knorr 4 合成 在较低温度下 苯胺与 酮酸酯反应得到动力学控制产物 氨基 丙烯酸酯 经过环化反应得到 4 喹诺酮 反应可逆 在高温下 生成 酮酯酰替苯胺 环化后可生成 2 喹诺酮 反应不可逆 Scheme 2 1 8 4 Scheme 2 1 8 第二章 文献综述 第 6 页 N H N H OEt O MeO N H OEt O N H O Me O O Me O MeMe 室温 140 250 70 250 50 NH2 3 由邻位酰基芳胺和羰基化合物合成喹啉 Friedl nder 1 合成 邻氨基苯甲醛或酮和一个含有结构单元的化合物在硫 CH2C O 酸存在下反应生成 2 3 或 4 位取代的喹啉化合物 Scheme 2 1 9 5 Scheme 2 1 9 N COPh NH2 PhOH NH2O Ph H3CC O C2H5 CH3COOH H2SO4 少量 Pfitzinger 1 合成 靛红在碱性环境中与甲基或亚甲基酮反应可形成喹啉环 Scheme 2 1 10 1 该合成法其实是由 Friedl nder 合成法衍生出来的 Scheme 2 1 10 第二章 文献综述 第 7 页 N N H O O O COOK NH2 COOH Me KOH r t CH3COEt 100 2 1 2 喹啉及其衍生物的新型合成方法 近些年来 由于上述合成方法存在种种缺点 产物产率低 反应 时间长 合成步骤多 反应条件苛刻 催化剂价格昂贵或有污染等 都会导致产物喹啉的产率下降 所以人们在不断开发着各种新型的喹啉 合成方法 1 对传统合成方法的改进 近年来出现的许多新型合成方法大多是对传统合成方法的改进 其 改进方式主要分为以下两点 一是原料中官能团的变化 使用活性更好 的官能团或在原官能团基础上添加新的基团使反应更容易发生或得到多 样性的产物 二是使用新的催化剂 近年来过渡金属和稀土元素络合物 催化剂的研究一直备受人们关注 该类催化剂优良的催化活性和可回收 利用的优点使其在喹啉的合成中得到了广泛的应用 Shin ya Tanaka等 6 直接用苯基亚胺与脂肪醛反应 使用盐酸活化醛 的羰基 以DMSO为溶剂在空气中反应 通过使用不同链长和取代基的 脂肪醛 得到了多种2 3 二取代喹啉 另一产物为水 Scheme 2 1 11 该方法实际上是对Doebner Von Miller合成的改进 其优点在 于反应温度不高于100 反应时间短 6h 使用浓度较小 5mol 的盐酸作为催化剂 得到的喹啉产率也较高 Scheme 2 1 11 N R2R3 N HR1 R4 R5 O R2R3 R5 R4 R1 air HCl 5mol DMSO H2O 第二章 文献综述 第 8 页 另外 Joachim Horn等 7 使用邻 氨基苯硼酸与 不饱和酮反应 该方法是对Skraup Doebner Miller合成的改进 他们按文献 8 提供的方 法合成邻氨基苯硼酸 通过在苯胺邻位引入高活性基团硼酸基 使吡啶 环的闭合更加容易 得到了17种不同的喹啉衍生物 平均产率达76 但反应中需要使用昂贵的钯催化剂 由于 2 取代苯胺类化合物的种类较多 且苯环上的取代基作为亲 电基团有很好的活性 所以对Friedl nder 合成法的改进实例较多 文献 9 表明 Friedl nder 合成法的催化剂已经包括酸 碱 有机金属和离子 液体四个类型 很大程度降低了对反应条件的要求 相应的喹啉产率也 大有增加 Jinmin Fan 等 10 用2 氨基芳基醇与 羰基醚反应 以FeCl3 或ZnCl2为催化剂 直接空气氧化得到了多种4 取代喹啉 Verpoort等 11 以钌配合物为催化剂 使用邻氨基苯甲醇与不同系列的酮反应 得到相 应的2 3 取代喹啉 同时还使催化剂得到了循环利用 另外 他们还 提出了两种可能的机理 Mc Naughton等 12 用邻硝基苯甲醛与酮反应 70 下用过量的SnCl2还原硝基 再加入4 分子筛得到了高产率的 2 3 取代喹啉 Zolfigol 等 13 使用Zr NO3 4 催化邻氨基苯腈与5 5 二甲 基 1 3 环己二酮反应得到产率高达80 的喹啉衍生物 Minoo Dabiri 14 等以草酸为催化剂 用2 氨基二苯酮与脂肪醛在无溶剂条件下反应得到 了2 3 二取代喹啉 该方法喹啉产率高 催化剂廉价易得且危害性小 条件温和 操作简单 在喹啉合成中有一定得优越性 2 新型合成法 除了对传统方法的改进外 人们也提出了不少新的合成方法 但 大多使用不常见的试剂 限制了其实用性 王玉良等 15 在合成抗虫药物 时 使用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯 EtOCH C CO2Et 2 与中间体苯 胺环化 成功合成了所需喹啉衍生物 Norbert De Kimpe 等 16 使用环己 酮 异丙胺 以N N 二位阻型硅烷 溴化铵为芳构化试剂 成功合成 了6 取代喹啉 但该方法得到喹啉产率不高 且反应时间较长 Josemon 17 等以Co CO 8为催化剂 在一氧化碳保护下直接将N N 二丙 第二章 文献综述 第 9 页 烯基苯胺加热制得了2 3 二烷基取代喹啉 该方法虽然操作简单 原 料易得 但所需的反应温度较高 且使用污染气体一氧化碳为保护气 有可能造成环境污染 Junji Ichikawa等 18 利用邻 氰基 二氟苯乙烯 与有机锂试剂进行亲核加成再消去后得到3 氟取代喹啉 该过程是先利 用亲核试剂得到sp2杂化的氮原子 再取代二氟苯乙烯中的一个氟原子 环化得到3 氟取代的喹啉衍生物 Scheme 2 1 12 Scheme 2 1 12 Y X YX F2C R F2C R X Y R F Nu F Nu Nu XY为C N或N C 3 多相合成方法 随着树脂材料的出现 喹啉的合成在固液两相合成方面也有了很大 的进展 Claudine Patteux等 19 将Friedl nder 合成应用到固相合成中 有 效的防止了原料邻 氨基苯甲醛的缩合 反应条件温和 喹啉产率高 Patrick Pasau等 20 也使用固相方法成功批量生产了多种2 取代喹啉 Masato Matsugi等 21 将Doebner Miller 合成法应用于液液两相合成 开发出了一种水 油两相合成喹啉的新方法 可以说该方法在喹啉合成 中有绝对的优势 首先 比起传统的单相反应有更高的喹啉产率 其次 反应过程中几乎不会发生醛的缩合 因此不需要顾及醛的浓度 有利于 大批量生产 第三 生成的喹啉是以两性盐的形式存在与水相 对产物 的分离十分方便 Benjaram M Reddy等 22 开发了一种气固两相合成喹啉的方法 他 们以苯胺和甘油为原料 通过对不同的固体金属氧化物复合催化剂进行 对比发现 CuO ZnO Al2O3复合氧化物具有最好的催化活性和选择性 该方法与Campanati等 23 使用多孔性K10高岭石为催化剂的气固合成相比 其传质阻力明显减少 因而大大缩短了反应时间 同时降低了反应成本 第二章 文献综述 第 10 页 Bert Sels 24 等使用BEA 及其改性分子筛为催化剂进行气固非均相合成 也得到了高选择性和高产率的2 4 甲基取代喹啉 2 2 喹啉衍生物合成中氧化剂的使用情况 2 2 1 合成机理简介 本课题是使用苯胺和正丁醛通过 Doebner Miller 方法合成 2 丙基 3 乙基喹啉 根据文献 5 7 其机理推测如下 1 机理一 两分子第一步产物 Shiff 碱进行 Diels Alder 加成 图 2 2 1 该过程首先是苯胺与正丁醛反应 生成亚胺 1 部分 1 互 变异构为 1 后两者在酸催化下进行 Diels Alder 加成 根据两种不同的 加成取向得到四氢喹啉 21a 和 21b 再先后脱去一分子苯胺和两原子氢 生成喹啉 4a 和 4b 2 机理二 醛的烯醇式与 Shiff 碱进行 Diels Alder 加成 图 2 2 2 该过程为亚胺 1 与正丁醛的烯醇式在酸催化下进行 Diels Alder 加成得到 22a 和 22b 之后经脱水和脱氢得到产物喹啉 4a 与 4b N N H NN H N H NH2 NN H N H N HN H OH 1 1 4a 4b 3a 3b 21a 21b H H2N 2H N H 3a and 3b 图 2 2 1 机理一图解 第二章 文献综述 第 11 页 N N H NN H N H NH2 N OH H OH 1 4a 4b 3a 3b 21a 21b 2H N H 3a and 3b H OH OH H2O H 图 2 2 2 机理二图解 在上述机理中 反应第一步生成的亚胺 1 至关重要 提高亚胺量有 利于喹啉产率的提高 而生成喹啉的同时 会有两个活性氢生成 当亚 胺不能及时反应生成喹啉时 游离的活性氢就有可能还原亚胺生成相应 的 N 烷基苯胺副产物 Scheme 2 2 1 降低了喹啉的产率 其反应式 如下 Scheme 2 2 1 NH2 RH OH NR 2H N H R 因此 若在反应体系中加入适量的脱氢氧化剂及时将生成的游离氢 吸收 保持亚胺的量不减少 喹啉产率相应也就有所提高 另外 反应最后一步生成的二氢喹啉也需要氧化剂消去两原子氢得 到喹啉 许多文献报道的喹啉合成中都在该步加入了必要的氧化剂 第二章 文献综述 第 12 页 2 2 2 喹啉衍生物合成中氧化剂的使用 1 针对亚胺的氧化剂 从机理的分析可以看出 亚胺被还原生成仲胺的反应对喹啉的产率 是不利的 许多研究者使用了不同形式的氧化剂以减少亚胺还原产物的 生成 Josemon Jacob 等 17 以 N N 二丙烯基苯胺为原料合成喹啉时发 现 催化剂 Co2 CO 8可以与反应生成的氢结合生成 HCo CO 4 从而减 少氢对亚胺的还原 提高了喹啉的产率 因此 他们又进一步使用大于 10 倍量的 3 3 二甲基 1 丁烯 tert butylethylene 作为与氢加成的底物 虽然在 GC 谱图上没有观察到亚胺的还原产物仲胺 但是实际上亚胺收 率只有 50 降低烯烃的用量则没有起到很好的氧化效果 Shin ya Tanaka 等 6 研究发现 表 2 2 1 Scheme 2 2 2 在 N2保 护下反应时 二氢喹啉可以被亚胺氧化 结果同时得到喹啉和相应的仲 胺 path A 实验证明 将亚胺的量减少时 产物中确含有二氢喹啉 此二氢喹啉在空气中可以继续被氧化为相应的喹啉衍生物 同时 他们 还发现在空气中反应只要等当量的亚胺和醛就能得到较高的喹啉产率 相应仲胺的产率就下降很多 略微增加亚胺的当量就能得到很好的喹啉 产率 他们在 N2保护下尝试了其它氧化剂如 I2 硝基苯 MnO2 以及 丁炔二酸二甲酯 dimethylacetylenedicarboxylate 发现空气中的氧气 是该反应最好的氧化剂 Scheme 2 2 2 第二章 文献综述 第 13 页 O H H OH H N Ph PhH n C5H11 n C5H11 2a 1a HN Ph n C5H11 O H H2O HN n C5H11 Ph 4 2a path A path B O2 air N n C5H11 Ph Ph H NPh 53aa 3aa H2O HCl DMSO Javed Iqbal 等 25 使用苯胺 醛和端基炔合成 2 4 而取代喹啉时发 现有很高产率 40 的仲胺副产物 他们认为反应生成的亚胺通过夺 取反应中间体的氢起到了氧化作用同时消耗了自身 但是他们没有采取 添加其它氧化剂的方式来降低仲胺副产物的生成 表2 2 1 醛与亚胺反应条件的优化 6 N N H Ph H NPh O H n C5H11 H N Ph Ph air HCl 5mol DMSO 60 6h 1a 2a X equiv Ph n C5H11 Ph n C5H11 3aa45 第二章 文献综述 第 14 页 续表 2 2 1 YIELD ENTRYATMX EQUIV 3AA45 1N21433129 2N2281073 3AIR16404 4AIR1 282011 2 针对二 四 氢喹啉的氧化剂 传统的Skraup合成法中就已经使用硝基苯对反应得到的Michael产 物进行脱氢氧化得到喹啉产物 硝基苯在反应中是一个脱氢氧化剂 根据不同的反应物 也可以选择其它试剂来实现这步反应 如四氯化锡 氧化砷 碘 氧化铁 三氯化铁和硝基苯磺酸等 另外 在反应体系中 加入适量的硼酸还可以提高产物的收率 5 除此之外 大多数研究者都 使用空气中的氧气做为氧化剂 辅以其它氧化剂对二 四 氢喹啉 进行脱氢氧化 Joachim Horn等 7 研究发现 在反应管中加入载有钯的 木炭 在空气中加热回流能够很好的将中间产物二氢喹啉氧化脱氢得到 相应的喹啉产物 Richard C Larock等 26 发现 只有将反应暴露在空气 中时 添加在体系中的I2或ICl才能将二氢喹啉氧化成为相应的喹啉 可 见氧气对二氢喹啉的脱氢起到了关键的作用 Kiyosei Takasu等 27 用三 氟甲基亚胺 Tf2NH 催化烯丙基三异丙基硅烷 异丁醛 邻三氟甲基 苯胺合成喹啉时发现 在反应体系中加入2 3 二氯 5 6 二氰 对苯醌 DDQ 能很好的将生成的四氢喹啉脱氢氧化的到高产率的喹啉产物 Batey等 28 在合成喜树碱时发现 在反应开始加入Dy OTf 3时 反应的 最后产物中没有发现二氢喹啉 他们通过对中间产物的分离与反应发现 Dy OTf 3的作用是将二氢喹啉的脱氢氧化得到喹啉 第二章 文献综述 第 15 页 2 3 喹啉衍生物的应用 近年来 喹啉衍生物的应用范围越来越广泛 除了传统的医药 工 农业化学品外 还包括光电子学 冶金 橡胶 染料等领域 另外 喹 啉衍生物作为废水中的污染物之一 其降解也受到人们的关注 2 3 1 喹啉衍生物在医药领域的应用 29 喹啉是一个具有较强药理活性的环核 在一些化合物的分子中引入 喹啉环之后 会表现出抗菌 消炎镇痛 抗肿瘤及抗病毒等活性 许多 小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性 增强药效 1 具有抗糖尿病活性的喹啉衍生物 研究发现 喹啉 3 甲酰胺类化合物 图2 3 1 a 在未来治疗IDDM Insulindep endent diabets mellitus 胰岛素依赖性糖尿病 又称 型 中将发挥很大的作用 Kruk等 30 报道的化合物b 图2 3 1 b 对 型 糖尿病有很好的治疗作用 Chenault等 31 发现取代喹啉羧基胍类衍生物 图2 3 1 c1 c4 有治疗 型糖尿病的很大潜力 2 具有抗精神失常活性的喹啉衍生物 1988年日本Otsuka公司开发出的阿立哌唑 Aripiprizole 7 4 4 2 3 二氯苯 1 哌嗪 丁氧 3 4 二氢 2 1H 喹啉 图2 3 1 d 是 一种典型的治疗急 慢性精神分裂症和分裂情感的药物 名为SB 64991 5 图2 3 1 e 则是一种很有效的抗抑郁症药物 3 心血管类药物 Leonard等 32 报道的8 取代喹啉喹啉化合物 图2 3 1 f Moriza wa等 29 开发的三氟甲基苯磺酰氯取代喹啉化合物 Cappelli等 33 合成的 4 苯基喹啉类化合物 图2 3 1 g 是很好的治疗高血压药物 Goda 34 等 合成的6 硝基5 氧代 2 取代胺基 乙胺基和2 取代胺基 丙胺基 哇琳化合物 图2 3 1 h1 h2 则对治疗心律失常有一定的作用 4 抗菌类 抗病毒类 抗肿瘤类 抗炎症类喹啉衍生物 第二章 文献综述 第 16 页 该类药物种类繁多 都涉及到人类各种疾病 如呼吸道疾病 各种 炎症 疟疾 病毒性疾病 肿瘤等等的治疗 因此 喹啉衍生物在药物 合成方面的潜力是无限的 随着技术的进步 将有越来越多的新型药物 被合成出来 帮助人类战胜各种疾病 2 3 2 喹啉衍生物在其它领域的应用 1 喹啉金属配合物的应用 荧光材料 有文献 35 36 已对喹啉金属配合物的荧光材料做了概述 曾和平等 37 通过分析大共轭基团对电子轨道能量的影响 成功地合成了同时具有电 子传输和空穴传输功能荧光材料 合成成本低 操作简单 有广阔的应 用前景 锌作为人体必须的微量元素 喹啉衍生物和Zn 的络合物 有良好的荧光性能 利用这种方法可以轻易地检测到生物体内的锌元素 周硼 38 等就通过氨基苯甲酰肼和喹啉甲醛在乙醇溶液反应得到了一种 对Zn2 有良好选择性的荧光探针 有望成为生物体中检测锌元素的新一 代喹啉衍生物 王明亮等 39 合成的1 2 3 4 四氢喹啉 4 酮及其衍生物具 有良好的线性和非线性光学性能 是一类很有潜力的光学材料 金属离子的检测 工业废水中大多含有对水体 土壤等有严重污染的重金属离子 喹 啉衍生物作为一种良好的配体与金属离子配位后能产生特定的荧光效应 从而能够检测不同重金属离子 周能等 40 合成的三氮烯试剂1 6 硝基 2 苯并噻唑 3 5 溴 8 喹啉 三氮烯 NBTBQT 对镍 钴有极高的灵敏 度和选择性 相比其它的检测试剂 该化合物对镍的灵敏度提高了44 且使用的pH范围也几乎扩大了一个范围 侯霞等 41 合成的新型显色 剂2 2 喹啉偶氮 4 5 二甲氧基苯胺对环境水样中钴的测定有令人满 意的结果 建立一种测定水样中钴的新方法 金属离子的萃取 M Aziz 等 42 研究用8 羟基喹啉对Co 进行了液液萃取 考察 了萃取机理和萃取条件 他们认为该种萃取方法比使用表面活性剂有更 第二章 文献综述 第 17 页 好的效果 董学畅等 43 通过合成的新试剂2 2 喹啉氮 5 二乙氨基苯 甲酸成功对钯进行了显色 并利用微波和固相萃取技术对微量钯进行了 富集 在氰化物的钯检测方面具有及其深远的意义 2 其它方面的应用 赵志正 44 经研究发现2 2 4 三甲基 1 2 二氢化喹啉作为新型的橡胶 防老剂 其防护效果不亚于传统的防老剂 且价格低廉 不仅防护效果 超群 还能改善硫化橡胶的性能 3 喹啉衍生物的降解 随着工业含氮杂环类物质的大量生产 该类物质的应用也更加广泛 但部分含氮杂环已被证实对人体具有致癌和致突变作用 是环境中重要 的污染物质 朱若华等 45 用 环糊精对有机聚合物整体材料进行修饰后 能有效的对环境中的喹啉等杂环化合物进行富集同时产生磷光信号 从 而检测出水体中的杂环污染物 对喹啉衍生物的降解大多是通过微生物 来进行的 任大军 46 等 赵立平 47 等都提出了关于有机废水中喹啉衍 生物降解的可行性方案 第二章 文献综述 第 18 页 N OH O O N N O Cl Cl N H S O O Cl Cl N H F O H NNH2 NH O HCl N H F O H NNH2 NH OEt HCl N H O H NNH2 NH OEt MeON H O H NNH2 NH OEt O O N H O NCl Cl N O N O H NO N ON HO N R R H C2H5 Ar ab c1 c2c3c4 d ef N COOH NH2 N N N g N HN NO2 O N N F N NH NO2 N O N h1 h2 图2 3 1 具有生物活性的喹啉衍生物举例 第三章 实验部分 第 18 页 第三章 实验部分 3 1 实验仪器与试剂 3 1 1 实验仪器 石兰克管 50ml 2 或 25ml 2 磁力搅拌装置 样品管 注射器 0 5ml 100 l 20ml 真空泵 高纯氮气 SHIMADZU GC 14B 气 相色谱仪 JNM LA300FT NMR 型核磁共振仪 恒温油浴及水浴 温 度计 温度控制系统及无水无氧管线系统 电子天平 旋转蒸发仪 层 析柱 试管 若干 3 1 2 实验试剂 试剂名称试剂名称规格规格产家产家 对甲基苯磺酸对甲基苯磺酸CP北京化工厂北京化工厂 苯胺苯胺AR天津市福晨化学试剂厂天津市福晨化学试剂厂 二氯甲烷二氯甲烷AR北京化工厂北京化工厂 1 2 二氯乙烷二氯乙烷AR北京化学试剂公司北京化学试剂公司 乙腈乙腈AR天津嬴达稀贵化学试剂厂天津嬴达稀贵化学试剂厂 正丁醛正丁醛AR日本关东化学株式会社日本关东化学株式会社 无水三氯化铝无水三氯化铝AR北京化学试剂公司北京化学试剂公司 DDQARACROS ORGANICS 过氧化氢过氧化氢AR北京现代精细化学品有限公司北京现代精细化学品有限公司 十二烷十二烷ARHALTERMANN Germany 无水乙醚无水乙醚AR北京化工厂北京化工厂 氨水氨水AR国药集团化学试剂有限公司国药集团化学试剂有限公司 3 2 实验内容 3 2 1 实验内容概述 本实验以苯胺和正丁醛为反应物 以对甲基苯磺酸 三氯化铝为酸 性催化剂 DDQ 2 3 二氯 5 6 二氰对苯醌 过氧化氢为脱氢氧化 第三章 实验部分 第 19 页 剂 乙腈和二氯甲 乙 烷为溶剂 在高纯氮气保护下进行反应 主要 生成 2 3 二烷基取代喹啉 以气相色谱为主要检测手段 结合核磁共 振谱图检测 考察了两种氧化剂对目标产物 2 3 二烷基取代喹啉产率 的影响 实验反应方程式如 Scheme 3 2 1 Scheme 3 2 1 NH2 H O Cat oxidant solution N N 2 主要次要 3 2 2 实验步骤 1 将两个石兰克管 一组为空白试验 置于磁力搅拌装置上 加入磁力搅拌子 盖上磨口玻璃塞 接抽真空装置抽真空 可适当在石 兰克管外部加热以除去管中水分 后通入高纯氮气 重复进行三次后 保证石兰克管中已排除空气充满氮气 2 将石兰克管置于油 水 浴中 调节使之保持在实验所需温 度 3 加入一定量反应所需固体试剂 迅速用橡皮塞替换玻璃塞后 将石兰克管口塞紧 用注射器加入定量的溶剂 开动搅拌 4 依次加入反应所需量的苯胺 正丁醛 其它液体试剂 若有 最后加入计算量的内标十二烷 5 在实验进行 1h 3h 6h 12h 24h 时 可根据实际情况决 定 取少量反应液于离心管 加入 3mol L 的氨水淬灭 用无水乙醚萃 取后进行气相色谱检测 3 2 3 产物的分离 收率计算及表征 1 产物在硅胶层析柱上用乙醚和石油醚 V V 1 50 作为洗 脱剂分离纯化 冲洗液在旋转蒸发仪蒸除溶剂得到淡黄色固体 第三章 实验部分 第 20 页 2 收率计算 根据式 3 2 1 3 2 2 3 2 3 分别计算产物的分离收率和 GC 收率 GC yield 100 3 2 1 实际分离产物质量 分离收率 理论生成产物质量 色谱响应值 R 100 productproduct product m m AM AM 内标 内标内标 3 2 2 GC yield 100 product n A AR 内标 3 2 3 式中各符号意义 A 该物质在色谱图上的峰面积 M 该物 质分子量 m 该物质质量 n 实验中加入内标当量的倒数 3 产物的检测及表征 方法 反应中取得的样品 进行 GC 检测确定是否有产物生成 分离得到的纯产物由 1H NMR 和13C NMR 检测确定结构 表征数据 产物在气相色谱谱图上的出峰位置为 14 0 0 05min 处 如图 3 2 1 核磁谱图如图 3 2 2 N 核磁数据 1H NMR DCCl3 300MHz 8 02 d J 7 2MHz 1H 7 85 s 1H 7 71 d J 8 1MHz 1H 7 60 t J 6 9MHz 1H 7 43 t J 6 9MHz 1H 2 96 m 2H 2 83 q J 7 5MHz 2H 1 82 m 2H 1 33 t J 7 5MHz 3H 1 07 t J 7 5MHz 3H 第三章 实验部分 第 21 页 13C NMR DCCl3 300MHz 162 0 146 3 135 3 133 9 128 4 128 3 127 3 126 8 125 5 37 7 25 1 22 8 14 4 14 3 ppm 图 3 2 1 产物在气相色谱图中的出峰位置 第三章 实验部分 第 22 页 a 1H NMR 谱图 b 13C NMR 谱图 图 3 2 2 产物 1H 及13C 核磁谱图 3 3 实验结果 第三章 实验部分 第 23 页 3 3 1 脱氢氧化剂 DDQ 对目标产物产率的影响 按 3 2 2 中实验步骤 以对甲基苯磺酸为反应促进剂 DDQ 为氧化 剂 乙腈和二氯甲 乙 烷为溶剂进行实验 实验现象如下 溶有对甲基苯磺酸的乙腈 二氯甲 乙 烷的溶 液呈无色透明 加入苯胺后立即有乳白色物质析出 加入正丁醛后该物 质逐渐溶解 溶液最终呈淡黄色透明 反应过程中溶液颜色基本保持不 变 溶有对甲基苯磺酸和 DDQ 的乙腈 二氯甲烷溶液亮黄色透明 加入苯胺后立即有墨绿色物质析出 该物质在加入正丁醛 经搅拌后逐 渐溶解 溶液最终变为深红色透明 反应过程中溶液颜色逐渐加深 当 加入的 DDQ 当量增加时 析出的墨绿色物质将有部分不溶 反应过程 中溶液一直保持为墨绿色浑浊状 取出的待测样品淬灭后经无水乙 醚萃取 乙醚层为淡黄色透明溶液 1 不同反应温度对目标产物产率的影响 表 3 3 1 不同温度下 DDQ 对目标产物产率的影响 1 GC Yield 温度 加 DDQ不加 DDQ 187050 257651 307756 357163 407461 5027266 7527167 注 1 对甲基苯磺酸 1eq DDQ 0 5eq 苯胺 1eq 正丁醛 3eq 溶剂 二氯甲 烷 乙腈 v v 2 1 6h 2 溶剂 1 2 二氯乙烷 乙腈 v v 2 1 Kiyosei Takasu 等 27 在合成喹啉衍生物时也使用了 DDQ 作为的氧 化剂 他们通过加 DDQ 与不加 DDQ 对比发现 DDQ 的作用是将生成 的中间产物四氢喹啉脱去四原子氢得到喹啉衍生物 本实验中我们发现 在产物峰附近还有一个峰 此峰在加入 DDQ 后会明显减少 我们怀疑 第三章 实验部分 第 24 页 可能中间产物 1 2 二氢喹啉 但由于层析柱分离很难得到该物质 我 们推测该物质可能在空气中被氧化 极有可能时中间产物 1 2 二氢喹 啉 但其结构尚未得到表征 另外 我们还发现在加入 DDQ 的反应中 副产物 N 丁基苯胺的量比不加 DDQ 的反应中副产物的量要多 因此我 们认为 DDQ 在本反应中提高产率的方式可能是将本反应中的中间产物 二氢喹啉进行脱氢得到产物喹啉 实验结论 以乙腈和二氯甲 乙 烷为溶剂 加入脱氢氧化剂 DDQ 能提高目标产物的产率 当反应温度为 25 时其氧化效果最好 产 物产率提高了 25 当反应温度较高时 DDQ 的效果不再明显 不加 DDQ 时 目标产物的产率随反应温度升高而升高 2 DDQ 用量对目标产物产率的影响 我们试图提高 DDQ 的量来增加喹啉的产率 因此我们考察了不同 当量 DDQ 对目标产物产率的影响 实验结果如表 3 3 2 表 3 3 2 不同 DDQ 用量对目标产物产率的影响 1 DDQ 当量当量 2 0 5123 GC yield 76676031 注 1 苯胺 1eq 正丁醛 3eq 溶剂 二氯甲烷 乙腈 V V 2 1 反应促进剂 对甲基苯磺酸 1eq 25 6h 2 DDQ 当量以苯胺用量为基准 加大 DDQ 的用量并未起到很好的氧化效果 其原因可能是 DDQ 溶 于乙腈 而不溶于二氯甲烷 过量的 DDQ 导致部分催化剂和苯胺从溶 剂中析出 使反应没有充分进行 而实验结果也表明产物的量确有下降 实验结论 大量的 DDQ 并没有起到很好氧化效果 当 DDQ 的量 为原料苯胺的二分之一时氧化效果最好 3 溶剂的影响 考虑到溶剂乙腈的高污染性和毒性 我们在后期的实验中没有加入 第三章 实验部分 第 25 页 乙腈 只用二氯甲烷作溶剂 实验现象 对甲基苯磺酸溶于二氯甲烷 溶液呈无色透明 加 入苯胺后有白色物质析出 加入正丁醛后该物质逐渐溶解 溶液最终呈 淡黄色透明 在加有 DDQ 的反应管中 DDQ 不溶 溶液呈黄色混浊 加入苯胺后有墨绿色物质析出 加入正丁醛后没有变化 反应过程中溶 液一直保持墨绿色混浊 实验结果 如表 3 3 3 表 3 3 3 不加乙腈与加乙腈产物 GC yield 对比 1 GC YIELD 加加 DDQ不加不加 DDQ 加乙腈加乙腈7651 不加乙腈不加乙腈4848 注 1 对甲基苯磺酸 1eq DDQ 0 5eq 苯胺 1eq 正丁醛 3eq 溶剂 二 氯甲烷 乙腈 V V 2 1 25 6h 联系实验 2 我们可以看到 DDQ 在溶剂中能否很好的溶解是 其能否发挥作用的主要因素 实验结论 不加溶剂乙腈后 DDQ 的氧化作用没有很好地表现出来 这可能与 DDQ 在乙腈中溶解 在二氯甲烷中不溶解有很大关系 4 催化剂的影响 为了考察质子酸和 Lewis 酸对本反应的影响 因此我们改用 Lewis 酸三氯化铝作中介进行实验 实验现象 三氯化铝不完全溶于二氯甲烷 溶液呈淡黄色混浊 加入苯胺后立即变为白色混浊并有少了量白烟产生 加入正丁醛后溶液 变为乳黄色混浊 在加有 DDQ 的管中 溶液呈橘黄色混浊 加入苯胺 后立即变为黑色混浊并有少量白烟生成 加入正丁醛后先变为墨绿色混 浊 后逐渐变为咖啡色混浊 实验结果 如表 3 3 4 第三章 实验部分 第 26 页 表 3 3 4 不同酸催化剂对产物产率的影响对比 1 GCGC yieldyield 催化剂催化剂 加加 DDQDDQ不加不加 DDQDDQ 对甲基苯磺酸对甲基苯磺酸 76765151 三氯化铝三氯化铝 77776666 注 1 Cat 1eq DDQ 0 5eq 苯胺 1eq 正丁醛 3eq 溶剂 二氯甲烷 乙腈 V V 2 1 25 6h 虽然三氯化铝在溶剂中不能很好的溶解 但是由于它是 Lewis 酸 有很好的接受电子的能力 很容易与醛的羰基结合产生相互作用 不论 是质子酸还是 Lewis 酸 除了能促进醛的烯醇式生成外 还能活化醛分 子以提供羰基 因此 它们有相当的促进作用 考虑到催化剂成本 三 氯化铝更适合做为本实验的反应中介 但在不加 DDQ 时为何三氯化铝 体现出了更好的促进作用还尚不清楚 实验结论 加入 DDQ 时 三氯化铝与对甲基苯磺酸做为反应中介 的效果是相当的 不加 DDQ 时 三氯化铝有更好的催化活性 5 醛加入量的影响 根据机理分析 我们认为亚胺的量对喹啉的产率至关重要 为了提 高亚胺的利用率 我们尝试加入过量的醛 使反应尽快按 2 2 1 中的机 理二 图 2 2 2 进行 以减少氢对亚胺的还原 实验现象 3 当量醛现象同实验 1 在溶有 DDQ 和对甲基苯 磺酸的乙腈 二氯甲烷溶液中加入苯胺立即有墨绿色物质析出 加入醛 后 墨绿色物质逐渐变为淡黄色物质 在搅拌下有部分溶解 反应过程 中溶液呈淡黄色浑浊 实验结果如表 3 3 5 第三章 实验部分 第 27 页 表 3 3 5 正丁醛量增加对产物产率的影响 1 GC yield 正丁醛当量 加 DDQ不加 DDQ 37651 46669 注 1 对甲基本磺酸 1eq DDQ 0 5eq 苯胺 1eq 溶剂 二氯甲烷 乙腈 V V 2 1 25 6h 四个当量的醛在不加 DDQ 时将产物产率提高了 18 这与机理 二 图 2 2 2 相符 但在加入 DDQ 的反应中反而使产率下降了 10 联系实验 2 我们认为醛与 DDQ 存在相互之间的重结晶作用 当醛 的量过多时 部分 DDQ 将从溶剂中结晶了出来使其不能很好地发挥脱 氢氧化作用所致 这与观察到的实验现象一致 实验结论 醛的量增加到 4eq 不加 DDQ 时 能很好的提高目标 产物的产率 加入 DDQ 反而不利于目标产物的生成 3 3 2 过氧化氢 H2O2 对目标产物产率的影响 考虑到 H2O2的易分解性 我们采用 Lweis 酸三氯化铝做为催化剂 实验温度控制在 35 以下 按 3 2 2 中实验步骤 以二氯甲烷为溶剂进 行实验 实验现象 三氯化铝在二氯甲烷中不完全溶解 溶液呈淡黄色混浊 加入苯胺后变为白色混浊 加入正丁醛后变为乳黄色混浊 再加入 30 的 H2O2溶液后变为深红色透明溶液 1 不同温度下对目标产物产率的影响 表 3 3 6 不同温度下 H2O2对目标产物喹啉产率的影响 1 GC Yield 温度 加H2O2不加H2O2 06517 156840 258264 第三章 实验部分 第 28 页 续表 3 3 6 GC Yield 温度 加H2O2不加H2O2 358369 注 1 Cat 1