多发性骨髓瘤的治疗及PN的管理.ppt

第三军医大学新桥医院全军血液病中心孔佩艳2016 4 23 多发性骨髓瘤的治疗与PN的处理 多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤的治疗治疗方案的变迁硼替佐米药物简介规范化治疗 最大临床获益的保障不良反应简介及PN的处理 多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一 目前仍不可治愈 3 自然病程 具有进展性 且不断复发 1 PainulyU etal ClinicalMedicineInsights Oncology2013 753 732 候健 中华血液杂志 2000 21 567 568 无症状期 症状期 MGUS或冒烟型骨髓瘤 骨髓瘤活动期 复发 复发 难治性复发 缓解平台期 治疗 治疗 治疗 27 500新发病例 欧洲 70 000欧洲每年患者 19 000年死亡率 欧洲 M蛋白 g L 1005020 多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10 1 仅次于非霍奇金淋巴瘤 列第二位2 IL 6 骨髓基质细胞 粘附因子 MMC的增生和浸润带来的临床表现 贫血 骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代 以及细胞因子的抑制效应所引起 出血 巨核细胞系统受抑 15 30 有出血过多或瘀斑 骨痛 病理性骨折 骨髓瘤细胞向外浸润 侵犯骨骼 导致骨痛 MMC在骨内的沉积易导致病理性骨折 同时激活破骨细胞 导致溶骨病变 神经系统症状 中枢神经系统症状 肿块或骨碎片压迫脊髓 高黏滞血症 外周神经系统症状 感觉异常 麻木等 M蛋白大量分泌带来的临床表现 骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白 正常免疫球蛋白合成受抑制 淀粉样变性肾脏损害高粘滞综合征高钙血症反复感染 主要临床表现 Crab 骨髓瘤的诊断标准 IMWG IMWG BrJHaematol 2003 121 749 757 KyleRA etal NEnglJMed 2002 346 564 569 DurieBG etal HematolJ 2003 4 379 398 C 钙水平升高 11 5mg L或ULN R 肾功能不全 血清肌酐 2mg dL A 贫血女 Hb 10g dL或2g 正常 B 骨疾病 溶骨性病变或骨质疏松症 和 或 多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤的治疗治疗方案的变迁硼替佐米药物简介规范化治疗 最大临床获益的保障不良反应简介及PN的处理 KumarSK etal Blood 2008 111 2516 2520 2005 多发性骨髓瘤治疗的里程碑 初治患者传统化疗的CR率非常低 ASCT 显著提高CR率 改善生存 HarousseauJL AttalM andAvet LoiseauH Blood 2009 114 15 3139 新药诱导治疗 进一步提高治疗反应率和CR率 Harousseauetal Haematologica2005 90 Suppl1 148 AbstractP0 724 Oakerveeetal BrJHaematol2005 129 755 62Jakubowiaketal Bloodabs3093 presentatiaonatASH2006Jagannathetal ASH2006 abs796 Popatetal Blood2005 106 Abstract2554 PosteratASH2005Wangetal Blood2005 106 Abstract784 PresentedatASH2005RobertZetal Blood abs797 pretationatASH2006 硼替佐米为基础的诱导 ASCT 更高的CR率 诱导 硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植MM的疗效 1 MateosMV etal JClinOncol 2010 28 13 2259 2266 2 SanMiguelJF etal NEnglJMed 2008 359 9 906 917 3 PalumboA etal JClinOncol 2010 28 34 5101 5109 4 MateosMV etal LancetOncol 2010 11 934 941 5 RajkumarSV etal JClinOncol 2008 26 2171 2177 6 MorganGJ etal Blood2011 118 1231 1238 7 PalumboA etal Blood2008 112 3107 3114 MM治疗进入新篇章 患者5年生存率已达66 BergsagelPL AmSocClinOncolEducBook 2014 34 199 203 ASCT和新药治疗使MM患者的生存明显延长 Brenneretal Blood2008 111 2521 26 1 NiesvizkyR etal BrJHaematol 2008 143 1 46 53 2 Harousseau etal Blood 2009 114 15 3139 463 Chanan Khan etal JClinOncol 2010 28 15 2612 24 MR 微小缓解PR 部分缓解VGPR 非常好的部分缓解nCR 接近完全缓解CR 完全缓解sCR 严格意义的完全缓解mCR 分子学上的完全缓解 缓解的深度与长期疗效密切相关 至疾病进展时间 TTP 缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR 时间 CR是获得长期生存的重要预测指标 缓解越深 至疾病进展时间 TTP 越长 预示总体生存越长 2015NCCN指南最多推荐的新药 以硼替佐米为基础的治疗方案是MM治疗的一线选择 NCCNGuidelinesversion2 2014 MultipleMyeloma 初治移植候选患者治疗方案 硼替佐米 地塞米松 VD 1类 硼替佐米 环磷酰胺 地塞米松 VCD 硼替佐米 阿霉素 地塞米松 PAD 1类 硼替佐米 雷利度胺 地塞米松 VRD 硼替佐米 沙利度胺 地塞米松 VTD 1类 初治非移植候选患者治疗方案 硼替佐米 地塞米松 VD 硼替佐米 马法兰 泼尼松 VMP 1类 挽救治疗 硼替佐米 V 1类 硼替佐米 地塞米松 VD 硼替佐米 雷利度胺 地塞米松 VRD 硼替佐米 脂质体阿霉素 地塞米松 B PLD 1类 硼替佐米 沙利度胺 地塞米松 VTD 硼替佐米 沙利度胺 顺铂 阿霉素 环磷酰胺 依托泊苷 VTD PACE 维持治疗 硼替佐米 V 硼替佐米是2015NCCN新版指南中在MM各治疗阶段推荐次数最多的药物或治疗方案 2 2014 CREST研究提示 1 3mg m2剂量治疗的患者长期获益更大 JagannathS etal BrJHaematol 2004 127 165 172JagannathS etal BrJHaematol 2008 143 537 540 时间 月 vs OS TTP 0122436486072 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 1 3mg m2 n 26 1 0mg m2 n 28 无进展患者比例 时间 天 1 3mg m21 0mg m2 总生存率 1 3mg m2剂量组患者疾病进展缓慢 5年存活率更高 总生存期更长 接受中位累积剂量 39mg m2的患者较 39mg m2患者OS更长 中位OS分别是66 3VS46 2个月 Mateosetal ASH2013 Abstract1968 posterpresentation 硼替佐米更高累积剂量带来更长生存获益 更高累积剂量硼替佐米 反映长期治疗持续时间和 或给药强度 与改善OS密切相关 硼替佐米维持治疗的患者 必要时需进行剂量及疗程调整和不良反应处理 从而获得最大累积剂量 获得更高OS 国外多项权威临床研究中 以万珂为基础的方案用药均在8个疗程以上 8 VMP方案 疗程1 4 万珂1 3mg m2IV 第1 4 8 11 22 25 29 32天 6周1疗程 相当于第1 4 8 11天 3周1疗程方案8个疗程 马法兰9mg m2和泼尼松60mg m2 第1 4天 疗程5 9 万珂1 3mg m2IV 1 8 22 29天 马法兰9mg m2和泼尼松60mg m2 第1 4天VMP方案 疗程1 9 万珂1 3mg m2IV 第1 8 15 22天 马法兰9mg m2和泼尼松60mg m2第1 4天万珂1 3mg m2IV 第1 4 8 11天 3周1疗程 8个疗程万珂1 3mg m2IV 第1 4 8 11天 3周1疗程 8个疗程诱导治疗 万珂1 3mg m2IV 第1 8 15 22天 5周1疗程 3个疗程维持治疗万珂1 0或1 3mg m2IV 第1 4 8 11天 3周1疗程 最多应用8个疗程 54321 疗程 1 SanMiguelJF etal NEnglJMed 2008 359 9 906 17 2 BringhenS etal Blood 2010 116 4745 4753 3 RichardsonPG etal NEnglJMed 2003 348 2609 2617 4 RichardsonPG etal NEnglJMed 2005 352 2487 98 5 JagannathS etal BrJHaematol 2004 127 165 172 多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤的治疗治疗方案的变迁硼替佐米药物简介规范化治疗 最大临床获益的保障不良反应简介及PN的处理 75 的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病变 约1 20 多发性骨髓瘤 MM 患者诊断时 基线 存在外周神经病变 PN 治疗过程中高达75 的患者曾经历不同程度的PN RichardsonPG etal Leukemia 2012 26 4 595 608 多发性骨髓瘤外周神经病变 MMPN 的两大主要发病原因 PN指任何形式的外周神经损伤 炎症或变性 临床出现感觉神经 运动神经 自主神经损伤的症状或体征1 1 2 1 DelforgeM etal LancetOncol 2010 11 11 1086 95 2 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 中华内科杂志 2015 54 9 821 4 原发疾病相关PN 由于骨髓瘤疾病本身所导致的PN2 药物治疗相关PN 化疗药物治疗相关的PN2 药物治疗相关PN是MMPN的主要影响因素 1 MorawskaM etal HematolOncol 2014Nov14 doi 10 1002 hon 2149 Epubaheadofprint 2 DimopoulosMA etal EurJHaematol 2011 86 1 23 31 3 RichardsonPG etal Leukemia 2012 26 4 595 608 药物治疗相关PN的发生率较高 如 TiPN的发生率为25 75 BiPN的发生率为40 60 长春新碱治疗相关2级以上PN发生率为10 24 沙利度胺与硼替佐米诱发PN的潜在靶点 沙利度胺与硼替佐米诱发PN的潜在靶点包括小纤维 传入感觉神经 背根神经节 传出运动神经 DelforgeM etal LancetOncol 2010 11 11 1086 95 硼替佐米积累在背根神经节细胞质中而继发神经功能障碍 从BiPN小鼠模型研究发现 硼替佐米积累在背根神经节细胞质中 进而诱导线粒体和内质网损伤 并可能损伤背根神经节卫星细胞营养支持作用 而发生继发神经功能障碍 也可能在用药过程中由于短时间大量的信号通路阻断造成的退行性病变 蛋白酶异常活化导致交感神经与疼痛纤维的异常连接 也可导致PN发生 CavalettiG etal ExpNeurol 2007 204 1 317 25 基线存在PN是导致BiPN发生的主要危险因素 DimopoulosMA etal EurJHaematol 2011 86 1 23 31 硼替佐米治疗相关PN BiPN 主要与基线时是否存在PN有关 患者年龄 疾病分期 肥胖及肌酐清除率等并未显示出对BiPN发生率的影响 BiPN相关危险因素多变量分析 SNP位点变异与BiPN发生有关 信号传导通路 包括NF B通路 凋亡通路 炎症因子通路及DNA损伤通路等 基因的单核苷酸多态性 SNP 位点变异与BiPN发生有关 VangstedA etal EurJHaematol 2012 88 2 93 117 法国骨髓瘤工作组研究结果进一步证明SNP与BiPN相关 法国骨髓瘤工作组IFM2005 01临床试验中鉴定并在HOVON 65 GMMG HD4验证的细胞色素P450c17 7 羟化酶 CYP17A1 的SNP状态也与BiPN密切相关 CorthalsSL etal Haematologica 2011Nov 96 11 1728 32 年龄可能与沙利度胺治疗相关PN TiPN 的发生相关 65岁及以上患者也许较65岁以下患者TiPN发生率更高 TiPN的影响因素尚不明确 BarlogieB etal NEnglJMed 2006 354 10 1021 30 Bi相关PN发生率 与药物剂量密切相关 1 MoreauP etal Blood 2011 118 22 5752 8 2 FaconT etal Lancet 2007 370 9594 1209 18 3 TosiP etal EurJHaematol 2005 74 3 212 6 P 0 03 VD 硼替佐米1 3mg m2 静脉注射VTD 硼替佐米1mg m2 静脉注射 BiPN症状通常在4或5个疗程 累积剂量约26mg 后出现 8个疗程后 累积剂量 42mg PN症状一般不会随着剂量增加而继续加重 BiPN常在4或5个疗程后出现 8个疗程后达到平台期 RichardsonPG etal BrJHaematol 2009 144 6 895 903 Ti相关PN发生率 与疗程密切相关 1 MoreauP etal Blood 2011 118 22 5752 8 2 FaconT etal Lancet 2007 370 9594 1209 18 3 TosiP etal EurJHaematol 2005 74 3 212 6 沙利度胺 初始剂量200mg d 口服 TiPN的发生率和严重程度呈剂量累积效应 1 MileshkinL etal JClinOncol 2006 24 27 4507 14 2 TosiP etal EurJHaematol 2005 74 3 212 6 TiPN发生率和严重程度呈剂量累积效应 沙利度胺200mg d使用约14周 累积剂量低于20g 即可出现TiPN 长期用药PN将逐渐加重 VISTA研究 多数BiPN具可逆性 60 BiPN在降低剂量或停药后中位时间5 7个月症状消失或缓解至基线水平 DimopoulosMA etal EurJHaematol 2011 86 1 23 31 多数BiPN患者在降低剂量或停药后具有可逆性 60 BiPN患者 在降低剂量或停药后中位时间5 7个月症状完全消失或缓解至基线水平 79 BiPN患者 在降低剂量或停药后中位时间1 9个月至少改善一个等级 病史及症状体征 四肢末端感觉异常 麻木 烧灼感等 症状通常较温和 但少数情况下可致残 神经根受压时可表现为不同程度的根性疼痛 MM治疗药物较少单纯引起运动障碍 运动神经受累往往发生于已有重度周围感觉神经病变的情况下 可表现为肌肉痉挛 震颤或远端肌肉无力 自主神经也称植物神经 交感 副交感神经 分布在全身各器官 自主神经病变表现包括 体温调节和出汗异常 消化系统症状 便秘 肠梗阻等 泌尿生殖系统症状 排尿障碍 尿潴留等 心血管系统症状 直立性低血压 晕厥 心衰 肺水肿等 详细询问病史 对骨髓瘤的发病情况 病程 是否存在MM本身所致PN以及伴随其他疾病如糖尿病等情况 感觉神经病变 运动神经病变 自主神经病变 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 中华内科杂志 2015 54 9 821 4 根据PN分级标准进行严重程度分级 NCI CTCAE4 0版本周围神经病变的分级 美国国立癌症研究所常见不良事件标准 NationalCancerInstitute sCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents NCI CT CAE 4 0版本给出了PN最新分级标准 对PN程度进行分级 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 中华内科杂志 2015 54 9 821 4 PN的诊断标准 1 明确的MM病史 2 诊断骨髓瘤疾病时或药物治疗中及之后出现相关临床症状和体征 3 以下神经系统检查的4个方面中任何1项或1项以上异常 感觉神经检查 痛觉 温度觉 触觉 振动觉等 运动神经检查 肌力 踝反射 桡反射等 自主神经相关检查 发汗试验 心眼试验 皮肤划痕试验等 神经电生理检查中NCV有1项或1项以上减慢 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 中华内科杂志 2015 54 9 821 4 预防是药源性PN最有效的策略 目前已在临床应用于治疗MM相关PN的预防措施包括 补充维生素 B1 B6 B12 叶酸 维生素E等复合物 补充镁增加膳食钾摄入量营养补充剂 鱼油 3脂肪酸 月见草油 亚麻种子油等 应用阿米福汀 氨磷汀 加强足部 双下肢 上肢及手部护理等 调整药物剂量 给药时间及给药方式 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 中华内科杂志 2015 54 9 821 4 2015MMPN诊疗中国专家共识对沙利度胺剂量调整的推荐 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 中华内科杂志 2015 54 9 821 4 TiPN若不及时调整剂量或停药 会使症状加重且不可逆 2015MMPN诊疗中国专家共识对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 中华内科杂志 2015 54 9 821 4 提高硼替佐米耐受性的策略 调整用药频率 调整用药剂量 调整给药时间 调整给药方式 万珂说明书推荐对PN应首先调整剂量 BiPN具有剂量依赖性并多数可逆 可严格遵照药物说明书中的剂量调整方案改变硼替佐米用药频率或用药剂量 使PN发生率和严重程度下降 硼替佐米相关神经痛或外周感觉及运动神经病变剂量调整指南 根据NCI常见毒性标准CTCAEv