药物设计学 基于结构的药物设计一.pdf

药物的化学结构与药物的体内过程药物的化学结构与药物的体内过程 机体与药物的相互作用机体与药物的相互作用 机机体体药 物药 物 药 代药 代 动动 力力 学 药 效 学 和 学 药 效 学 和 毒 理毒 理 学学 药物代谢动力学药物代谢动力学 pharmacokinetics PK是指采用数学方法定量地研究药物在体 内的吸收 分布 代谢和排泄消除的量变特 征 特别是研究药物在体内房室中的量变规 律 是指采用数学方法定量地研究药物在体 内的吸收 分布 代谢和排泄消除的量变特 征 特别是研究药物在体内房室中的量变规 律 PK研究已是新药研究开发的必须研究项 目 研究已是新药研究开发的必须研究项 目 1 4的新药是由于的新药是由于PK原因而淘汰 可见原因而淘汰 可见PK 研究在新药研发中的重要性 新药研发已在先导物研究阶段将药代研究 作为评价候选药物的手段 将定量构动关系 研究在新药研发中的重要性 新药研发已在先导物研究阶段将药代研究 作为评价候选药物的手段 将定量构动关系 QSPKR 研究贯彻在药物设计之中 研究贯彻在药物设计之中 PK与新药研究与新药研究 PK数据反馈到药物设计数据反馈到药物设计 包括结构改造包括结构改造 并在候选化合物评价中利用某些 并在候选化合物评价中利用某些PK参数 如参数 如 t1 2 作为评价标准 从药物发展来看 作为评价标准 从药物发展来看 PK的基础研究的进展 常常带动新药的发展 可以说每个新药的出 现 特别是结构改造的成就 都显示 的基础研究的进展 常常带动新药的发展 可以说每个新药的出 现 特别是结构改造的成就 都显示PK研究的 重要性 研究的 重要性 PK的研究能为药物设计提供新思路 的研究能为药物设计提供新思路 药物在体内的作用过程药物在体内的作用过程 药剂相 给药 药代相药效相 崩解和溶解 注射 口服 直肠 粘膜 转运 吸收 分布 结合 排泄 靶点 代谢 药效 一 药物的转运一 药物的转运 转运过程包括 吸收 分布和排泄等过程 这些过程都需通过各种生物膜 转运方式 被动扩散 主动转运和促进扩散 转运过程包括 吸收 分布和排泄等过程 这些过程都需通过各种生物膜 转运方式 被动扩散 主动转运和促进扩散 1 药物吸收 药物吸收 absorption 定义 指药物由给药部位进入体内静脉血液循 环系统的过程 定义 指药物由给药部位进入体内静脉血液循 环系统的过程 给药方式不需经吸收便可进入分布过程 最常用且最经济的给药方式是哪一种 给药方式不需经吸收便可进入分布过程 最常用且最经济的给药方式是哪一种 静脉给药 直接进入血液循环 肌注 皮注 需经给药部位扩散 进入周围毛细 血管或淋巴管 再进入血液循环 口服给药 经胃肠道吸收进入毛细血管 经门 静脉进入肝脏 最后进入大循环 静脉给药 直接进入血液循环 肌注 皮注 需经给药部位扩散 进入周围毛细 血管或淋巴管 再进入血液循环 口服给药 经胃肠道吸收进入毛细血管 经门 静脉进入肝脏 最后进入大循环 给药途径对吸收的影响给药途径对吸收的影响 生物利用度生物利用度 bioavailability 一定时间内药物到达血液循环的数量及速度 提高生物利用度手段 制剂方式 化学方式 bioavailability 一定时间内药物到达血液循环的数量及速度 提高生物利用度手段 制剂方式 化学方式 首过效应首过效应 first pass effect 首过效应 经胃肠道吸收的药物在消化道消化液 肠道菌 群 黏膜中酶与肝药酶作用而损失的现象被称为首过效应 first pass effect 肝首过效应 其中透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉 入肝后 在肝药酶作用下发生生物转化而产生的药物降解或 失活称为肝首过效应 liver first pass effect 经口服给药的药物在进入血液循环之前所发生的代谢转化称 为首过效应 普萘洛尔由于首过效应仅有约10 药物进入循环 哪些给药方式不存在首过效应现象 2 药物分布2 药物分布 distribution distribution 定义 是指药物吸收进入循环后随着血流向各 组织器官或体液转运的过程 定义 是指药物吸收进入循环后随着血流向各 组织器官或体液转运的过程 吸收 与蛋白结合 吸收 与蛋白结合 血浆 组织 血浆 组织 游离药物游离药物 分布分布 影响药物分布的因素影响药物分布的因素 药物分布与组织血流量 组织大小 药物与 血浆蛋白的结合率 组织成分对药物的亲和力 器官生物膜的通透性等因素有关 脂溶性药物在血液和血流量较高的心 肝 肾 肺和脑组织中快速达到平衡 而在血流量相 当少的骨骼肌 骨和脂肪组织中达到平衡较慢 药物分布与组织血流量 组织大小 药物与 血浆蛋白的结合率 组织成分对药物的亲和力 器官生物膜的通透性等因素有关 脂溶性药物在血液和血流量较高的心 肝 肾 肺和脑组织中快速达到平衡 而在血流量相 当少的骨骼肌 骨和脂肪组织中达到平衡较慢 3 药物排泄3 药物排泄 excretion excretion 定义 指药物或代谢物在体内通过排泄器官 排出体外的过程 定义 指药物或代谢物在体内通过排泄器官 排出体外的过程 排泄器官 肾脏为主 其次为胆道 少量经消化道 呼吸 道 唾液 乳汁 汗液 泪液排泄 排泄器官 肾脏为主 其次为胆道 少量经消化道 呼吸 道 唾液 乳汁 汗液 泪液排泄 肾排泄包括 肾排泄包括 肾小球滤过 肾小管重吸收 分泌肾小球滤过 肾小管重吸收 分泌三个 过程 三个 过程 肾小球滤过肾小球滤过 游离药物被滤过 结合药物不被滤过 游离药物被滤过 结合药物不被滤过 肾小管重吸收肾小管重吸收 被滤过的药物中 亲脂性药物可在肾小管重 吸收 而极性大的和离子型药物则随尿排出体外 被滤过的药物中 亲脂性药物可在肾小管重 吸收 而极性大的和离子型药物则随尿排出体外 弱酸和 弱碱的重吸收取决于肾小管液体的 弱酸和 弱碱的重吸收取决于肾小管液体的pH值值 肾小管的分泌肾小管的分泌 主动转运 可被竞争抑制 主动转运 可被竞争抑制 不同药物的重吸收率差别很大 脂溶性大的药物易于再 吸收 排泄较少 不同药物的重吸收率差别很大 脂溶性大的药物易于再 吸收 排泄较少 慢 而极性高慢 而极性高 水溶性药物或代谢物不易被 吸收而顺利排出 水溶性药物或代谢物不易被 吸收而顺利排出 肾小球的滤过作用肾小球的滤过作用 特点 特点 1 肾小球毛细血管通透性高 滤过面积大 速度快 日滤过 量180L 1 肾小球毛细血管通透性高 滤过面积大 速度快 日滤过 量180L 2 只能滤过血浆中游离药物 不能滤过与血浆蛋白结合的或 高分子药物 2 只能滤过血浆中游离药物 不能滤过与血浆蛋白结合的或 高分子药物 3 滤过方式 单纯扩散 3 滤过方式 单纯扩散 滤过效率 滤过率 GFR 表示 滤过效率 滤过率 GFR 表示 正常成年男子约为125ml min 妇女大约低10 正常成年男子约为125ml min 妇女大约低10 肾小管的重吸收肾小管的重吸收 它是一种抵制排泄的要因 是由于肾 的近曲小管细胞的重吸收所至 它是一种抵制排泄的要因 是由于肾 的近曲小管细胞的重吸收所至 重吸收方式 重吸收方式 主动吸收 主动吸收 被动吸收 被动吸收 影响肾小管的重吸收 的因素影响肾小管的重吸收 的因素 1 药物的脂溶性 1 药物的脂溶性 脂溶性大 重吸收好 脂溶性大 重吸收好 2 尿液pH 2 尿液pH 弱酸性药物在碱性尿液中易解离 使重吸收减少 排泄加快 而在酸性尿液中 药物 分子型比例加大 重吸收增多 排泄减慢 弱碱性 药物则相反 弱酸性药物在碱性尿液中易解离 使重吸收减少 排泄加快 而在酸性尿液中 药物 分子型比例加大 重吸收增多 排泄减慢 弱碱性 药物则相反 3 尿量 3 尿量 尿量增加 尿药浓度下降 重吸收减 少 反之 增加 尿量增加 尿药浓度下降 重吸收减 少 反之 增加 肾小管的主动分泌肾小管的主动分泌 青霉素 一 一 弱酸性药物 阴离 子转运系统分泌 二 弱碱性药物 阳离子 转运系统分泌 弱酸性药物 阴离 子转运系统分泌 二 弱碱性药物 阳离子 转运系统分泌 互不干扰 互不干扰 互不影响载体 互不影响载体 消耗能量 消耗能量 逆浓度 逆浓度 竞争性 饱和性竞争性 饱和性 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄 药物在肝内代谢后 可生成极性大 水 溶性高的代谢物 如与葡萄糖醛酸结合 从胆道随胆汁排至十二指肠 然后随粪便排 出体外 药物在肝内代谢后 可生成极性大 水 溶性高的代谢物 如与葡萄糖醛酸结合 从胆道随胆汁排至十二指肠 然后随粪便排 出体外 能经胆道排泄的药物常含有一个强极性基 团 大多数是葡萄糖醛酸结合物 能经胆道排泄的药物常含有一个强极性基 团 大多数是葡萄糖醛酸结合物 氯霉素和甾体类药物主要经胆道排泄 氯霉素和甾体类药物主要经胆道排泄 肝肠循环肝肠循环 从胆汁排泄进入 小肠的药物中 某些 具有脂溶性的药物可 被重吸收 葡糖苷酸 结合物则可被肠道微 生物的 从胆汁排泄进入 小肠的药物中 某些 具有脂溶性的药物可 被重吸收 葡糖苷酸 结合物则可被肠道微 生物的 葡萄糖苷酶 水解并释放出原形药 物 然后被重吸收 葡萄糖苷酶 水解并释放出原形药 物 然后被重吸收 二 药物代谢 metabolism 二 药物代谢 metabolism 定义 药物在体内转运过程中在酶的催化下发生 的化学变化 或称生物转化 定义 药物在体内转运过程中在酶的催化下发生 的化学变化 或称生物转化 药物代谢与新药研发药物代谢与新药研发 新药研发是一项高风险 高投入的系统工程 确定一个候选化合物有无进一步开发价值时 要求提供较系统的药代资料 代谢产物及其生物活 性与原药的差异 动力学过程差异 药代酶及其酶 系统诱导和抑制的差异 预测药物可能的药理作用 和毒性作用 药物代谢不仅对药效的强弱和持续时间 的长短有直接影响 而且还会显著影响治疗 药物的安全性 因此掌握药物代谢规律 对 于新药设计和制定合理的给药方案都有着十 分重要的意义 药物代谢不仅对药效的强弱和持续时间 的长短有直接影响 而且还会显著影响治疗 药物的安全性 因此掌握药物代谢规律 对 于新药设计和制定合理的给药方案都有着十 分重要的意义 研究药物代谢的意义研究药物代谢的意义 通常药物代谢总的效果是使药物失活和 解毒 但某些具有强亲电性的代谢物能与体 内蛋白质 酶或DNA共价结合而引发毒性 从化学角度去理解药物在人体内的转化 规律 对预测药物的代谢和反应性 以及设 计更安全更有效的药物是非常必要的 通常药物代谢总的效果是使药物失活和 解毒 但某些具有强亲电性的代谢物能与体 内蛋白质 酶或DNA共价结合而引发毒性 从化学角度去理解药物在人体内的转化 规律 对预测药物的代谢和反应性 以及设 计更安全更有效的药物是非常必要的 大部分代谢物失去或降低活性 大部分代谢物失去或降低活性 代谢物活性激活或增强 代谢物活性激活或增强 产生毒性代谢物 产生毒性代谢物 代谢物水溶性增加 利于排泄 代谢物水溶性增加 利于排泄 药物代谢的结果 在酶的催化下通过氧化 还原或水解反 应 引入功能基团如羟基 胺基 羧基 在许多情形下 I相反应是II相反应的必 要前提 在酶的催化下通过氧化 还原或水解反 应 引入功能基团如羟基 胺基 羧基 在许多情形下 I相反应是II相反应的必 要前提 I相生物转化 biotransformation I相生物转化 biotransformation II相生物转化 结合反应 II相生物转化 结合反应 是指药物或I相代谢物在酶的催化下与 内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸 硫酸 氨基酸 谷胱甘肽等结合 通常情况下转化 为无活性 无毒性的极性更强 水溶性更大 的代谢物以便利于排出体外 是指药物或I相代谢物在酶的催化下与 内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸 硫酸 氨基酸 谷胱甘肽等结合 通常情况下转化 为无活性 无毒性的极性更强 水溶性更大 的代谢物以便利于排出体外 肝脏 主 肠道 肾 肺 胎盘 肾 上腺 脑和皮肤等 肝脏 主 肠道 肾 肺 胎盘 肾 上腺 脑和皮肤等 药物代谢部位药物代谢部位 微粒体酶系及非微粒体酶系 微粒体酶系及非微粒体酶系 微粒体酶系中最重要的是氧化酶 微粒体酶系中最重要的是氧化酶 非微粒体酶系 肝醇脱氢酶 单胺氧化酶 肝脏线粒体中 水解酶 酯酶 酰胺 酶 还原酶 结合酶等 非微粒体酶系 肝醇脱氢酶 单胺氧化酶 肝脏线粒体中 水解酶 酯酶 酰胺 酶 还原酶 结合酶等 药物代谢酶系药物代谢酶系 药物代谢的化学反应类型药物代谢的化学反应类型 氧化反应氧化反应 还原反应还原反应 水解反应水解反应 结合反应结合反应 I相生物转化 II相生物转化 I相生物转化 II相生物转化 1 氧化反应1 氧化反应 最常见 最重要的代谢反应 包括氧化 反应和脱氢反应 在CYP450酶系 单加氧酶 过氧化酶等 酶的催化下进行的反应 最常见 最重要的代谢反应 包括氧化 反应和脱氢反应 在CYP450酶系 单加氧酶 过氧化酶等 酶的催化下进行的反应 1 不饱和碳的氧化反应1 不饱和碳的氧化反应 R H H O R 重排 H H O R R O H H R OH 环 氧化酶 H2O R OH OH 谷胱甘肽S 转移酶 GSH OH SG R 生物 大 分子 亲核基团 OH X R 保泰松经代谢生成羟基保泰松 抗炎活 性强于原药 且毒副作用也较低 保泰松经代谢生成羟基保泰松 抗炎活 性强于原药 且毒副作用也较低 N N O O C4H9 nN N O O C4H9 n OH Phenylbutazone Oxyphenbutazone 苯并二氮卓类镇静药地西泮的氧化代谢 发生在电子去密度较大的苯环上 苯并二氮卓类镇静药地西泮的氧化代谢 发生在电子去密度较大的苯环上 N N Cl CH3 O Diazepam N N Cl CH3 O OH Oxydiazepam 烯烃的氧化烯烃的氧化 烯烃易被氧化成环氧化物 进一步代谢成反式二醇 烯烃易被氧化成环氧化物 进一步代谢成反式二醇 如抗癫痫药物卡马西平经氧化生成具有活性的环氧化物 再 代谢成无活性的二醇经尿排出体外 如抗癫痫药物卡马西平经氧化生成具有活性的环氧化物 再 代谢成无活性的二醇经尿排出体外 N ON H 2 N ON H 2 OOHO H N ON H 2 C Y P 450 环 氧化 酶环 氧化 酶 H 2 O 布洛芬的异丁基上可以生 1 苄 基和支链氧化 布洛芬的异丁基上可以生 1 苄 基和支链氧化 2 饱和碳原子的氧化反应2 饱和碳原子的氧化反应 CH3 CH3 CH3CO2H CYP450 CH3 CH3 CH2CO2H OH CH3 CH3 CH3CO2H OH CH3 CH3 CH3CO2H OH Ibuprofen 末 端 氧 化 末 端 前 氧 化 苄 位氧 化 支 链 氧 化 末 端 氧 化 末 端 前 氧 化 苄 位氧 化 支 链 氧 化 3 脂环的氧化3 脂环的氧化 口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反 式4 羟基醋磺已脲 口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反 式4 羟基醋磺已脲 S OO N H N H O CH3 Acetohexamide OH 4 含氮药物的氧化反应4 含氮药物的氧化反应 N 脱烷基化反应N 脱烷基化反应 脱氮反应脱氮反应 N 氧化反应N 氧化反应 N 脱烷基化N 脱烷基化 苯并二氮卓类地西泮可发生N 脱甲基化 反应生成活性代谢物去甲西泮 苯并二氮卓类地西泮可发生N 脱甲基化 反应生成活性代谢物去甲西泮 CH3 N N Cl O 三环类抗郁抑药物丙咪嗪经N 脱甲 基化生成活性地昔帕明 三环类抗郁抑药物丙咪嗪经N 脱甲 基化生成活性地昔帕明 N N CH3 CH3 Imipramine N 脱甲基脱甲基 N N H CH3 Desipramine 脱胺反应脱胺反应 含胺基的药物也易发生脱胺反应 如 受体阻断剂普萘洛 尔的代谢途径之一就是脱胺化反应 含胺基的药物也易发生脱胺反应 如 受体阻断剂普萘洛 尔的代谢途径之一就是脱胺化反应 ON H OH Propranolol 邻位碳氧化邻位碳氧化 ON H OH OH 脱胺脱胺化化 O OH CHO NH CH3 CH3 O OH CO2H N 氧化反应N 氧化反应 减肥药物芬氟拉明的氧化代谢则是N 氧 化反应 减肥药物芬氟拉明的氧化代谢则是N 氧 化反应 CF3 N H CH3 CH3 Fenfluramine N 氧化氧化 CF3 N CH3 CH3 OH 5 醚和硫醚的氧化5 醚和硫醚的氧化 芳醚类较常见的代谢途径是O 脱烃反应 甲基醚最 易脱除 如可待因在体内有8 发生O 去甲基化生成吗啡 芳醚类较常见的代谢途径是O 脱烃反应 甲基醚最 易脱除 如可待因在体内有8 发生O 去甲基化生成吗啡 OH N CH3 OCH3 O 脱甲基脱甲基 OH N CH3 OH CodeineMorphine 硫化物的氧化途径 S 脱烃基化 脱硫和S 氧化 如6 甲巯嘌呤 硫喷妥和西咪替丁的代谢 硫化物的氧化途径 S 脱烃基化 脱硫和S 氧化 如6 甲巯嘌呤 硫喷妥和西咪替丁的代谢 N N N H N S CH3 6 Methylmercaptopurine S 脱烃基化脱烃基化N N N H N SH Mercaptopurine NH N H SO O Thiopental 脱硫脱硫 NH N H OO O Pentabarbital N H N CH3 S N H N H N CH3 CN Cimetidine S 氧化氧化 N H N CH3 S N H N H N CH3 CN O 2 还原反应2 还原反应 reduction reduction 与氧化相比 还原反应在药物代谢中仅起 次要作用 与氧化相比 还原反应在药物代谢中仅起 次要作用 常见还原反应 羰基的还原 硝基和偶氮 化合物的还原 常见还原反应 羰基的还原 硝基和偶氮 化合物的还原 1 羰基的还原1 羰基的还原 酮羰基是药物结构中常见的基团 通常经酮还 原酶作用生成仲醇 酮羰基是药物结构中常见的基团 通常经酮还 原酶作用生成仲醇 N CH3 CH3 CH3 O CH3 美沙酮美沙酮 Methadone N CH3 CH3 CH3CH3 OH 3S 6S 美沙醇 美沙醇 2 硝基和偶氮基的还原2 硝基和偶氮基的还原 硝基还原是一个多步骤过程 经历亚硝基 羟胺等中间 步骤 抗惊厥药氯硝西泮经还原生成芳胺 硝基还原是一个多步骤过程 经历亚硝基 羟胺等中间 步骤 抗惊厥药氯硝西泮经还原生成芳胺 N N H Cl O O2N 氯硝西泮氯硝西泮 Clonazapam 还原还原 N N H Cl O NH2 偶氮基还原 百浪多息 柳氮磺胺嘧啶百浪多息 柳氮磺胺嘧啶 NNH 2 N H 2 N S O 2 N H 2 NH 2 N H 2 N H 2 NO H C O 2 H N N S OO N H N N H 2 S OO N H NH 2 O H C O 2 H NH 2 S O 2 N H 2 P ro n to s il 3 水解反应3 水解反应 hydrolysis hydrolysis 酯或酰胺类药物易被水解酶或体内的酸 碱催化生成羧酸 醇 酚 和胺等 酯或酰胺类药物易被水解酶或体内的酸 碱催化生成羧酸 醇 酚 和胺等 OCH3 O CO2H Aspiri hydrolys OH CO2H CH3CO2H 酰胺水解比酯慢 如抗心律失常药物普鲁卡因 胺的水解比普鲁卡因慢得多 后者在体内可快速水 解 前者约有60 以原药从尿中排泄 增加位阻可减缓酯和酰胺的水解速度 酰胺水解比酯慢 如抗心律失常药物普鲁卡因 胺的水解比普鲁卡因慢得多 后者在体内可快速水 解 前者约有60 以原药从尿中排泄 增加位阻可减缓酯和酰胺的水解速度 NH2 O O N Procaine hydrolysis NH2 OH O OH N 快快 NH2 N H O N Procainamide hydrolysis NH2 OH O NH2 N 慢慢 利用水解酶广泛分布于各组织中的特点 将一些含有羧 基 羟基和胺基的药物制成酯或酰胺前药 以改变其极性 改 善其吸收 分布 作用时间和稳定性等药代动力学性质 利用水解酶广泛分布于各组织中的特点 将一些含有羧 基 羟基和胺基的药物制成酯或酰胺前药 以改变其极性 改 善其吸收 分布 作用时间和稳定性等药代动力学性质 OH CO2H Salicylic acid OCOCH3 CO2H Aspirin CO2 OCOCH3 NHCOCH3 Benoral OCOCH3 CO2 H3NCH CH2 4NH3 CO2 Lysine acetylsalicylate O O ONO2 OCOCH3 NCX 4016 4 II相生物转化 结合反应4 II相生物转化 结合反应 与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合 与硫酸结合与硫酸结合 与氨基酸结合与氨基酸结合 与谷胱甘肽结合与谷胱甘肽结合 乙酰化乙酰化 甲基化甲基化 极性提高 水溶性增大 水溶性降低 1 葡萄糖醛酸结合1 葡萄糖醛酸结合 与葡萄糖醛酸结合是最常见的结合反应 结合基团 羟基 羧基 胺基 与葡萄糖醛酸结合是最常见的结合反应 结合基团 羟基 羧基 胺基 结合形式 含有羟基的药物形成醚型的结合形式 含有羟基的药物形成醚型的O O 葡萄糖醛酸苷 含 羧基的药物形成酯型 葡萄糖醛酸苷 含 羧基的药物形成酯型O O 葡萄糖醛酸苷 葡萄糖醛酸苷 OH N CH3 OGlu NCH3 O O O Cl CH3O Glu 吗 啡葡 萄糖醛 酸 苷 吲 哚美 辛 葡 萄糖醛 酸 苷 吗 啡葡 萄糖醛 酸 苷 吲 哚美 辛 葡 萄糖醛 酸 苷 2 2 硫酸结合硫酸结合 sulfate conjugation sulfate conjugation 因体内硫酸含量较少 且硫酸酯酶的活 性强 形成的结合物易水解 故药物与硫酸结 合远不如与葡萄糖醛酸结合那样普通 结合基团 酚羟基 氨基 羟氨基 因体内硫酸含量较少 且硫酸酯酶的活 性强 形成的结合物易水解 故药物与硫酸结 合远不如与葡萄糖醛酸结合那样普通 结合基团 酚羟基 氨基 羟氨基 能与硫酸结合的药物主要是一些含酚 羟基的内源性化合物如甾体激素 儿茶酚 甲状腺素及其类似物 能与硫酸结合的药物主要是一些含酚 羟基的内源性化合物如甾体激素 儿茶酚 甲状腺素及其类似物 OH OH N H O S OO OH 沙丁胺醇沙丁胺醇 硫酸酯硫酸酯 OH N H O S OO OH OH 异丙肾上腺素硫酸酯异丙肾上腺素硫酸酯 3 乙酰化结合3 乙酰化结合 acetylation acetylation 含芳伯胺基药物在代谢时大都被乙酰化结合 含芳伯胺基药物在代谢时大都被乙酰化结合 N N 乙酰化物无活性或毒性较小 是一条有效的解毒 途径 但它不能增加水溶性 无促进排泄作用 乙酰化物无活性或毒性较小 是一条有效的解毒 途径 但它不能增加水溶性 无促进排泄作用 SO2NHN H CH3CO S N 乙酰化磺胺噻唑乙酰化磺胺噻唑 N N H O N H CH3CO 硝西硝西 泮还原产物的乙酰化泮还原产物的乙酰化 4 甲基化结合4 甲基化结合 methylation methylation 甲基化反应是药物代谢中较为少见的途 径 主要是一些内源性物质如肾上腺素 褪 黑素等代谢方式 与乙酰化反应相似 甲基化反应产物极 性和水溶性将降低 除叔胺类的甲基化 甲基化反应是药物代谢中较为少见的途 径 主要是一些内源性物质如肾上腺素 褪 黑素等代谢方式 与乙酰化反应相似 甲基化反应产物极 性和水溶性将降低 除叔胺类的甲基化 如儿茶酚胺类在COMT 儿茶酚 O 甲基转移酶 催化下进行 如儿茶酚胺类在COMT 儿茶酚 O 甲基转移酶 催化下进行O O 甲基化 麻黄素在苯乙醇胺 甲基化 麻黄素在苯乙醇胺 N N 甲基转移酶 PNMT 催化 下发生 甲基转移酶 PNMT 催化 下发生N N 甲基化反应 甲基化反应 OH OH OH N H CH3 COMT OH O OH N H CH3 CH3 OH N H CH3 CH3 Ephedrine PNMT OH N CH3 CH3 CH3 5 氨基酸结合5 氨基酸结合 羧基类化合物可与体内氨基酸 如甘氨 酸 谷氨酰胺 结合 其中与甘氨酸结合最为 常见 羧基类化合物可与体内氨基酸 如甘氨 酸 谷氨酰胺 结合 其中与甘氨酸结合最为 常见 抗组胺药溴苯那敏的代谢产物可与甘氨酸结合抗组胺药溴苯那敏的代谢产物可与甘氨酸结合 N N Br 溴苯那敏溴苯那敏 Brompheniramine N 氧化氧化 N Br CO2H NH2CH2CO2H N Br CO NHCH2CO2H 谷胱甘肽是由谷氨酸 半胱氨酸和甘氨酸组成 的三肽 其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作 用 可与带强亲电基团的药物 代谢物结合 起到清 除由于代谢产生的有害的亲电性物质 从而起到解 毒功能 谷胱甘肽是由谷氨酸 半胱氨酸和甘氨酸组成 的三肽 其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作 用 可与带强亲电基团的药物 代谢物结合 起到清 除由于代谢产生的有害的亲电性物质 从而起到解 毒功能 OH NH2 N H O SH N H O OH O O GSH 6 6 谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合 解毒功能 药物及其代谢物与谷胱甘肽结合具有重要的解毒 作用 解毒功能 药物及其代谢物与谷胱甘肽结合具有重要的解毒 作用 CH3CONH OH CH3CONH O Glu 葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物 CH3CONH O N 乙酰对苯醌亚胺乙酰对苯醌亚胺 CH3CONH OH 肝蛋白 引发肝坏死 肾衰竭 肝蛋白 引发肝坏死 肾衰竭 中毒 解毒 中毒 解毒 CH3CONH OH SG 与谷胱甘肽结合与谷胱甘肽结合 CH3CONH OSO3H 硫酸结合物 扑热息痛 硫酸结合物 扑热息痛 三 药物代谢的影响因素三 药物代谢的影响因素 Affecting Factors of Drug Metabolism Affecting Factors of Drug Metabolism 药物化学因素药物化学因素 种属因素种属因素 个体因素 遗传因素 个体因素 遗传因素 年龄因素年龄因素 药物相互作用药物相互作用 1 1 种属差异性种属差异性 同一药物在不同种属的哺乳动物体内 常有不同的代谢途径 有时即使是相同的 途径 但速率也在较大差异 一般说来 小动物种比大动物种代谢快 同一药物在不同种属的哺乳动物体内 常有不同的代谢途径 有时即使是相同的 途径 但速率也在较大差异 一般说来 小动物种比大动物种代谢快 如抗凝血药双香豆乙酯在人和兔体内都能迅速代谢 但代 谢产物不同 在人体内是进行氧化代谢生成羟基化产物 而在 兔体内是水解反应生成游离酸 两种代谢物均无活性 如抗凝血药双香豆乙酯在人和兔体内都能迅速代谢 但代 谢产物不同 在人体内是进行氧化代谢生成羟基化产物 而在 兔体内是水解反应生成游离酸 两种代谢物均无活性 O O OH O O OH O O CH3 双香豆乙酯双香豆乙酯 羟基化 人 羟基化 人 O O OH O O OH O O CH3 OH 水解 兔 水解 兔 O O OH O O OH OH O 2 个体差异性 遗传因素 2 个体差异性 遗传因素 人类对药物的生物转化有显著的个体差异 主 要原因是遗传因素 如同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪 嗪 不同个体间血药浓度可相差30倍以上 异烟肼的N 乙酰化个体差异很大 原因是不同 人群体内 人类对药物的生物转化有显著的个体差异 主 要原因是遗传因素 如同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪 嗪 不同个体间血药浓度可相差30倍以上 异烟肼的N 乙酰化个体差异很大 原因是不同 人群体内N N 乙酰转移酶活性不同 乙酰转移酶活性不同 由NitroMed开发的用于治疗黑人心衰的Bidil是全 球第一个专门针对某个种族群体生产销售的药物 患 有心力衰竭的黑人患者在常规治疗的同时如果服用 Bidil 其生存率可以提高43 由NitroMed开发的用于治疗黑人心衰的Bidil是全 球第一个专门针对某个种族群体生产销售的药物 患 有心力衰竭的黑人患者在常规治疗的同时如果服用 Bidil 其生存率可以提高43 N N NHNH2 HCl ONO2 H H O2NO O H O H Isosorbide dinitrateHydralazine hydrochlorideBidil 3 年龄的差异3 年龄的差异 年龄引起的药代差异在新生婴儿表现最明显 主要是因 为氧化酶和结合酶系的不完善造成代谢能力下降 年龄引起的药代差异在新生婴儿表现最明显 主要是因 为氧化酶和结合酶系的不完善造成代谢能力下降 如葡萄糖醛酸转移酶活性低 新生儿体内胆红素不能与 葡萄糖醛酸结合而引起 黄疸症 如葡萄糖醛酸转移酶活性低 新生儿体内胆红素不能与 葡萄糖醛酸结合而引起 黄疸症 幼儿服用氯霉素后难以与之发生结合代谢 便易发生中 毒反应 幼儿服用氯霉素后难以与之发生结合代谢 便易发生中 毒反应 甲磺丁脲成人的半衰期8 h 而婴儿则长达40 h 甲磺丁脲成人的半衰期8 h 而婴儿则长达40 h 对于老年人 由于酶活性降低或内源 性辅助因子减少 某些药物的代谢速率减慢 易造成血药浓度增高 清除率减慢 血浆 中半衰期增长 易出现不良反应 因此 应 适当减少用药量 对于老年人 由于酶活性降低或内源 性辅助因子减少 某些药物的代谢速率减慢 易造成血药浓度增高 清除率减慢 血浆 中半衰期增长 易出现不良反应 因此 应 适当减少用药量 4 4 代谢性药物的相互作用代谢性药物的相互作用 某些药物对某种药酶产生诱导或抑制作用 如同 时使用会因酶的诱导或抑制而产生相互影响 如西咪替丁含咪唑环 对 CYP450有较强的亲和 力 能抑制其活性 故与氨茶碱 安定 普萘洛尔等 合用时有相互作用 苯巴比妥是CYP450诱导剂 它对多种药物如强心 药洋地黄 抗精神病药氯丙嗪 抗炎药地塞米松 保 泰松等均有加速代谢作用 四 药代动力学在新药研究中的应用四 药代动力学在新药研究中的应用 药物研究从发现到开发上市经历一个漫 长的复杂过程 包括药物设计 筛选发现和 淘汰 临床前药效和安全性评价以及临床研 究和上市后再评价等 PK研究贯穿新药研发的全过程 尤其是 利用构动关系进一步指导药物分子设计与改 造 药物研究从发现到开发上市经历一个漫 长的复杂过程 包括药物设计 筛选发现和 淘汰 临床前药效和安全性评价以及临床研 究和上市后再评价等 PK研究贯穿新药研发的全过程 尤其是 利用构动关系进一步指导药物分子设计与改 造 研究药物在体内转运过程 不仅可以指导临 床安全用药 对于新药物设计来说 还可以早期 介入药物代动力学研究 得出相关药动学参数 从而用于指导先导物的结构修饰及改造 最终达 到改善药物代谢动力学性质 从新药开发成本来 说 也将会提高命中率 降低投资风险 研究药物在体内转运过程 不仅可以指导临 床安全用药 对于新药物设计来说 还可以早期 介入药物代动力学研究 得出相关药动学参数 从而用于指导先导物的结构修饰及改造 最终达 到改善药物代谢动力学性质 从新药开发成本来 说 也将会提高命中率 降低投资风险 1 利用活性代谢物获得新药1 利用活性代谢物获得新药 代谢失活与活化 药物代谢转化产生的效果 主要是降低或失去活性 即代谢失活 但是有 某些药物经代谢产生活性代谢物或产生新的药 理活性 即代谢活化 前药原理便是利用药物代谢途径进行的一 个经典药物设计策略 产生新的药理活性的代谢产物可作先导物 用于研制新型药物 代谢失活与活化 药物代谢转化产生的效果 主要是降低或失去活性 即代谢失活 但是有 某些药物经代谢产生活性代谢物或产生新的药 理活性 即代谢活化 前药原理便是利用药物代谢途径进行的一 个经典药物设计策略 产生新的药理活性的代谢产物可作先导物 用于研制新型药物 代谢产物的活性若比原药高 往往可直 接用作药物 这是因为未经代谢的药物的药 代动力学性质和因之呈现的药效以及安全性 试验 已经涵盖了代谢产物的 贡献 此 时代谢活化产物的药理活性和安全性至少应 与原药相似 将药物的活性代谢物作为药用 往往可 减轻体内代谢的负担 更适合于老年人使用 代谢产物的活性若比原药高 往往可直 接用作药物 这是因为未经代谢的药物的药 代动力学性质和因之呈现的药效以及安全性 试验 已经涵盖了代谢产物的 贡献 此 时代谢活化产物的药理活性和安全性至少应 与原药相似 将药物的活性代谢物作为药用 往往可 减轻体内代谢的负担 更适合于老年人使用 如地西泮在肝脏内经过如地西泮在肝脏内经过N N 去甲基和3位羟基化得到 具有活性的奥沙西泮 后者的作用较前者弱 半衰期 短 清除快 更适用于老年人及肝肾功能不全者 去甲基和3位羟基化得到 具有活性的奥沙西泮 后者的作用较前者弱 半衰期 短 清除快 更适用于老年人及肝肾功能不全者 N N H Cl O Nordazepam N N H Cl O OH Oxazepam N N Cl O CH3 Diazepam 2 增加药物的稳定性 延长作用时间 2 增加药物的稳定性 延长作用时间 消除快的药物 易被代谢或易排泄 作 用持续时间短 临床上为了维持足够的血药 浓度 一天需多次给药 造成血药浓度 时 间曲线的峰和谷很陡 在治疗上患者很难配 合 为此 需对药物进行结构修饰与改造 增加其稳定性 增加空阻 前药策略 消除快的药物 易被代谢或易排泄 作 用持续时间短 临床上为了维持足够的血药 浓度 一天需多次给药 造成血药浓度 时 间曲线的峰和谷很陡 在治疗上患者很难配 合 为此 需对药物进行结构修饰与改造 增加其稳定性 增加空阻 前药策略 前列地尔C15 羟基易受氧化代谢而失活 如将C15羟基移至 C16之后 又引入甲基 并作适当修饰 增加了空间位阻 使羟 基成为叔羟基 不易受酶的影响而增加了药物的稳定性 延长了 作用时间 且口服有效 前列地尔C15 羟基易受氧化代谢而失活 如将C15羟基移至 C16之后 又引入甲基 并作适当修饰 增加了空间位阻 使羟 基成为叔羟基 不易受酶的影响而增加了药物的稳定性 延长了 作用时间 且口服有效 O H OH CH 3 O O H O 前列地尔前列地尔 Alprostadiol 米索前列醇米索前列醇 Alprostadiol O H OH CH 3 O O O M e CH 3 利用前药设计延长作用时间利用前药设计延长作用时间 将原药制成高亲脂性的前药 通过溶解于油性载体 经肌注给药后蓄积于脂肪中 延长作用时间 将原药制成高亲脂性的前药 通过溶解于油性载体 经肌注给药后蓄积于脂肪中 延长作用时间 氟奋乃静制成庚酸酯 葵酸酯 作用时间可延 长2 3周 氟奋乃静制成庚酸酯 葵酸酯 作用时间可延 长2 3周 N S F3C CH2CH2CH2NNCH2CH2R Fluphenazine R OH Enanthate R OCOC6H13 Decanoate R OCOC9H19 将雌二醇的3和17 OH与羧酸酯化 便可制成长效 肌注制剂 4周 将雌二醇的3和17 OH与羧酸酯化 便可制成长效 肌注制剂 4周 PhCO2 OH OH OH OH OCOC4H9 n C2H5CO2 OCOC2H5 3 通过调控药物代谢 缩短作用时间 降低 副作用 3 通过调控药物代谢 缩短作用时间 降低 副作用 药物因半衰期过长而引发毒副作用 在药物结 构中引入一些易代谢基团 从而缩短药物的作用时 间 避免副作用的发生 考虑到一些特殊药物的应用时 设计可控制的 经一步代谢失活的药物 软药设计 可以明显提高 治疗指数 肌松药十烃溴铵是长效神经肌肉阻滞剂 用作麻醉辅助 药 但在手术后会引起肌肉疼痛 若将该药结构中的两氮正 离子之间引入两个易水解的酯基 得到氯化琥珀胆碱 产生 的肌松作用与原药相同 但在体内易被血浆中酯酶水解 从 而缩短了作用时间 减轻了副作用 肌松药十烃溴铵是长效神经肌肉阻滞剂 用作麻醉辅助 药 但在手术后会引起肌肉疼痛 若将该药结构中的两氮正 离子之间引入两个易水解的酯基 得到氯化琥珀胆碱 产生 的肌松作用与原药相同 但在体内易被血浆中酯酶水解 从 而缩短了作用时间 减轻了副作用 N N 2Br 十 烃溴铵十 烃溴铵 O N O N O O 氯化 琥珀 胆 碱氯化 琥珀 胆 碱 2C l 4 提高生物利用度4 提高生物利用度 天然甾体激素口服给药生物利用度极低 主要是它们易被 肠道的微生物降解或肝酶代谢 雌二醇和睾酮口服均无效 在易代谢部位增加空阻可提高 其稳定性 口服均有效 天然甾体激素口服给药生物利用度极低 主要是它们易被 肠道的微生物降解或肝酶代谢 雌二醇和睾酮口服均无效 在易代谢部位增加空阻可提高 其稳定性 口服均有效 OH O H OH O H C H O O H OH O H C H 3 E s tr a d io l C E th in y le s tr a d io l T e s to s te r o n e M e th y lte s to s te r o n e 5 药物靶向转运 控制药物分布 降低毒性 5 药物靶向转运 控制药物分布 降低毒性 将治疗药物运送到靶器官是改善药物治疗指数 的重要方法之一 靶向给药不仅可提高疗效 而且 由于剂量的减少使药物毒性显著降低