CDE20120725共性问题解答.doc

发布日期：20120725 栏目：问题：化药共性问题解答临床 问题一：一些上市早的药品说明书的适应症中，其疾病的分类和表述已过时，如何申报修改？ 答：说明书的适应症描述应符合当前临床医疗实践中医学名词的规范，鼓励及时按照国内外标准化的专业术语对说明书进行实时修订。建议按照补充申请中的“其他”注册事项进行申报。 问题二：某产品没有说明书范本，能否依据其他上市企业品种说明书进行包装备案？ 答：目前我国家局网站仅公布有OTC化学药品和中药说明书范本，如是OTC品种，可以参考其范本中共性项目内容，但对于部分说明书项目各企业可以自行设置，如【包装】项。对于处方药更是如此，对于每类品种，各家也都会有各自独立的说明书，依据各家企业实时更新的程度不同；备案应采用SFDA最新批准的说明书，不是用范本。 问题三：化药3.1类复方胶囊药物的PK设计问题：是否需要按照指导原则进行低、中、高三个剂量研究？是否还要做复方与两个单药的交叉试验来评价药物相互作用？如果做如何设计？需要进行等效性评价还是看参数有无显著性差异？对照药能用本公司相同配方的单药吗？对于复方药物的PK试验，总共要做几个试验？ 答：鉴于针对临床各适应症领域的复方制剂各国注册的要求有一定差异，建议具体品种进行具体分析和研讨。 首先要了解试验药物的特征和明确进行药代动力学研究的目的，如果原研复方产品的立题有充分的临床证据支持，所仿真正属于化药3.1类复方胶囊药物（即药学处方组成完全一致），其所含单药临床使用剂量合理，无种族差异问题，就可以不必按照创新药的要求进行系统完整的药代研究，但要阐述理由和提供依据；有时为更好的验证复方产品的立题，同时还可要求与其所含单药进行PK/PD对比性研究。 否则，按指导原则要求考虑进行设计完整系统的PK研究和对比试验。 问题四：正在准备申报期临床试验时发现，根据药效和安评结果计算的期临床的起始剂量为拟申报规格的一半，能否按照确定的处方减半后制备制剂进行期临床试验剂量爬坡的起始剂量。 答：作为创新药物，有时需要反复探索临床合理的剂量；特别是特殊剂型和口服一些制剂，还需考虑处方工艺对制剂的影响。建议参照前期研究结果申报系列规格，便于临床探索和上市后临床使用；最终依据临床研究结果确定合理规格。 问题五：某治疗药物的期国际多中心临床试验中，需在试验期间对试验组和对照组同时使用某一基础药物（如钙剂），为保证各个中心的一致性，拟计划使用国外同一家公司生产基础药物，但该产品没有在中国注册上市，是否可行？ 如果按照法规不能采用上述未在中国注册的制剂，在这项试验中可能各个国家就需要采用自己本土注册上市的基础药物（如钙剂），中心在对这项临床试验报告进行审核时是否会对不同国家采用不同的基础药物有疑问（不同的钙剂来源是否影响试验结果）？ 答：作为对照药，应选择在当地获得批准上市，并有充分安全有效性数据的药品，这样才能起到对照药的作用。本试验中可以采用各个国家本土上市的基础药物；作为基础治疗其活性成分含量应相同（如以钙计算的量最好基本一致），这样在整合多国家完成的临床试验数据时，可尽量减少由于基础药物（如钙剂量）的差异而影响试验组和对照组的疗效比较。 问题六：某获得临床批件的3.1类药物，在日本和欧盟均是以“孤儿药”获得上市的。像这类治疗罕见病的新药，在国内进行临床试验是否可以减少病例数？ 答：按照现行药品注册管理办法中附件2的要求，应该在申报临床阶段提出减免临床试验或病例数的申请。如果该品的适应症有可靠的流行病学资料证实为临床发病率很低的疾病，且该药上市确能符合尚未满足的临床需求，对于该品病例数要求可以有特殊的考虑。此类药物须具体问题具体分析。 问题七：某过国内外早期上市的精神类药物，有多个适应症且临床初始（如诱导期）需要逐渐递增用药（滴定给药），国内外批准的规格有所不同。是否可申请过国外未上市的小规格？国外主流规格在国内未销售，也不符合国内初始使用剂量，能否申请？需要做哪些临床研究？ 答：根据“SFDA关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函【2004】91号）的要求”，不批准低于成人单次用药的剂量；但前提是依据上市产品说明书的合理的用法用量。如果上市早的仿制品和原研上市说明书中适应症及用法用量有差异，还需事先甄别后确定合理的规格。 某些适应症必须在诱导期逐渐递增用药（滴定给药），可以同时申报符合临床应用剂量的多个规格。临床要求请参照现行注册法规附件2和附件4相关内容。 问题八：化药改剂型注册分类5或仿制注册分类6特殊剂型注射液的临床试验是否仅需进行18-24例的生物等效性试验？还是需要进行至少100对的临床试验？或者有别的要求？ 答：请参照现行药品注册管理办法中附件2第五部分临床试验要求。对于注册分类5的脂质体/微球/微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验；对于注册分类6的特殊剂型注射液，需要用工艺和标准控制药品质量，应当与原研对照进行至少100对的临床试验。 问题九：某进口缓控释片，据其释药机制可以分半片服用；国内研制的缓控释片的半片溶出度与国外半片的溶出度相似，但溶出速度比一整片的快很多，已超出溶出限度，请问生物等效性试验是否需要增加半片的生物等效性试验？此进口缓控释片说明书中用法用量和规格有矛盾之处，也与FDA批准的说明书有差异，国内说明书的用法用量是参照国内进口的说明书还是参照FDA网站说明书起草？ 答：注册分类6是仿制原研产品，通过生物等效性进行两制剂吸收速度和程度的比较，从而间接证明使用仿制产品可以达到与原研产品基本一致的安全有效性，并具有可替换性。因此，该品作为特殊口服剂型，可以采用半片和整片两种用法用量，需要分别证明与原研产品在服用半片和1片的生物等效性。 关于进口品国内外说明书的描述差异，需具体分析产生差异的原因。原则上应参照最新且科学全面的原研产品说明书内容，我国进口的原研产品说明书应实时更新。 问题十：请问现在对于新药（包括中药和化药）申报临床是直接批准临床批件还是分阶段批准做临床、或期？若分期批准，是否与提交的资料充分程度相关？若未分期批准临床，是否还需要分阶段申报（即每期临床试验结束后补充申请）？例如，已获临床批件化药1.5类的品种目前已完成期临床试验，是否必须申报？ 答：SFDA采取分期批准临床试验，是对某些创新药进行风险控制的方法和手段；因此，针对具体品种，是否采用分阶段批准，取决于该品种的特性和目前整体对临床试验实施中风险控制的能力，而不仅仅是申报资料的充分程度；当然，提供研究的资料充分，提示对在研药物特性了解的深入，有助于制定合理的风险控制措施。 已经获得临床批件的品种，如果批件中没有分阶段批准也没有要求分期申报，则不需要申报，按批件中的要求逐步进行即可；针对创新药，如果企业或SFDA根据前期研究资料认为有必要进行沟通，依据中心药品技术审评原则和程序和药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范的相关规定，采用双向预约式沟通交流的形式，基于问题和有组织的进行有效的沟通交流，提高决策的质量和效率。 问题十一：国外公司申请某药物X在中国及相关地区进行国际多中心临床研究，假使获得批准期间，国内企业对药物X进行开发，同时验证国内外生产的两个药物具有一致性，随后作为1.1类新药来申请，同时附上之前获批的国际多中心临床研究报告作为减免临床的依据，是否可行？ 答：如果完成的国际多中心临床研究的药物X在原产国获得批准上市，对整体临床研究结果认可，同时中国受试者部分的临床结果也符合我国法规的技术要求可作为进口注册的数据支持；如仅在中国作为1.1类新药申报（国外未上市），须充分评估前期国外的研究水平和数据质量，要有充分证据支持包括国际多中心临床试验在内的所有研究结果的科学可信，还要符合现行法规对研究现场检查、数据库等要求（药学和临床），否则，无法支持1.1类新药减免临床。 问题十二：某进口注册药物在国内进行药代动力学研究，其生物分析在国外进行，方法为放射免疫法，称无法提供图谱。拟提供以下资料是否可以接受？国外进行该试验的GLP声明 （不知GLP是否要求公正？）该分析方法的验证报告。 答：首先，要明确能否充分阐明某药物在国内无法进行药代研究生物分析的理由并提供依据，须评估是否合理；原则上在我国申报，需遵守主权国家所有相关法规，并符合所有相关技术指南的要求。药代研究需按照现行法规和指导原则的要求提供所有受试者图谱，包括方法学研究和验证的报告；还要符合现行法规对研究现场检查、数据库等要求（药学和临床），否则不予认可。 对我国受试者的生物样本输运到国外进行检测的问题，需要慎重考虑。 问题十三：临床试验过程中，受试者怀孕应如何汇报？应如何处理？ 答：临床试验过程中，一旦发现受试者怀孕，应按GCP要求中有关汇报程序进行汇报。同时，应立刻中止该受试者继续试验，研究者应根据药物的安全性特点，给予受试者必要的医学建议、指导和治疗，并进一步随访。 问题十四：国产药品如考虑出口国外，其开展国际多中心临床试验是否可行？试验样本量的要求？ 答：对于考虑今后将出口国外的国产药物可以考虑国际多中心临床试验申请。试验样本量应根据试验目的设计，样本量计算需符合统计学要求，同时，兼顾其他地区、国家的相关注册法规及技术要求。 15. 问：注册分类3的品种，其原研产品国外关键性临床试验采用的是非劣效的临床试验设计，但临床试验结果为优效。则，国内验证性临床试验设计应考虑非劣效还是优效设计？ 验证性临床试验原则上建议考虑与原研品关键性临床试验设计基本一致（前提：国外关键性临床试验设计需符合当前技术要求和科学认知），以利于后续对结果的桥接评价。对于问题中所述情况，可根据申请人研究的目的，进行判断和选择。 问题十五：审评如何看待以下情况：治疗眩晕急性期药物临床试验结果中，不同基础疾病患者疗效不同；同时，低、中、高剂量组在相同基础疾病患者中未显示出量效关系；试验总体结论为阴性结果。 答：对于上述情况的出现，申请人和研究者应首先反思试验设计的科学性，将不同基础疾病导致的眩晕一并入组试验是否合理，试验药物作用机制是否支持此种入组设计？其次，研究结果显示，在不同基础疾病下，均缺乏剂量效应关系，故得出阴性结果的可能性是有一定基础的。当然，提供的信息不全面，难以进行更多分析。 问题十六：药代中同组明显异常情况可否在统计时剔除？ 答：原则上，没有合理的原因不可剔除任何数据。如果特殊现象产生的机理清楚，试验采样点设计合理，理由充分，可以考虑不参与结果统计，但必须分析异常情况产生的原因。 问题十七：国际多中心临床试验中对照用药或者联合用药是否可以选择国外原研企业产品（该产品在中国没有上市，但已有大量的仿制品上市）。 答：此类现象涉及技术和法规两个方面的问题，影响因素较为复杂。原则上，临床试验用药应为在中国上市的安全有效的药物。对于一些特殊情况可具体问题具体分析。 问题十八：对于拟在说明书中增加生理盐水/5%葡萄糖等作为配伍用药的注射剂，应开展哪些研究？ 答：如拟在说明书中增加生理盐水或5%葡萄糖等作为配伍用药的注射剂，应首先开展配伍稳定性研究、配伍相互作用研究、相容性试验等，并提供相关数据以支持说明书相应修订。 问题十九：扶素生物关于西夫韦肽项目期临床申请补充意见 答：审评已对提供的相关意见予以考虑和讨论，目前该品种已通过审评，建议批准其开展III期临床试验。 问题二十：国际多中心临床试验报告如何提交？ 答：此类问题涉及临床试验过程管理问题，建议管理部门研处。 问题二十一：对于半衰期特别短的药物，开展药代动力学研究较困难，可能申请减免？（半衰期只有5min左右，国外说明书中仅有这一个药动学指标有数据） 答：临床药代动力学研究目的是通过临床研究药物的处置过程，为临床制定合理用药方案、个体化药物治疗提供科学依据。 在尽可能的情况下应该提供药物的临床药代动力学信息。即使半衰期短，还需考虑其是否存在活性代谢产物？是否检测仪器灵敏度不够？临床是否需采用持续静脉滴注的方式给药？等等。由于所提问题的背景信息不充分，所以无法提出具体答复。如果目前条件下无法进行人体药代动力学研究，可以采用患者通过PD动力学研究进行弥补，但是要特别关注效应指标的合理性。 问题二十二：采用原位凝胶技术研制的阿奇霉素滴眼液按化药3.3类申报临床，是否可以免做药代动力学试验？ 答：国外原研的阿奇霉素滴眼液采用DuraSite?为给药系统，该给药系统可使滴眼液在滴入眼内后保持活性物质与眼部持久接触；同时可以减少阿奇霉素在水中的不稳定性。因此，该产品制剂尤其特殊性。研发时应首先进行药学质量一致性对比研究，关注相关药学研究能否确认其质量一致性，如能确认，则可进一步讨论能否减免或开展哪些药代研究。否则，建议探索适宜的局部药代方法学并进行相关研究。 问题二十三：（盐酸）左氧氟沙星修订说明书，统一适应症及用法用量相关问题 答：目前，中心已就国内940多家企业的左氧氟沙星说明书进行整理，并形成了统一的说明书版本，待发布。 问题二十四：细胞毒性药物的药代动力学试验一般于II期试验考虑同一批受试者，如受试者属于未成年人，需要检测的成分又较一般试验的采血体积大，是否可以考虑采样点设计与药代动力学指导原则不一（要求除0点外，至少12个采样点。而该项目国外文献仅采了7个点）？ 答：对于儿童患者，该人群具有特殊性，可以考虑采用群体药代动力学的方法进行研究，采用稀疏采样设计，可以减少伦理方面的问题。 问题二十五：短半衰期但给药间隔大的药物，有无必要进行连续给药药代研究？ 答：提供的背景信息不详，需要具体情况具体分析。建议参考化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 。 问题二十六：药代动力学试验-药物相互作用影响因为周期较长，可否如等效试验一样选择男性受试者，以避免女性受试者生理周期造成的影响？是否可以不要考察代谢物？是否如等效试验一样必须考虑到饮食影响对比试验？选择参比制剂时，如某一个组分的原研为国外制剂，但属于控释剂型，这种情况下可否考虑国内产品的普通剂型为参比？ 答：适应症、药物特点等背景信息不详，需要具体情况具体分析。建议参考化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 问题二十七：拟开展一个抗高血压进口药物的生物等效性试验，进口药有两个规格（10mg，20mg），国内有原研参比品(10mg)。按照要求（不同处方比例），我们要同时开展两个规格的BE试验。那么，可否采用三交叉来进行，受试1（10mg*2）、受试2（20mg）、参比（10mg*2）。还是必需两个规格分开开展BE? 答：两种设计方式均可行。但由于设计不同，试验所需时间、样本数、试验管理要求等有差别，故申请人可以根据自己的侧重进行选择。 问题二十八：关于含有氨溴索的抗生素复方制剂临床试验设计的咨询抗生素+祛痰药组成的复方制剂适用人群范围有限，且不利于临床灵活调整用药，并可能带来不必要的滥用，因此目前不主张此类复方制剂的研发。建议慎重开发。 答：如仍坚持开发，则应结合本品研发目的、临床研究批件要求、相关指导性意见进行设计。 问题二十九：我公司在2010年6月申报硝苯地平缓释片（）生产批件，现发现当时做生物等效时对照药品为云南省玉溪望子隆生物制药有限公司生产的硝苯地平缓释片（）；不是原研厂家生产，因为当时做临床时没有原研的硬性要求。请问现在我们该如何办？能否允许我公司重新用原研厂家的产品做对照再做一次临床生物等效试验？ 答：能否重新开展临床试验需根据目前该品种的审评状态考虑，如已结束审评，则不能重新开展。 问题三十：我公司已有1药品在中国获得批准，现拟申报2这一规格，该规格国内已有厂家获得批准。我公司1和2的用法用量一致，仅主成份不同。关于临床方面的资料，我们需要提供哪些呢？提供国内外上市的数据以及有关不良反应的数据资料，还需要提供哪些呢？ 答：请参考注册管理办法相关规定提供临床试验资料。 问题三十一：临床试验要分期审批吗？临床批件上只写了批准临床，我们做完一期或二期后，需要将相关资料递交CDE审评合格后，才能继续往下做吗？ 答：新药临床试验是否采用分期批准的方式，与药物前期研究结果提示的安全有效性信息有关。对于相关信息提示可能存在较大安全性担忧的品种，作为一种风险控制的手段，多采用分期批准临床的管理方式。对于其它情况，目前中心已建立了新药临床试验过程中的沟通交流平台，申请人可依据对前期临床试验结果的分析，考虑是否需要与中心相关审评人员进行沟通。发布日期：20120725 栏目：问题：化药共性问题解答药学 仿制药相关解答 问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤。2、对灌装后的溶液进行105 30分钟的蒸汽灭菌。多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？ 答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。 上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。 综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。 如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。 问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？ 答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，也可以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。此外，对于外用制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述处理原则。 问题三：关于临床期间修改溶出度、释放度测定方法需做哪些研究工作？ 答：药物研究是一个连贯，不断推进的系统工程，在临床试验期间仍应进行相应的药学研究工作，对产品质量以及对某检测项目的要求应随国内外同品种以及同检测项目的提高而提高。在临床试验期间，应跟踪同品种在国内外的质量要求变化，并回顾在临床前已经完成的药学工作。如果同品种在国内外的质量要求有了提高，应进行相应研究并提高产品质量要求。 对于已经获得临床批件的仿制药（包括3类新药），如果在进行临床试验前未与原研产品在多种溶出介质中进行溶出度比较，则应采用临床试验样品，进行上述溶出度比较。在确定样品与原研产品质量相当且等效的前提下，明确质量标准中的溶出度试验方法。一般而言，如果可以获得原研企业或者国外药典的溶出度方法，建议采用与之一致的溶出度测定方法，并通过测定生物等效性研究样品的溶出度予以确定。当然，在体内数据可接受的前提下，也可建立与原研产品不同的溶出度测定方法。在此前提之上，可根据药物溶解度、生物膜通透性、以及药物剂量、规格等特征，适当调整临床前确定的溶出度测定方法，包括大小杯法以及含量测定方法等。 应注意，调整后的溶出度方法应能灵敏反应产品质量变化情况，不得放宽对产品质量的评价要求，也不可影响产品的质量。 问题四：如果一速释原研药在15分钟的溶出率达85%以上，仿制制剂的15分钟溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比较相似性。 答：在比较溶出度曲线相似性时，可采用多种方法，包括应用相似因子的模型非依赖性法、模型非依赖性多变量置信区域法以及模型依赖性法等。采用相似因子（f2）是简单的模型非依赖性方法，采用该法比较相似因子时，有一定的前提条件，如：溶出度测定时间点应为三至四个或更多；试验条件应严格相同；两个曲线的溶出时间点应相同（如15、30、45、60分钟）；应采用均值进行计算，在较早时间点（如15 分钟）的变异系数百分率应不高于20%，其它时间点的变异系数百分率应不高于10%，只能有一个时间点的溶出达到85%以上，保证药物溶出90%以上或达溶出平台等。 当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15 min 内的平均溶出度均达到85%以上时，可认为原研制剂和仿制制剂溶出行为基本一致，无需再以多个取样点测定溶出度曲线并进行相似因子（f2）比较。 不同国家对溶出曲线相似性的判定标准略有差异，如FDA发布的口服固体制剂溶出度试验技术指导原则以及日本厚生劳动省颁布的仿制药生物等效性试验指导原则与固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则，有兴趣的申请人可查阅相关技术指导原则。 问题五：某仿制药规格为1mg，而原研制剂规格为2mg。比较溶出曲线的相似性时，可否把2mg原研产品作为参比制剂？同理，可以拿不同剂型的原研作为参比吗？ 答：仿制产品的特点之一是其质量应与原研制剂相当。如果相同规格原研制剂可以获得时，建议采用相同规格原研制剂进行质量比较。在无法获得相同规格原研制剂时，可采用其他规格进行比较。 问题六：对于上市产品变更直接接触药品包材的稳定性研究，根据指导原则，其中一项：需要提供新包装的3-6个月加速和长期稳定性试验。请问：长期稳定性研究需要做多长时间？也是3-6个月，还是需要做到产品的效期？ 答：目前对变更直接接触药品包材的稳定性研究要求：如果变更前后样品进行了至少6个月加速试验和6个月长期留样试验的比较研究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本无差异，则可沿用变更前的有效期，但最长确定为24个月。如果仅对变更后样品进行了稳定性研究，则一般根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。 对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况，一般仍建议根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。 问题七：质量研究用对照品需提供哪些技术资料？ 答：对照品（标准品）是执行药品质量标准的实物对照，是量值传递的重要载体，是用来检查药品质量的一种特殊的专用量具、测量药品质量的基准、确定药品真伪优劣的物质对照，也是作为校正测试仪器与方法的物质标准。对国家药品标准而言，它是国家颁发的一种药品计量、定性的标准物质。药品标准物质必须具备材料均匀、性能稳定、量值准确等条件，才能发挥其统一量值的作用。在药物研发当中，对照品（标准品）涉及量值溯源、产品定性、杂质控制等重要环节，其制备和标定情况与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的制备与标定是药品技术审评的一项重要内容。一般来讲，药品研发中标准物质的使用一般可参照如下原则： 1、所用对照品（标准品）中检院已有发放提供（可参阅中国药典2010年版二部附录G），且使用方法相同时，应使用中检院提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源的标准物质；使用方法与说明书使用方法不同时，如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等，应采用适当并经验证的方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。 2. 中检院尚无对照品（标准品）供应时，可使用如下标准物质进行标准制订和其他前期基础性研究工作： （1）国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），但应提供其包装标签的彩色照片及使用说明的复印件，说明批号、有效期、使用方法等信息，能保证其量值溯源性； （2）申请人自行标定或委托省所完成对照品（标准品）的标定，申报时提供标准物质的研究资料及相关信息，一般包括如下内容： 主成分对照品-制备工艺、结构及含量方面的研究资料以及通用名、化学名、结构式、分子式、分子量、各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定数据（不同分析技术）、用途、贮藏条件等信息。 杂质对照品-制备工艺、结构（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及含量（不同分析技术）方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、用途、贮藏条件等信息。 混合对照品（定位）-各组分制备工艺、结构（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及纯度方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具体方法与限度要求。 同时，申请人应及时与中检院接洽对照品（标准品）的标定事宜，以便产品上市后可以及时获得法定标准物质。 3、质量标准中用到的对照品如中检院在目前情况下尚不能正常提供，建议申请人在申报资料中明确产品上市后，标准物质的可获得性及相应措施。 4、质量标准中涉及到的各已知杂质，应在质量标准中明确其通用名称（或化学名称）、化学结构式、分子式、分子量等相关信息，以准确指称、控制各特定已知杂质。 5、一般情况下，为确保标准物质的准确使用和控制，尚需提供对照品（标准品）的质量标准，并规定专属性控制项目，如非对映异构体杂质的比旋度等。 问题八：关于仿制药杂质分析方法的几点注意事项 答：1、在仿制药杂质谱的对比研究中，需关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与申报方法有无明显差异，是否进行了方法比较研究。如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究，在此基础上优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。 需要注意的是：在杂质一致性的研究求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如HPLC法）应与质谱分析（或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品），以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。 2、如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件，以保证检测方法具有足够的重现性，仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。 3、关于杂质分析的定量方式，通常有以下几种： （1）杂质对照品法，即外标法。用于对已知杂质的控制，如采用该法，则应注意对该对照品进行定性和定量研究，需对含量进行准确标定，并提供相关研究信息。 （2）加校正因子的主成分自身对照法，即以主成分作对照的内标法，校正因子可在检测时测定，但需提供杂质对照品，也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准，供以后常规检验使用，无需长期提供杂质对照品，但也仅适于已知杂质的控制。 （3）不加校正因子的主成分自身对照法，实质上也是以主成分作对照的内标法，但其前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质，在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下，此法不致发生太大误差。 需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药本身含量也会降低，因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂质的测定结果的不确定性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，计算公式的分子分母都是变量，对杂质计算结果以及对杂质变化的评估会产生更大误差。 （4）峰面积归一法，简便快捷，但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素，可产生较大的误差。 为确保杂质测定结果的准确可靠，一般情况下，校正因子在0.91.1时可不予校正，直接采用不加校正因子的自身对照法定量；超出该范围，如采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正，即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性；如校正因子在0.25.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过大，校正因子的作用会受到显著影响，此时应改变检测波长等检测条件，使校正因子位于上述范围内，或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质（如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质），重新确立校正因子；如校正因子仍无法调节至适当范围，需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。 校正因子的应用同吸收系数的使用类似，需要具备一定的前提条件，比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要注意的是，杂质的保留时间差别较大时，峰形及峰面积会有较大差别，对校正因子的校准作用也会产生明显影响，因此色谱峰的保留时间要相对恒定，质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。 对于特定杂质的控制，校正因子的研究和测定非常必要。评估杂质定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校准作用，首先要测定出校正因子，按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正，并提供相应的对比研究资料。这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据，作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的支持与依据。 问题九：在仿制药研发中如何选择质量对比研究用对照药 答：仿制药研发的目标是设计并生产出可以替代已上市产品的相同药品，已上市原研产品的安全性和有效性已经得到了系统的研究和验证，如果研制产品和已上市原研产品具有相同的物质基础和质量特征，建立的质量保障体系可以保障这种相同的情况下，则二者会具有相同的临床疗效和安全性。因此，通过与上市原研产品（对照药）的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来“桥接”上市药品的安全有效性。对照药是仿制研发的标杆与基础，因此在求得与上市产品物质一致、质量等同时，对照药选择至关重要，尤其在我国，目前尚无权威“橘皮书”目录可供参考，即使同一品种，市售品的质量水平也有较大差别，如误选较差产品为参比，其中的不良因素在仿制过程中可能被传递甚至叠加放大，影响到仿制水平的提高。 对照药选用可参照如下建议： 1、 首选原研产品，如果原研企业产品已经进口我国，应采用原研进口品。 2、如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国相同的上市产品，即美国、欧盟或日本等国上市的仿制产品。如果上述产地仿制产品已经进口我国，可采用其进口品。 3、在无法获得1和2所述产品的情况下，如果国内企业采用上述产地的无菌原料药直接分装生产无菌粉针，也可采用该产品作为杂质谱等质量研究的对照药，但需提供相关证明性文件以说明该制剂确为上述进口原料药直接分装制得，并说明原料药的生产厂、批号等产品信息。 对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂等情况比较复杂，或使用可能产热的某些工艺如：流化床制粒、干燥、压片，包衣等。即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱等也可能与原研产品有差异，此类制剂不宜作为质量对比的对照药。 4、如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市使用，申请人未采用该国上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为质量对比的对照药，一般不予认可。 确实无法购买到上述国外上市产品（尤其原料药）时，如BP、USPS、EP等ICH成员国药典已有收载，且对杂质等质控项目控制较为严格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合现行杂质研究技术指导原则的要求，则可严格按照该药典标准进行杂质等的分析研究（包括检测方法的有效性、杂质对照品的使用、特定杂质非特定杂质总杂质的控制等）与控制，并符合药典要求，不出现异常杂质。同时，进行的杂质谱等对比研究，表明其质量不低于国内已上市产品时，也可认为杂质得到了有效控制。可以不再硬性要求与原研产品的质量对比研究。 如原料药与制剂同时仿制研发，原研原料药无法获得时，如辅料无干扰，杂质谱的全面对比研究可采用制剂进行，即研制的制剂与原研制剂产品进行杂质谱等质量特征的对比研究，来间接证明原料药杂质谱的一致性。 5、如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市，即企业无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品时，如呋布西林钠、头孢硫脒等，则建议按照杂质研究技术指导原则以及创新药杂质研究的相关思路和技术要求进行研究和限度确定，并采用多家国内上市制剂作为对比，进行深入的杂质研究和控制，新报产品的质量不应低于国内已上市产品的质量。 6、对于按改剂型申报注册的药品，仿制目标是改剂型后的产品，但为了避免误差传递与叠加因素对研发产品的影响，质量对比研究（尤其杂质谱的对比研究）的对照药应选择原研发企业的原剂型产品，而不是其它企业已上市的改剂型产品，如为口服固体制剂，进行溶出行为的对比研究时应考虑剂型差异，必要时尚需与研发基础较好的同剂型产品进行多种介质中溶出曲线的对比研究。 问题十：有一原料药采用进口原料中间体，在国内完成最后一步的合成。据了解，目前FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步；欧盟要求至少有一步化学反应是在申报企业生产。我们这样做是否可行？ 答：这个问题实质上是如何选择起始原料。起始原料的选择不仅仅是根据反应步骤的长短来选择，由于起始原料的质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，一方面起始原料引入的杂质可能会参与后续反应形成一系列副反应杂质或直接残留在终产品中，进而影响终产品的质量；另一方面，外购起始原料的工艺与过程控制的不完善或变更都可能会影响到起始原料的质量。所以，对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，药物的质量需要从源头考虑的充分体现。 起始原料的选择除应符合相关指导原则的要求外，还应符合以下原则： 1、应是原料药的重要结构组成片段。 2、原料药生产厂应对起始原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。 3、起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。 4、起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。 作为原料药厂选择起始原料需要做的相关工作： 1、除了要按照上述原则选择起始原料外，原料药生产厂还应根据相关法规与指导原则的要求对起始原料供应商进行严格的供应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。 2、根据起始原料的工艺，对其工艺杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。通过对药物的制备工艺深入分析，明确起始原料杂质水平对原料药制备工艺的影响情况，进而分析对终产品质量造成的影响，通过相关的验证工作，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度，并需要对相关的方法进行方法学验证。 问题十一：某个药物，国外研究结果表明存在多晶型及晶型专利，如何对本品晶型进行相关研究。 答：对于仿制多晶型药物时，首先要保证与被仿药物的物质基础一致，晶型也应该和原研产品一致；如果该晶型存在知识产权问题，在进行开发时要对多晶型进行相关的研究，明确晶型的不一致会影响药物的哪些特性（生物学还是物理学特性），在此基础上选择合理的晶型。 问题十二：进口缓释制剂申请国外产地变更，是否需要做人体生物等效性试验？如果需要进行人体生物等效性试验，是否可参照FDA相关指导原则的要求，仅进行单剂量给药试验？ 答：缓释制剂变更产地，由于可能对药品产生较显著的影响，需要在与变更前样品全面药学对比研究的基础上，进行人体生物等效性试验，以验证变更前后产品的生物等效性。若仅涉及产地的变更，制剂处方工艺未发生变更，则可参照FDA相关指导原则，仅进行单剂量给药的人体生物等效性试验。 问题十三：对于复方普通片改剂型为复方缓释片时，是否需要与复方普通片进行溶出曲线对比研究？若已有单方缓释片上市，是否需要与单方缓释片分别进行溶出曲线对比研究？ 答：作为改剂型品种研制复方缓释片，与其他改剂型品种的研发思路一样，首先应结合具体品种的特点，考虑改剂型的立题合理性问题，在立题有充分依据的前提下开展研发工作。研发工作中应与复方普通片进行溶出曲线对比研究，以考察和评价缓释片与普通片体外溶出行为的差异。若已有单方缓释片上市，还应与单方缓释片分别进行溶出曲线的对比研究，以考察和评价研制的复方缓释片与上市单方缓释片体外溶出的异同。 问题十四：某药物原研进口制剂为普通片，国内已有按改剂型注册的口腔崩解片获得批准，若仿制口腔崩解片，药学对比研究是与原研厂普通片对比还是与已上市的口腔崩解片进行对比？BE试验参比制剂应选择原研厂普通片还是已上市口腔崩解片？ 答：仿制口腔崩解片，首先需要结合药物的临床应用特点，按照新法规关于改剂型品种的要求考虑口腔崩解片的剂型是否合理，在剂型合理的前提下开展研发工作。研发工作中药学研究可与原研厂普通片及上市口腔崩解片分别进行对比，与原研厂普通片重点进行杂质对比研究，与国产口腔崩解片重点进行溶出度对比研究。BE试验的参比制剂建议选择原研厂普通片，因为国产口腔崩解片虽然体外溶出可能与原研厂普通片不同，但其按改剂型上市时进行的BE试验结果应与原研厂普通片生物等效。仿制口腔崩解片进行BE试验，仍应选择原研厂普通片作为参比制剂，以避免误差传递及叠加因素对试验结果的影响。 另外，仿制其他按改剂型上市的制剂如分散片等，亦可参照该思路进行相关研究工作。 问题十五：进行一仿制普通片剂的开发，该片剂原研厂在国内批准进口的有10mg和20mg两种规格（二种规格原辅料是等比例增加的），但现在原研厂只有20mg规格产品在国内本地化生产并销售，10mg规格已不再进口。请问是否可以仿制10mg规格产品？由于原研厂10mg规格已不在国内上市，仿制10mg规格的产品能否用原研厂20mg规格产品作为药学研究对照药及BE试验参比制剂？ 答：关于是否可以仿制10mg规格产品，首先应当从临床应用角度评价确认规格合理性，若10mg规格为合理规格，则可以仿制。在规格合理的前提下，仿制10mg可以采用原研厂在国内上市的20mg规格产品作为药学研究的对照药及BE试验的参比制剂。 新药相关解答 问题一：目前主流的合成多肽质量标准中，均有氨基酸组成（氨基酸比值）这一检测项，合成多肽药学研究指导原则中也提到这个，我对此的理解是对合成多肽中氨基酸的组成是否正确的一种验证，那么，如果原料用质谱验证其序列（低分辨质谱），是否还需要再对氨基酸组成进行检测呢？ 答：合成多肽结构确证研究通常需要进行氨基酸序列检查，重点证明接入的氨基酸顺序的正确性。 合成多肽质量标准中通常制订氨基酸组成（氨基酸比值）检查，不制订氨基酸序列检查。合成多肽质量研究需要对氨基酸组成检查方法学进行研究和验证。 问题二：在当前新药注册中是否可以使用浙大智达N2010色谱工作站？或者说是否推荐使用此工作站？此工作站是否符合CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”政策要求？ 答：CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”明确色谱数据工作站基本要求是：色谱数据工作站获得的色谱数据应当可靠、安全、完整、可溯源。所用色谱数据工作站经规范和系统验证，如能符合上述要求，在药品研究工作中均可以采用。 “药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”首先要求保证色谱数据的完整性和可靠性；其次，色谱数据工作站需建立信息安全管理体系。 实际药品研究工作中，注册申请人容易忽视该“管理要求”中对于色谱数据工作站建立信息安全管理体系的要求。与药品生产必须符合GMP要求相似，色谱数据工作站首先必须建立安全管理体系，才有可能保证色谱数据工作站获得的色谱数