美国仿制药的新管理计划.doc

美国仿制药的新管理计划时间：2005-11-25 12:22:29 来源：招远药监局2003年6月12日美国FDA在其网站公布了促进仿制药发展及使用的新政策、新举动；6月18日发布了“药品专利登记及ANDA停审期的管理规定”。ANDA(Abbreviated New Drug Application)为简化申请，在美国，仿制药申请属于其中一类，本文中指仿制药申请。FDA的职责之一是保证所批准并使用的仿制药品像原创药品一样安全、有效。在美国，原创处方药的平均价格为72美元，而仿制处方药的平均价格为17美元。由于仿制药品的价格低廉，因此可使患者获得更好的性价比。今后几年将有200多个原创药品专利期满，在某种程度上这将是节省医药费用的重要因素。美国目前比以往任何时候都需要仿制药，鼓励仿制药快速面世并合理使用是FDA的首要工作。随着FDA仿制药审评工作的相应加强，同时伴随着仿制药申请数量的不断增加，FDA的审评机构正在超负荷运转。FDA在仿制药品审评管理策略上做了较大改动，这些改革的内容包括以下几个方面：对相关法规再次做出修订，制定颁布了“药品专利登记及ANDA停审期的管理规定”。在2004年总统年度财政计划中，增加注入1 300万美元专项经费用于仿制药审评管理。改革仿制药审评、审批程序，缩短审评时间。加强仿制药的公众教育和科学研究。1. 有关法规的修订为仿制药研制和获准上市提供了法律保证1.1 背景资料美国联邦食品药品化妆品法案“Hatch Waxman Amendments补充条例”的根本原则是促进新药研究发展，也推动专利期满药品的仿制。补充条例规定，新药专利期、市场独销期、ANDA的30个月停审期满后，仿制药可以依据联邦食品药品化妆品法案第506(b)(2)项获得上市批准。同时也规定，药品生产企业可以就包装、复方制剂及其他新专利内容，申请在FDA药品目录(Orange Book)上进行专利补充登记。药品目录登记的专利信息是仿制药公司可否进行新药仿制的重要依据。凡有新增专利登记或遇有专利纠纷时，在审评中的ANDA品种则进入30个月的暂时停止审评期。FDA审评批准的仿制药品保证了其安全性和有效性，可作为原创药的替代药品，价格多为原创药的1/3。当今美国医生处方中约有半数为仿制药，并且多为常用原创药品的仿制药，这为临床医疗提供了具有同样疗效和安全的药品，同时使消费者的医药费负担降低。然而近几年，美国常常出现ANDA的法律诉讼或专利纠纷问题，从而使一些在审评中的ANDA进入30个月停审期或反复的30个月停审期，推迟了其审评和批准进程。因此，增加专利登记或补充专利登记已经成为原创药品生产公司为保留市场独占和排挤仿制药参与市场竞争的有效途径。2002年7月美国联邦贸易委员会公布的调查研究结果显示，19942000年有8个原创药品进行了新增专利登记，使这些药品的仿制药申请因进入30个月的审评停审期而不能仿制。新出台的“药品专利登记及ANDA停审期的管理规定”将促使仿制药品的广泛使用并在医疗上替代某些昂贵的原创药品；消除原法律程序上合理、合法的仿制药上市延误；阻止“Hatch Waxman Amendments补充条例”执行过程中的纰漏；避免那些不必要的和漫长的专利诉讼；同时继续保护知识产权，保护创新药品及新突破性药品的研究开发畅通无阻。1.2 “药品专利登记及ANDA(仿制药申请)停审期的管理规定”的主要内容1.2.1 对必须在FDA申请药品目录专利登记的药品专利种类及不得申请登记的药品专利种类进行了严格规定 新药申请者或已批准的NDA必须申请在药品目录上进行药品专利登记。必须申请登记的药品相关专利有：物质(活性成分)专利、制剂专利(制剂处方及组成)、使用方法专利。方法限定的产品专利视为产品专利之一。如果NDA申请者能提供研究证明资料，证明所申报的NDA化合物具有异构体，并且该异构体具有相同作用，则该异构体专利可以申请登记。不适合的专利种类不得申请在FDA药品目录(Orange Book)上进行专利登记，主要有：制造及工艺专利、外观设计专利、代谢产物专利、中间体专利。没有研究证实与所申请的NDA品种具有相同功效作用的异构体不得申请专利登记。未经FDA新药审评批准的使用方法但拥有使用方法专利，该种专利不予以登记。过去常有NDA拥有者补充登记一些非实质性专利种类，如包装、复方以及其他微小变化专利，这些与药品疗效不相关的专利种类登记，阻挡了价格低廉的仿制药品介入原创药品的市场公平竞争。1.2.2 修订了NDA申请者的专利声明资料要求，规定了NDA申请者及已批准NDA持有者进行专利登记时需要报送的相关资料FDA制定了专利声明书3542和3542a，明确了需要报送的专利相关资料。声明书中将全部可进行专利登记的专利种类逐一列出，NDA申报人及其专利权人则只能登记并填报符合条件的专利项。FDA因此能更有效、快速地决定申请专利登记的种类是否符合要求。专利声明书未列出的专利不得申请在药品目录上登记。1.2.3 明确规定对ANDA申请只能施行1次30个月的停审期；NDA拥有者相对某ANDA而言只可获得1次30个月的停留时间(实际是市场占留时间)，解决与ANDA之间的专利纠纷及侵权纷争在原法规体系下，专利期满及独销期满药品的ANDA，一旦原创药有新专利登记或原创药拥有者提出专利事宜诉讼时，ANDA则进入30个月的停审期，并且可以有多次或重叠的30个月停审期。在某些情况下，正是由于这种管理制度下30个月停审期的规定，限定了FDA对专利纠纷和诉讼已得到解决的ANDA的有效批准。新管理规定明确ANDA只能有一次30个月的停审期，作为法院调解、解决、仲裁专利诉讼。30个月是法院解决各种案件的时间。一旦法院作出ANDA没有侵权和违规判决，该ANDA则可以提前结束停审期，予以批准上市，而不是像从前那样给予预备批准的结论。1.2.4 规定了NDA的专利登记时间和专利登记程序，以前多有NDA专利在ANDA申报后才提出专利登记申请的现象发生，使其成为一种防止仿制药批准的手段。而现行规定是：专利商标局批准专利的时间早于NDA批准日期的，应该随同NDA资料一并报送FDA，以使FDA在公布已批准新药时公布该新药拥有的专利种类。有时专利批准发布日期晚于FDA对NDA的批准日期，如新适应证专利、活性成分纯度提高专利、安全剂量范围专利。如出现这种情况，NDA拥有者必须在相关专利批准公布后30d内在FDA申请专利登记。FDA审查专利登记申请资料后，补充修改资料必须在15d内报送。未按规定时间申请登记的专利，其ANDA申请资料中可以不提供相关专利权人的书面证明。2 前所未有的财政支持，为促进仿制药发展提供基本保证资料显示，1999年ANDA申报数量为326件，2002年增加到361件。FDA制定了180d应审评完成的ANDA工作量，并以此为指标反映工作进度和工作效率。FDA在180d内所完成ANDA审评工作任务的情况为，从1999年仅能完成的35%提高到2002年的80%。ANDA申报资料(即非补充资料)的平均首轮审评时间从20世纪90年代的140d下降到现在的100d，ANDA平均批准时间仍然高于20个月，上述时间均不含60d的“立卷受理审查”时间。审评工作效率上的改观与仿制药审评项目的财政资源的增加直接相关。2001年FDA仿制药项目增加财政支付140万美元，2002年又增加250万美元。2004年美国总统财政计划准备对FDA仿制药审评项目额外增加预算1 300万美元，在2003年4 500万基础上增加了1/3，帮助发展仿制药审评力量、人力资源、可视通讯设施、基本建设。FDA计划在仿制药审评办公室化学审评处增加40名化学审评员，目的是使平均审评时间缩短2个月；180d应完成审评任务。此外增加医学审评员和其他技术人员，审评特殊品种或没有明确审评标准的品种，如脂质体、吸人性混悬剂、透皮制剂。提高审评速度，降低总审评时间，促使更多低价格、同等药品疗效的仿制药上市，服务于公众用药。3 增加仿制药审评新措施，改进审评程序，缩短审评时间，降低审评成本现在FDA对ANDA的平均批准时间为20个月。仿制药生产公司需要证明ANDA具有与原创药品相同的活性成分、在相同的GMP生产标准下生产、同等的说明书、生物利用度一致。ANDA多经过几次补充资料，即经过FDA的几轮审评才能获得批准，这种拉长了审评时间的审评，不但推迟了批准时间，实际上还增加了本应低价格的仿制药的开发成本。2004年FDA仿制药审评程序和审评制度将要发生明显变化。FDA将实施早期沟通工作程序；增加制定申报指导原则；建立与仿制药贸易委员会的例会制度。由于FDA的人员数量满足不了需要，加上管理政策的约束，ANDA的审评、批准全过程中没有对申报单位的咨询及与申报单位的联系环节。FDA最新统计数字显示，2001和2002年93%的ANDA在第一次审评中不能得到批准；66%的ANDA经过一次补充资料后仍不能予以批准。新程序下的交流沟通是FDA所做出努力的重要结果和体现。交流沟通程序将就审评上发现的问题与技术资料的不足尽早与ANDA申请者进行讨论，使问题尽快得以解决，减少补充资料次数，减少多轮审评，提高审评批准效率。大约有100家仿制药公司的申报资料通常不存在更多技术问题，因而能按时获得批准。还有很多仿制药公司缺乏仿制药研究经验，申报资料距离要求相差很远。通过对新药审评程序和指导原则的研究表明，制定更多的、全面的相关技术指导原则，对ANDA申报企业如何准备申请资料、提高申报质量、保证资料完整性具有一定的技术指导作用。建立与仿制药贸易协会的常规工作关系，目的是从行业管理角度促进仿制药的发展。通过例会工作会商榷提高申报资料质量事宜，发布并传达FDA仿制药管理政策和审评程序等相关信息。4 扩展宣传教育计划，提高公众对仿制药的认知程度；提高合理用药水平；促进仿制药的科学研究调研结果表明，美国医务人员和患者往往忽视了仿制药的存在，或者意识不到仿制药可以发挥与原创药同样的疗效，并具有同样的安全性。医务人员和患者多对仿制药的技术水平表示担忧；希望强化并保证仿制药具有坚实的科学基础。2002和2003年美国国会均每年拨款40万美元用于仿制药的宣传教育计划；2004年将增加40万美元用于同一计划。宣传教育计划旨在增强消费者对仿制药的认识，让他们懂得FDA仿制药审评程序是相当严格的，审评质量是高标准的。教育计划将采取多种方法和多种途径开展，消除人们的迷惑，使医生更多、更合理使用并开具仿制药处方，使消费者了解这种低价格替代品既安全又有效。正是由于仿制药在当今社会的重要性，加强其上市后安全性和不良反应监督是极其重要的。FDA的药品安全报告系统保证了不良反应的快速上报，可快速通告全国医务人