戊吡虫胍开发历程与展望

新型杀虫剂戊吡虫胍开发的历程与展望何普泉2011年11月 一 发明者和开发单位简介二 新型杀虫剂戊吡虫胍介绍三 创制历程四 未来展望 发明人简介 覃兆海教授 湖北省公安县人 1985年毕业于湖北大学化学系 1992年在中国科学院上海药物研究所获得药学博士学位 2001年起被聘为中国农业大学教授 博士生导师 现为中国农业大学三级教授 博士生导师 中国能源学会常务理事 中国农业大学学报 农药学学报 和 农药研究与应用 编委 是 农药学学报 的主要创始人之一 所从事的研究领域包括 杂环化合物化学 天然产物全合成及结构改造 生物质化学与化工 先后主持国家 九五 十五 十一五 科技攻关和科技支撑计划项目 国家自然科学基金项目 国家教改项目 国家 863 计划项目共12项及横向科技合作项目多项 参加973项目1项 已主编出版了 基础有机化学 教材1部 有机化学 教学参考书1部 在国内外学术刊物和学术会议上发表研究论文120余篇 其中SCI收录38篇 申请国家发明专利5项 国际发明专利2项 课题组与国内外多个科研小组和生产企业建立有良好的合作关系 产业化开发单位简介 合肥星宇化学有限责任公司成立于2004年 是安徽省高新技术企业 国家第四批知识产权试点企业 中国农药百强企业 公司通过了ISO9001 2008 OHSAS18000 ISO14001 2004质量 职业安全健康 环境三个管理体系认证 公司产品范围覆盖农药原药 制剂 农药中间体及精细化工产品 公司目前已经拥有40多种农药原药和剂型产品的登记证 公司2010年销售额1 4亿元 2011年预计将超过2亿元 公司现有员工260余人 公司形成了以董事长赵邦斌为核心的科研管理团队 技术团队专业配套齐全 年龄结构合理 具有极强的研发能力 使得星宇公司成为快速成长的科技型企业 新型杀虫剂戊吡虫胍介绍 新型杀虫剂戊吡虫胍是有中国农业大学覃兆海教授课题组采用分子设计和活性亚结构相拼接的方法 将新烟碱类 以吡虫啉为代表 与缩胺脲类 以茚虫威为代表 杀虫剂的活性结构巧妙组建到同一分子中 获得了兼具新烟碱类和钠离子通道抑制剂特点的新型高效杀虫系列化合物 国家 十一五 科技支撑计划资助 新结构 全新的农药分子结构设计理念 通过选择性控制昆虫神经系统烟碱型乙酰胆碱受体 nAChR 阻断昆虫中枢神经系统的正常传导 从而导致害虫出现麻痹进而死亡 通过改变轴突膜对离子的渗透性 使轴突膜渗透被扰乱 神经传导系统完全被阻塞 因此 神经传导受到抑制 最后达到麻痹而致死亡 以硝基胍 水合肼 醛 卤代烷等为基本原料 经过氨化 异丙基化 烷基化三步反应 合成通式 结构通式所示的硝基缩氨基胍类化合物R1 C1 C4烷基 烯丙基 炔丙基 苄基 2 氯吡啶 5 甲基 R2 H C1 C3烷基 R3 C1 C7烷基 烯基 取代苯基等 对所有目标化合物进行了初步的杀虫活性试验 结果表明 在600ppm浓度下有12个化合物对桃蚜的致死率达到85 以上 其中2个达100 选择致死率在95 以上的5个化合物进一步筛选发现 它们对桃蚜 桃粉蚜和棉蚜均具有极高的活性 5个含新结构的化合物对桃蚜的杀虫活性 室内24hrs 5个含新结构的化合物对桃粉蚜的杀虫活性 室内24hrs 5个含新结构的化合物对棉蚜的杀虫活性 室内5hrs ZNQ 08050和ZNQ 08056对豆蚜具有高活性 其LC50值分别为3 89和0 97 g mL 对照药剂吡虫啉为5 74 g mL 第三方 南开大学 验证结果 小区验证结果 安徽省农科院小区验证结果 ZNQ 08113对菜蚜LC50为25 79 g mL 吡虫啉为26 10 g mL ZNQ 08113对水稻褐飞虱LC50为22 58 g mL 吡虫啉为19 65 g mL 广西桂林 2008 5 田间防治甘蓝桃蚜试验结果 田间防治油菜桃蚜试验结果 北京海淀 2009 5 北京海淀 2009 6 田间防治甘蓝桃蚜试验结果 北京海淀 2009 6 田间防治桃树梅大尾蚜试验结果 北京海淀 2009 6 田间防治木槿树瓜 棉 蚜试验结果 证明ZNQ 08050和ZNQ 08056均具有很好的杀虫活性 具有市场开发价值 同时证明分子设计的合理性 通用名称 戊吡虫胍Guadipyr 雌 雄大鼠急性经口LD50 5000mg kg BW 属微毒雌 雄大鼠急性经皮LD50 5000mg kg BW 属微毒雌 雄大鼠急性吸入毒性LC50 3458mg m3 属低毒 Ames试验结果为阴性对兔眼 皮肤刺激强度为无刺激级皮肤变态 致敏 强度为I级 属弱致敏物体外哺乳动物细胞基因突变试验结果阴性细胞体外染色体畸变试验结果阴性小鼠睾丸染色体畸变试验结果阴性 目前重点产业化开发的化合物 化学名称 1 硝基 3 6 氯吡啶 3 基 甲基 4 戊亚甲基氨基胍 实验代号 ZNQ 08056 戊吡虫胍的优势 毒性仅为吡虫啉的1 10 比食盐还低 对蜜蜂低毒 克服了吡虫啉应用的一大难题 合成简便 成本低廉 竞争优势明显 创制历程 科技部 十一五科技支撑计划 课题 课题组合成了具有新结构通式的化合物150多个 该课题已经于2010年结题 该项目已获得农业部行业专项资金支持 部分成果已经申请PCT专利保护 申请名称 硝基缩氨基胍类化合物及其制备方法与其作为杀虫剂的应用国际申请号 PCT CN2008 001919已经申请进入中国 美国 欧盟 独联体 巴西 印度和澳大利亚进行专利保护该化合物具有完全自主的知识产权 开发进展 合肥星宇公司在2008年获得独家授权 开始研发该产品 2009年委托安徽农科院在甘蓝蚜虫上对ZNQ 0856和ZNQ 0850两个化合物的药效进行探索性试验 2010年委托广西农科院植保所和安徽农科院植保所在甘蓝蚜虫上和水稻稻飞虱上对这两个化合物的药效进行探索性试验 试验均取得了满意的效果 2011年2月化合物ZNQ 0856取得全国农药标准化技术委员会秘书处下发的 关于为 戊吡虫胍 命中文通用名称的函 正式命名为戊吡虫胍 Guadipyr 2011年3月合肥星宇公司正式开展原药与制剂的登记工作 进行原药和制剂的相关试验 公司决定开发20 戊吡虫胍悬浮剂 用于防治水稻稻飞虱和甘蓝蚜虫 已于2011年5月提交了该产品的田间药效试验申请 预计在2013年取得该产品的登记 未来展望 有望成为我国第一个原创性的系列杀虫剂目前国内的创制大多是在原有活性结构上进行修饰来创制新药 而戊吡虫胍则是包含了全新活性结构 兼具新烟碱类杀虫剂和钠离子通道抑制剂型杀虫剂的结构效应 具有多作用靶标的特点 具有原创性 在已经合成的150多个含有新活性结构的化合物中 发现大量具有良好活性的化合物 对这类结构的深入改造可能将创制出系列杀虫剂 巨大的经济效益系列产品开发成功后 潜在市场价值至少50亿元 年凭借这一系列产品 合肥星宇公司将成为行业内具有较大影响力的公司 直至成为具有国际影响力的公司 巨大的社会及环境效益目前害虫对新烟碱类杀虫剂以及钠离子通道抑制剂型杀虫剂均产生了比较严重的抗性问题 新杀虫剂由于具有多作用靶标的特点 会使害虫产生抗药性的速度大大降低 从而